Neuroproteccion

El sistema nervioso es un órgano muy sensible, las neuronas no sobreviven si les falta oxígeno, glucosa y otras sustancias que transporta la sangre, excepto que el déficit ocurra en pocos minutos. Otra situación que ocurre y está genéticamente determinada, es el suicidio (apoptosis) de las neuronas. La neuroprotección es una estrategia terapéutica útil para tratar de evitar los daños que se producen luego de una isquemia cerebral, la misma está encaminada a detener o enlentecer los mecanismos biomoleculares que llevan a la injuria celular. Muchas investigaciones se han realizado y otras se encuentran en curso encaminadas a la búsqueda de fármacos para tales fines, con toda seguridad en los próximos años la farmacología ofrecerá nuevos compuestos con los que se pueda alcanzar una neuroprotección efectiva. El tiempo en que se inicie la neuroprotección (ventana terapéutica) es muy importante, así como caracterizar las rutas intracelulares e individualizar cada paciente, con el propósito de seleccionar el mejor tratamiento. Quizás la neuroprotección permitirá ganar esta batalla y a ella nos referiremos. Abordaremos el tema sin entrar en enfermedades especificas por que los objetivos así como las estrategias son muy parecidas y comunes lo que si tomaremos como prototipo es el dañó isquémico por ser el más estudiado y comprendido. Es un tema muy complejo; buscaremos simplificarlo siguiendo la intención de este capítulo.

Cascada Isquémica

El concepto de neuroprotección en su forma más simple se refiere al conjunto de medidas terapéuticas destinadas a prevenir o limitar el daño del tejido cerebral que ocurre en zonas con flujo sanguíneo disminuido, interfiriendo con uno o más componentes de la cascada bioquímica que se desencadena tras una isquemia aguda como ocurre en enfermedades del sistema nervioso central de diferentes orígenes, como por ejemplo el ictus, el neurotrauma y las enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas. El objetivo fundamental de la neuroprotección en la isquemia cerebral es proteger la zona de penumbra isquémica.

Cuando el tejido cerebral sufre las consecuencias de la isquemia aguda ocurre un daño inmediato que es irreversible, este daño ocurre en el área que circunda al vaso ocluido, donde el flujo sanguíneo se acerca a cero y se denomina CORE. Rodeando a este centro hay un área llamada ZONA DE PENUMBRA, cuyo flujo sanguíneo ha disminuido notablemente, aunque sin llegar a desaparecer. En esta zona se producen cambios de tipo funcional, si no se restituye el flujo sanguíneo cerebral con brevedad el daño celular se hace permanente (daño tardío). Como se puede apreciar este fenómeno de isquemia cerebral es un PROCESO el cual debemos de modificar su curso con nuestro accionar y donde el TIEMPO es un factor de vital importancia. Ver figura 1

Cuando el flujo sanguíneo cerebral se interrumpe por debajo de 25 % del valor normal ocurre una interrupción abrupta del aporte energético debido a la severa hipoxia, esta depleción de energía conduce a un metabolismo anaeróbico con acumulación de ácido láctico, acidosis, además de las alteraciones que ocurren en los gradientes iónicos y en la membrana celular con liberación de aminoácidos excitatorios, apertura de los canales de calcio, que permiten la penetración de este ión y la consecuente activación de enzimas destructoras celulares, liberación de ácido araquidónico, radicales libres e inicio de una cascada inflamatoria que induce además un proceso de quimiotaxis por parte de neutrófilos, macrófagos y plaquetas que producen oclusión microvascular, empeorando el fenómeno isquémico y ocasionando daños irreversibles en las neuronas. Todo este proceso anaeróbico conduce a la aparición de cambios celulares como hinchazón de las mitocondrias y el núcleo, disolución de las organelas y condensación de la cromatina alrededor del núcleo, para finalizar con la ruptura de las membranas citoplásmica y nuclear y la degradación del ácido desoxyrribonucléico (ADN). La consecuencia de este proceso patológico es la aparición de un área central de infarto denominada "core" o núcleo isquémico, en la cual las neuronas más severamente comprometidas por la anoxia, mueren a través de un mecanismo de necrosis celular, este proceso se cumple en un corto período, por lo que es muy difícil de revertir a través del tratamiento.

Las microglias son los macrófagos residentes en el cerebro y actúan como secuestradoras de radicales libres en infecciones, inflamaciones, neurodegeneración e isquemia. En este proceso de isquemia las microglias también sufren una transformación morfológica que les impide seguir realizando sus funciones celulares. Este proceso comienza luego de tan solo una hora del inicio del insulto.

Otras consecuencias son debidas a la reperfusión la cual produce una reoxigenación que induce una serie de alteraciones químicas en cascada basadas en la sobrecarga celular de calcio. La recirculación facilita la utilización rápida de los ácidos grasos libres, en particular el ácido araquidónico, que se metaboliza vía ciclooxigenasa y lipooxigenasa, y da lugar a radicales libres, con rotura de membranas celulares, deterioro de la microcirculación, activación de neutrófilos y producción de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxano y factores de permeabilidad vascular, que a su vez atraen a monocitos y macrófagos que segregarán proteasas (interleucina 8 y otras citocinas) que disuelven las membranas basales de los capilares y permiten la aparición de edema. La reoxigenación restablece los depósitos de ATP mediante la fosforilación oxidativa, que puede producir una entrada masiva de calcio en el interior de la mitocondria y provocar su destrucción. También ocurre inducción de fenómenos de coagulación que contribuyen al fenómeno de no reflujo, por el cual los microvasos permanecen obstruidos tras liberarse de la obstrucción que causó la isquemia, inicialmente.

El otro tipo de lesión, corresponde al área denominada "zona de penumbra", donde el flujo sanguíneo ha descendido a niveles críticos alrededor de 15 a 20 cm3/l00 g de tejido/minuto. En ella se suceden una serie de fenómenos de tipo metabólico, aún reversibles, dependiendo de la magnitud en la reducción del flujo sanguíneo cerebral, su distribución global y focal y su duración. Este proceso de muerte celular activa, implica un programa de autodestrucción celular y se ha denominado, apoptosis o muerte celular programada. A diferencia de la necrosis, que siempre es patológica, la apoptosis puede ser fisiológica, en cuyo caso se desencadena para destruir células envejecidas y dañadas, puede ocurrir en el curso de enfermedades agudas o crónicas, originando la muerte de neuronas que no han sido severamente afectadas por la isquemia.

En la muerte celular programada se desencadena una cascada bioquímica que activa un grupo de proteasas cisteína dependientes, conocidas como caspasas, que requieren calcio para su activación, la función principal de estas proteasas es destruir moléculas indispensables para la supervivencia celular e iniciar la mediación de un programa de suicidio neuronal, caracterizado por una serie de sucesivas alteraciones intracitoplasmáticas y en el núcleo, que terminan con la desintegración del ADN en "cuerpos apoptóticos". Las caspasas se encuentran en una forma latente (precursores), y se activan por diversas sustancias como el factor de necrosis tumoral alfa, constituyendo las caspasas "iniciadoras", que a su vez activan a otro grupo de caspasas ¨ejecutoras¨ que se encargan de la destrucción de substratos celulares claves y la activación de la maquinaria que degrada el ADN. La participación del sistema de caspasas ha sido demostrada en diversas afecciones neurológicas agudas y crónicas, tales como esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington y existen evidencias de su papel en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y en la demencia asociada con el virus de inmunodeficiencia humana sin embargo, su activación fue documentada por vez primera en la isquemia cerebral.

En las neuronas apoptóticas que se encuentran en la zona de penumbra isquémica, el citoplasma se encoge, la cromatina se condensa y aparecen los cuerpos apoptóticos, se mantiene intacta la membrana plasmática hasta el momento de la muerte; la célula se ve obligada a su autodestrucción para evitar el vertido de su contenido intracelular potencialmente peligroso. Este fenómeno ocurre en esta área donde aún se mantiene la integridad celular y existe energía disponible, a diferencia de lo que ocurre en las células necróticas presentes en el núcleo isquémico.

Por otra parte, se ha comprobado que durante la isquemia la neurona expuesta desencadena la cascada de muerte celular y libera interleukina IB, factor de necrosis tumoral alfa y radicales libres que intervienen en su propia desaparición pero también afectan las neuronas vecinas isquémicas, de tal manera, que una célula expuesta a un insulto isquémico subletal, puede ser conducida a la muerte bajo la acción de los factores tóxicos que han difundido desde las neuronas moribundas circundantes, fenómeno conocido como "apoptosis contagiosa" o "efecto kindergarten". Este efecto resulta de extraordinario interés clínico y terapéutico, puesto que el empleo de un inhibidor efectivo de apoptosis no sólo enlentecería o prevendría la muerte celular de una neurona en particular, sino que, también protegería a las células circundantes de los efectos tóxicos derivados de la cascada iniciada en ellas.

En esta zona de penumbra la hipoxia no es tan acentuada como habíamos dicho, de tal manera, que debe alcanzarse un umbral crítico de injuria y prolongados períodos de moderada isquemia para que se active la cascada de las caspasas antes descrita y con ello, se facilite el desarrollo de procesos retardados como la inflamación y la muerte celular programada, ocurriendo entonces una etapa de disfunción celular antes que ocurre la muerte. Esta situación nos ofrece un período útil de varias horas para el rescate de las neuronas en el área de penumbra isquémica, posibilitando así, la reversión del déficit neurológico inicial y la preservación de tejido cerebral, objetivos claves de la neuroprotección.

Figura 1….Cascada Isquémica en el tejido cerebral

 Objetivos de la neuroprotección

El objetivo de la neuroprotección es lograr que las neuronas soporten mejor y durante más tiempo el daño derivado de la isquemia, hasta que el flujo sanguíneo cerebral sea restituido bien espontáneamente o por intervención terapéutica. Se trata de que el tejido cerebral sano no se convierta en isquémico y que éste no se convierta en necrótico. También hay que destacar que se realizan investigaciones en este campo con el objetivo de encontrar fármacos que intervengan en la cascada isquémica y reduzcan la cantidad de tejido dañado, no obstante, hasta el presente, no existe una droga que sea lo suficientemente efectiva, específica y de seguro acceso al encéfalo, para ser usada como neuroprotector en enfermedades en etapa crónica o aguda, pues en su mayoría los que resultan efectivos en modelos experimentales de isquemia, fallan por no ser tolerados clínicamente. Se denomina Ventana de neuroprotección al período de tiempo durante el cual una medida neuroprotectora puede reducir o impedir el daño ocasionado por la isquemia cerebral o por la reperfusión tardía en el área de penumbra isquémica. Teóricamente es de mayor duración que la ventana de reperfusión, particularmente para los fenómenos de inflamación y apoptosis, que se suceden más tardíamente. La llamada ventana terapéutica englobaría a las ventanas de reperfusión y neuroprotección. Se ha aprendido en los modelos experimentales que debe iniciarse la terapia neuroprotectora al mismo tiempo que la isquemia o al menos a una hora del inicio, y antes de la reperfusión, para así obtener un beneficio mayor y una disminución del área de necrosis. En la clínica se ha aceptado hasta 12 horas como el tiempo para la ventana terapéutica, no obstante, existen experiencias que demuestran que el tejido cerebral es viable en la zona de penumbra isquémica más allá de las 48 o 72 horas. Investigaciones recientes plantean que luego de ocurrida la isquemia cerebral los mejores resultados se obtienen en un período de 3 horas.

Terapia multimodal

Existe una gran variedad de sustancias que actúan en diferentes puntos de la cascada isquémica, estas interfieren en la necrosis y apoptosis, prolongando así la vida de la neurona de aquí que la farmacoterapia sea la más común como tratamiento neuroprotector. En la actualidad se ha logrado identificar las distintas etapas en el proceso que conduce hasta la muerte de la neurona, por lo que influir en ellas ya sea inhibiendo o atenuándolas sería lo ideal. Es lógico pensar que si actuáramos en distintos niveles, sería más efectivo alcanzar beneficios desde el punto de vista clínico. Así, las estrategias usadas hasta el momento, como la Trombolísis que provoca una reperfusión, intentan modificar la primera etapa (reducción flujo sanguíneo), las estrategias de neuroprotección buscan modificar la cascada a partir de la segunda etapa (liberación de neurotransmisores excitatorios) y en un futuro seguramente el objetivo será investigar opciones de intervención a nivel genético, como la inhibición de la transcripción de genes que codifican citoquinas. A todo este enfoque terapéutico secuencial y actuando en diferentes sitios a la vez es lo que llamamos terapia multimodal. Los diferentes grupos de fármacos de acuerdo a su mecanismo de acción se han clasificado en:

• 1. Moduladores del flujo de calcio transmembrana.

• 2. Moduladores del sistema de aminoácidos excitadores.

• 3. Agentes anti-edema

• 4. Activadores metabólicos.

• 5. Neurotróficos

• 6. Antiapoptóticos.

• 7. Secuestradores de radicales libres.

• 8. Inhibidores de la adhesión leucocitaria.

• 9. Reparadores de membranas e inhibidores de su degradación.

Las alternativas terapéuticas más estudiadas y probadas se muestran en la tabla 1. Decir además que no solo es útil la terapia multimodal de sustancias neuroprotectoras, sino la asociación de estas con fibrinolíticos, permite optimizar su eficacia y una mayor acción del efecto neuroprotector en el tejido recanalizado, reduciendo el posible daño por reperfusión y, posiblemente, ampliando en el tiempo la ventana terapéutica. En el campo experimental, sustancias como el anticuerpo anti-CD18 (anticuerpo antiadhesión de los leucocitos), en combinación con el fibrinolítico rt-PA, han mostrado capacidad no sólo de reducción del volumen del infarto, sino de ampliación de la ventana terapéutica frente a las sustancias utilizadas aisladamente.

Tabla 1. Fármacos utilizados como neuroprotectores

Neuroprotección primaria

Hablamos de neuroprotección primaria cuando se utiliza un fármaco que incrementa la resistencia de la neurona al daño isquémico, hipóxico, excitotóxico o metabólico. Los antagonistas de receptores de glutamato, los bloqueadores de canales de calcio, los bloqueadores de canales de sodio, los inhibidores de la NO sintetasa neuronal, los antagonistas del factor activador de plaquetas y las sustancias fijadoras de radicales libres tienen la capacidad de disminuir el daño cerebral si se instauran rápidamente en los momentos iniciales de la lesión.

Neuroprotección secundaria

La neuroprotección secundaria se refiere a la intervención farmacológica que interfiere con los procesos patogénicos que se desencadenan después de que se ha instaurado el daño neuronal. En este grupo, se incluyen sustancias que pueden disminuir la muerte necrótica tardía, como los inhibidores de enzimas inductoras de inflamación como la NO sintetasa inducible o la cicloxigenasa-2, y sustancias que bloquean las citosinas proinflamatorias. Las sustancias inhibidoras de enzimas efectoras de la apoptosis, como los inhibidores de las proteasas de cisteína y la inhibición del factor asociado a la apoptosis disminuyen la muerte celular programada.

Neuroprotección terciaria

Este tipo de neuroprotección se dirige a aumentar la capacidad de recuperación del tejido nervioso previamente lesionado. Se han utilizado medicamentos que incrementan la disponibilidad de aminas biógenas como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, de noradrenalina o las anfetaminas. Los factores tróficos, como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento endotelial y la eritropoyetina, entre otros, han incrementado la recuperación después de una lesión cerebral, no sólo por su capacidad de neovascularización, sino también por un efecto trófico directo sobre la neurona a través de genes que facilitan la reparación y la supervivencia. El mecanismo mediante el cual estas sustancias mejoran la plasticidad neuronal y la recuperación del tejido aún no se ha dilucidado.

Los tipos de muerte neuronal descritos habíamos dicho que son dos: necrosis y apoptosis, las cuales presentan disparidad morfológica y bioquímica. La vía apoptótica presenta tres etapas, activación, decisión y ejecución, y es esta vía la que permite la intervención farmacológica en alguna de estas etapas. En la primera etapa (activación) participan segundos mensajeros como el calcio, el sodio y los radicales libres del oxígeno de forma concomitante al proceso excitotóxico. La segunda etapa (decisión) se piensa que está regulada por la estabilidad de la mitocondria, ya que ciertos cambios en la permeabilidad de las

membranas mitocondriales constituyen el punto de no retorno.

Finalmente, en la etapa de ejecución, intervienen complejos enzimáticos encargados de la degradación, como es el caso de las caspasas, calpaínas y endonucleasas. Basado en estos conocimientos es que nos referiremos a la terapia neuroprotectora, a los principales fármacos utilizados, los que han perdido utilidad y los que se encuentran en estudio, porque hay que decir que este tema es uno de los que aún hay mucha ciencia por recorrer.

Medicamentos neuroprotectores que actúan en la fase de activación de la vía apoptótica

Se incluyen dentro de este grupo los fármacos que bloquean el paso de iones como calcio y sodio al interior de la neurona, los antagonistas de los receptores de glutamato y aquellos que previenen el daño oxidativo.

Una de las estrategias farmacológicas de neuroprotección más revisadas es la regulación de la entrada de calcio a las neuronas. Los canales de calcio son importantes reguladores del sistema nervioso y pueden ser de varios tipos (L,N,T,P y Q). El nimodipino inhibe a los canales tipo L de calcio y algunos estudios le atribuían beneficio, sin embargo un metaanálisis sobre el nimodipino, no demostró que este fármaco, administrado por vía oral, fuera eficaz, aunque en el subgrupo de pacientes tratados en las primeras horas se constató una mejoría. El estudio VENUS (Very Early Nimodipine Use in Stroke), planificado para confirmar esta hipótesis, se interrumpió antes de lo previsto por falta de beneficio. También se ha planteado que la administración intravenosa de nimodipino resultaba perjudicial, debido a sus efectos hemodinámico. Se encuentran en modelos de experimentación otros fármacos que provoquen bloqueo de los restantes tipo de canales de calcio. La flunaricina, que actúa principalmente sobre los canales tipo T, tampoco ha resultado eficaz como neuroprotector en el ictus isquémico. Otra estrategia seria bloquear el aumento de la concentración del calcio intracelular, actualmente se están llevando estudios en fase III con quelantes del calcio que prometen una mejora significativa, pero aún no hay una confirmación de la eficacia. También se han estudiado otros antagonistas del calcio como el isradipino, sin obtener resultados satisfactorios. Por lo tanto, hasta ahora no hay datos que apoyen la utilidad de los antagonistas del calcio en el infarto cerebral.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. Las acciones del glutamato están mediadas por su interacción con receptores postsinápticos de tipo ionotrópico de respuesta rápida –N-metil-D-aspartato (NMDA) y AMPA-kainato– que controlan el flujo de iones y receptores metabotrópicos (mGluR), ligados a la fosfolipasa C y a la movilización intracelular de calcio o a la modulación de la adenilato ciclasa. Un flujo sanguíneo cerebral por debajo de 22 mL/100 g/min da lugar a la liberación de grandes cantidades de glutamato y de otros aminoácidos neuroexcitadores que inducen ondas de despolarización recurrentes en la zona de penumbra isquémica. Si el aumento del glutamato es excesivo puede provocar la muerte de las neuronas por un proceso conocido como excitotoxicidad.

Los primeros fármacos neuroprotectores probados en estudios clínicos sobre el ictus fueron los antagonistas del receptor NMDA . Antagonistas competitivos (selfotel) y no competitivos (dextrorfano, aptiganel y eliprodil) no mostraron eficacia alguna o sus efectos adversos fueron muy importantes. Como la activación del receptor NMDA requiere la presencia de glicina, un estudio internacional, el Glycine Antagonist in Neuroprotection (GAIN), evaluó la eficacia de la administración de un inhibidor selectivo del sitio de unión de la glicina, el gavestinel (GV 150526), en las primeras 12 horas tras un accidente vascular cerebral. Los resultados mostraron que el gavestinel tuvo buena tolerancia, pocos efectos adversos, y una tendencia a un mejor pronóstico en el grupo tratado, pero sin alcanzar significación estadística.

Otro fármaco modulador del receptor de NMDA es el catión divalente magnesio (Mg2+). El magnesio es capaz de bloquear los receptores NMDA, por lo que podría ser de utilidad en la reducción del daño cerebral isquémico.

Sin embargo, el estudio clínico IMAGES (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke), donde los pacientes recibieron magnesio en las primeras tres horas del ictus, no encontró ningún beneficio. Otro estudio, el Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG), obtuvo resultados satisfactorios mediante la administración de Mg2+ durante un promedio de 26 minutos en la fase hiperaguda del ictus. Clínicamente, los pacientes experimentaron una mejora en un 20% de los casos y un empeoramiento solo de un 7%. El FAST-MAG en fase III evalúa la eficacia del sulfato de magnesio cuando su administración se inicia ya por el equipo de primeros auxilios en la fase hiperaguda y en la mejora de los resultados funcionales a largo plazo en pacientes con ictus agudo.

Entre los antagonistas no competitivos de los receptores NMDA, el antitusígeno dextrometorfano y su metabolito, el dextrorfano, demostraron ventajas neuroprotectoras en diversos modelos experimentales, sin embargo, el estudio se suspendió por la falta de eficacia y la presencia de múltiples efectos adversos en humanos. Otros fármacos como la dizolcipina y el cerestat, han tenido la misma suerte cuando se evaluaron en estudios clínicos.

La lamotrigina, un anticonvulsionante cuyo mecanismo de acción se relaciona con la inhibición de la liberación de glutamato, gracias al bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, disminuye el daño isquémico en células del hipocampo en estudios experimentales , aunque su utilidad en los seres humanos tendrá que demostrarse en ulteriores estudios. Otro bloqueador de los canales de sodio es la fosfenitoína, su utilidad en la isquemia cerebral aguda se evaluó en un estudio clínico en fase III, que se interrumpió prematuramente por la presencia de efectos indeseables y por la falta de evidencias positivas. Lo mismo sucedió con la propentofilina, un inhibidor del transporte de adenosina.

El lubeluzol es otro bloqueador de los canales de sodio que inhibe la liberación de glutamato al espacio extracelular en la zona de penumbra y reduce la excitotoxicidad postisquémica. En un estudio de fase III llevado a cabo en EE. UU. se encontró una mejoría significativa en pacientes tratados con lubeluzol.

En un estudio más reciente, en el que se tomó como principal variable de valoración la evolución funcional, el lubeluzol no demostró su eficacia ni su seguridad, otros ensayos clínicos posteriores no han encontrado efectos ni en la reducción de la mortalidad ni en la mejoría de los síntomas.

El receptor AMPA es el principal mediador de la rápida neurotransmisión excitatoria. Este canal está acoplado a ligandos catiónicos y es más permeable al sodio que al calcio. La primera generación de antagonistas de dichos receptores fueron inhibidores competitivos, como la 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo[f]quinoxalina-2,3-diona (NBQX). La NBQX mostró una notable neuroprotección en una gran diversidad de modelos animales, sin embargo, su aplicación se restringió debido a su baja hidrosolubilidad y a su precipitación en el riñón. Disponemos de una segunda generación de fármacos antagonistas competitivos, que no presentan este inconveniente, pero ninguno se ha utilizado en la práctica clínica. Entre ellos cabe destacar el ZK 200775 y el YM872 (zonampanel), que debido a la aparición de efectos secundarios, como la sedación, y reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central limitó la dosis máxima y dio lugar al cese de su utilización.

La minociclina es un antibiótico de la familia de las tetraciclinas que, independientemente de sus aplicaciones terapéuticas como antibiótico, ha demostrado ejercer una acción neuroprotectora en modelos de isquemia y modula la transmisión glutamatérgica. En octubre de 2007 se publicaron los datos del único estudio concluido hasta la fecha en el que se demuestra una mejora significativa de los pacientes que recibieron minociclina (200 mg/día durante 5 días), en comparación con placebo, entre las 6 y 24 horas siguientes al accidente vascular cerebral. Por último, los posibles efectos neuroprotectores de la minociclina tanto en traumatismos cerebrales como medulares han suscitado que en estos momentos haya en curso estudios para validar estas afirmaciones. El clometiazol es un agonista del ácido gamma-aminobutírico que tiene la propiedad de incrementar la resistencia a la toxicidad celular inducida por glutamato. El estudio clínico CLASS (Clomethiazole Acute Stroke Study) no confirmó la eficacia de este fármaco. Es interesante el hecho de que el clometiazol puede utilizarse en pacientes con hemorragia cerebral. Aunque la sedación es su principal efecto adverso.

La citicolina, un precursor de la fosfatidilcolina, reduce la lesión de las membranas neuronales mediante el aumento de la síntesis de los fosfolípidos y la disminución de las concentraciones de ácidos grasos libres. La citicolina es un fármaco seguro y, al menos en los estudios iniciales, se sugirió que pudiera ser beneficiosa en las primeras horas de un infarto cerebral sin embargo después del análisis de otros estudios se ha concluido que la citicolina aunque es segura, no es eficaz. En la actualidad, un ensayo clínico en fase III, de distribución aleatoria y controlado con placebo –estudio ICTUS– pretende demostrar la utilidad de la citicolina en el ictus isquémico grave cuando se administra precozmente.

Se conoce que los radicales libres de oxigeno (generados cuando se reinstaura el flujo sanguíneo) son los causantes principales del daño por la reperfusión. Aquellos compuestos con capacidad de eliminar radicales libres se han evaluado como posibles fármacos neuroprotectores. Entre ellos se encuentran (tirilazad, ebseleno), los quelantes de hierro (deferoxamina) o los quelantes de radicales libres, así como la albúmina y las estatinas.

El más estudiado de ellos es el tirilazad un 21-aminoesteroide o lazaroide, sintetizado a partir de la metilprednisolona. En el análisis de los pacientes incluidos en el estudio RANTASS II (Randomized Trial of Tirilazad Mesylate in Patients with Acute Stroke II) se encontró un mayor número de pacientes con evolución favorable a los tres meses de evolución y, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, éstas probablemente serán objeto de confirmación en un estudio con mayor número de casos.

Por otro lado, el ebseleno, un compuesto orgánico de selenio con capacidad antioxidante, sí mejoró los síntomas del ictus isquémico en un estudio clínico, este fármaco produjo una reducción significativa en el volumen del infarto cerebral y una mejora en los síntomas de los pacientes que empezaron el tratamiento durante las primeras seis horas desde el comienzo de los síntomas. La administración de ebseleno durante seis semanas puede proteger el endotelio e inhibir el remodelado vascular.

El potencial neuroprotector del quelante de hierro desferoxamina se debe a sus propiedades antioxidantes, de su potencial para prevenir la reacción de Fenton y a su capacidad de estabilizar la expresión de la proteína factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1). En modelos animales, el tratamiento con desferoxamina disminuye de manera muy significativa la amplitud del daño cerebral después de una isquemia, y mejora el comportamiento y la recuperación sensomotora. En estos momentos se está evaluando la seguridad de la desferoxamina en pacientes mayores de 50 años con ictus y sin sobrecarga de hierro conocida.

Estudios preclínicos sugieren que la albúmina presenta efectos potencialmente neuroprotectores por su capacidad de unirse a los ácidos grasos libres e inhibir la producción de radicales libres. Una investigación en fase I/II recientemente publicada confirmó los efectos beneficiosos de la albúmina administrada durante las primeras 24 horas tras el comienzo de los síntomas y mostró que estos efectos están relacionados con la dosis y la duración de la administración, a pesar del moderado edema pulmonar que puede provocar. En estos momentos, se está llevando a cabo un estudio en fase III (Albumin in Acute Stroke) para corroborar estos resultados.

Las estatinas son otro grupo de fármacos con actividad antioxidante. Además de su función profiláctica en el ictus isquémico, pueden ser también neuroprotectoras. En el estudio de los NIH de EE. UU., Suburban Hospital Stroke Program, un 22% de los pacientes tomaba estatinas cuando fueron ingresados. En este estudio observacional, el 51% de los pacientes que tomaban estos fármacos presentó un mejor pronóstico, comparado con el 38% de aquellos que no los utilizaban Además, los resultados preliminares de un estudio clínico piloto apuntan a que la terapia con simvastatina iniciada en la fase aguda del ictus isquémico puede mejorar también los resultados neurológicos.

El ácido arúndico (ONO-2506) es un nuevo fármaco inhibidor de la activación astrocitaria, que mejora la viabilidad neuronal después del ictus, evitando la producción de la proteína S-100ß en los astrocitos que durante la isquemia se encuentra sobreexpresada. El ácido arúndico reduce el volumen del infarto cerebral y mejora la función neurológica en modelos de roedores sometidos a isquemia, su eficacia debe confirmarse en investigaciones futuras.

La proteína p53, también conocida como "guardián del genoma", se activa por señales de estrés como la hipoxia y lesiones del ADN. La regulación de las funciones de la p53 está controlada por mecanismos como la trascripción y transducción de la p53, la estabilidad de la proteína, las modificaciones postransduccionales y la localización subcelular. Estudios preclínicos demuestran la eficacia de un inhibidor de la p53 en modelos animales de ictus y de alteraciones neurodegenerativas. Esto sugiere que estos fármacos inhibidores de la p53 podrían reducir la extensión del daño cerebral en algunas enfermedades neurodegenerativas. La pifitrina a inhibe la p53. Se han diseñado, sintetizado y ensayado análogos de dicha sustancia, y se ha comprobado en el laboratorio que las neuronas expuestas a distintas sustancias tóxicas sobreviven más tiempo cuando han entrado en contacto con estos nuevos fármacos.

Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son actores protectores endógenos en la isquemia cerebral. La activación de PPAR-? mediante pioglitazonas o tiazolidinedionas puede reducir también las reacciones inmunitarias y, al mismo tiempo, muestra un poderoso potencial antiinflamatorio en cerebros isquémicos. La activación de PPAR-? atenúa la expresión de ICAM-1, la metaloproteinasa de matriz MMP-9 y varias citocinas en el tejido cerebral isquémico. Además, los agonistas de PPAR disminuyen la expresión de COX-2, una enzima que participa en la producción de radicales libres, e incrementan la expresión de antioxidantes como la superóxido dismutasa Cu/Zn. Estos agonistas PPAR-?, como la rosiglitazona, podrían ser nuevos fármacos neuroprotectores.

Medicamentos neuroprotectores que actúan en la fase de decisión de la vía apoptótica

El principal puente entre las señales de estrés celular y la apoptosis es la mitocondria por lo que esta etapa de decisión se lleva a cabo en este organelo.

La translocación del citocromo c desde la mitocondria hasta el citoplasma es un paso clave para la iniciación y la amplificación de la apoptosis. La liberación del citocromo c inducida por calcio como ocurre en las neuronas durante el insulto

isquémico, implica la rotura de la membrana mitocondrial externa y este proceso puede bloquearse por inhibidores de la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (PPTM). Los bloqueadores de este poro, como la ciclosporina A, ha demostrado tener efectos neuroprotectores, así como los inhibidores de la liberación de citocromo c. Se han identificado varios fármacos, entre los que se incluyen antidepresivos y antipsicóticos, que podrían retardar la formación del PPTM. Por ejemplo, la prometacina en dosis utilizadas en la clínica inhibe el poro y ejerce efectos neuroprotectores tanto en modelos in vitro como en animales de experimentación. La minociclina, antes citada como modulador de la transmisión glutaminergica, puede también prevenir la formación del PPTM. Recientemente, en un estudio clínico de diseño abierto y evaluación ciega, se ha investigado el efecto de una dosis de 200 mg de minociclina administrada por vía oral durante cinco días, comenzando entre 6 y 24 horas después del ictus y los pacientes presentaron una mejoría en comparación con los que recibieron placebo.

Medicamentos neuroprotectores que actúan en la fase de decisión de la vía apoptótica

Se incluyen dentro de este grupo los fármacos inhibidores de enzimas efectoras apoptóticas, como los inhibidores de las proteasas caspasas y calpaínas. Se conocen dos isoformas principales de las calpaínas: la microcalpaína (µ-calpaína), o calpaína-I, y la milicalpaína (m-calpaína), o calpaína-II, las cuales requieren concentraciones micromolares de calcio bajas y altas, respectivamente, para su activación. La calpaína parece tener selectividad para algunas proteínas celulares, entre ellas, proteínas del citoesqueleto (espectrina), receptores de membrana (como el receptor del factor de crecimiento epidérmico), proteínas dependientes de la calmodulina, proteínas G, enzimas implicadas en señales de transducción (como la proteína cinasa C) y muchos otros factores de trascripción. Actualmente se conoce que una excesiva activación de la calpaína ejerce un papel importante en la fisiopatología de la isquemia cerebral. Hay un gran número de medicamentos inhibidores de la calpaína descritos en estudios preclínicos. La mayoría de ellos tienen como diana la molécula de calpaína pero son poco selectivos (actúan sobre otras proteasas). El más potente es su inhibidor natural endógeno, la calpastatina. Todos ellos presentan el inconveniente de su escasa permeabilidad celular, lo que los convierte en malos candidatos a futuros fármacos neuroprotectores.

Neuroprotección Física

Neuroprotección e hipotermia