Hemofilia: terapéutica en las alteraciones hemostáticas. Parte I (página 2)

Los agentes con envoltura no lipídica como el virus de la hepatitis A y los parvovirus no se inactivan con algunas de estas medidas y pueden ser transmitidos10. Aunque no se ha documentado la transmisión del agente que produce la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (ECJ) por la sangre o por productos sanguíneos, los métodos de purificación e inactivación corrientes pueden no eliminarlo14; en efecto, la identificación en ciertos lotes de inmunoglobulinas EV, concentrados de factor VIII y de álbumina sérica (donados por individuos que más tarde desarrollaron ECJ) ha causado consternación entre los hemofílicos y sus familias. Aunque virtualmente se ha eliminado el riesgo de transmitir VIH y hepatitis a partir de los productos fraccionados, se debe anotar que hasta el momento ningún procedimiento elimina la transmisión de todos los virus posibles en los derivados plasmáticos10. Se considera que los factores recombinantes que se obtienen de líneas celulares de hamster ofrecen riesgo más bajo de contaminación viral que los productos de origen plasmático10,14. Sin embargo, estos productos no están por completo libres del riesgo de transmitir virus, pues aun los productos recombinantes se pueden contaminar con virus desconocidos de animales o con un agente parecido al de la ECJ en líneas celulares de hamster o de suero fetal bovino donde se inicia el crecimiento de las células o por contaminación de la álbumina humana que se usó para estabilizar estos productos14.

Aunque en la teoría son preferibles los productos puros (se supone que contienen sólo factor VIII o IX), en su empleo se han postulado apenas dos ventajas: en pacientes hemofílicos con infección por VIH, la inmunidad celular se preserva mejor en los que reciben concentrados de factor VIII purificados con anticuerpos monoclonales que los que reciben concentrados con purificación intermedia. Esos estudios muestran diferencias en la apariencia clínica de la enfermedad debido a que el recuento de linfocitos CD4 y su declinación con el tiempo por lo general se ven como marcadores complementarios en la progresión de la enfermedad en individuos infectados por VIH15. Además, independientemente de la infección por VIH, en los hemofílicos suceden algunas alteraciones de la función inmune, asociadas con el uso de concentrados de factor de pureza baja o intermedia. Esto cambios incluyen disminución de las células CD4 y aumento de los linfocitos CD8, disminución de la secreción de IL-2, anergia cutánea y ciertos defectos en la función monocítica16.

La otra situación en la que la pureza es mejor en los casos de pacientes con hemofilia B que tienen un riesgo aumentado de trombosis, se debe a que las preparaciones de alta pureza de factor IX son considerablemente menos trombogénicas que los concentrados de complejo protrombínico (CCP).

Todos los nuevos concentrados de factor VIII son muy costosos, pero entre ellos varía considerablemente el precio; los productos purificados por anticuerpos monoclonales son por lo general dos o tres veces más costosos que los de pureza intermedia, mientras que los recombinantes son aún más costosos por unidad. Asimismo, los concentrados de factor IX derivados de plasma de alta pureza son mucho más costosos que los CCP.

Concentrados del factor VIII (factor antihemofílico). Las preparaciones del factor VIII derivadas de plasma humano difieren en términos de pureza de proteína y en el método que se sigue para inactivar virus. La pureza casi siempre se expresa en actividad específica (AE), que se refiere a la unidad de factor de coagulación por mg de proteína10. Los productos disponibles se clasifican como de pureza intermedia, alta pureza o purificados por inmunoafinidad. El factor VIII de pureza intermedia se purifica por precipitación de proteínas, filtración con gel o cromatografía de recambio iónico; contiene pequeños volúmenes de impurezas proteicas (entre 1% y 10% de la proteína total) y bajo título de factor. Los productos de alta pureza se producen por cromatografía de inmunoafinidad con el uso de anticuerpos monoclonales murinos a una porción del complejo factor VIII. La pureza de esos productos es mayor de 90% antes de la adición de albúmina, que se emplea como estabilizador y contiene altos títulos de factor. El factor VIII producido en cultivo de células de mamíferos a través de la tecnología ADN recombinante está disponible para uso clínico. Ninguno de los concentrados de factor VIII de que se dispone en la actualidad se asocia con la transmisión de VIH. El factor VIII recombinante se presume libre del riesgo de transmitir virus humanos.

La recuperación y la vida media de los productos disponibles actualmente son comparables a los disponibles en épocas anteriores. La vida útil tiene un rango de 12 a 18 horas. El sangrado activo y los inhibidores probablemente reducen la vida útil. Los productos recombinantes han demostrado la misma farmacocinética y efectividad clínica de los derivados del plasma.

Las dosis altas de concentrados de pureza baja o intermedia pueden causar alza en el fibrinógeno del plasma, así como el desarrollo de un Coombs directo positivo. Inclusive la hemólisis es posible por la presencia de anti-A y/o anti-B. La anemia por lo general es leve y cesa al suspender la terapia, pero se debe continuar si es necesario con concentrados de alta pureza o ultrapuros. En caso de anemia hemolítica severa se debe realizar transfusión con glóbulos rojos tipo O. Se pueden presentar reacciones secundarias adversas como fiebre, urticaria, náuseas y escalofríos. Estas manifestaciones se han reducido con los concentrados de alta pureza. El riesgo de la transmisión de virus con este producto es considerablemente menor, pero varía según el método de preparación, lo que afecta también el costo y la pureza. Los concentrados que se preparan con anticuerpos monoclonales murinos contienen trazas de proteína de ratón y pueden causar la formación de anticuerpos (hipersensibilidad) contra proteínas de ratón. El factor antihemofílico recombinante también contiene trazas de proteína de ratón, así como los de hamster y los de proteína bovina, los que en teoría causan la producción de anticuerpos. Un problema no resuelto es la prevalencia de anticuerpos inhibidores contra el factor VIII generados por los pacientes que lo reciben. Todavía no es claro si la frecuencia de inhibidores en pacientes que se tratan en forma exclusiva con recombinantes es tan alta como con los derivados de plasma.

Concentrados de factor IX. En la actualidad hay disponibles dos productos comerciales de factor XI liofilizados obtenidos por fraccionamiento de grupos ("pooles") de plasma. El complejo de factor IX (complejo protrombínico) contiene factores de coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X) en altas concentraciones y otras proteínas. El contenido de factor VII es variable. La vida media del factor IX en los productos derivados del plasma en personas deficientes varía de 18 a 32 horas. El concentrado del factor IX contiene volúmenes no terapéuticos de los factores II, VII y X. Se preparan con métodos cromatográficos o mediante purificación con anticuerpos monoclonales. Entre 20% y 30% de este concentrado es factor IX (no menos de 50 unidades de factor por mg de proteína total) mientras sólo 1% a 5% del complejo factor IX es factor IX. El concentrado de factor IX ahora se trata al calor o con solventes/detergentes para reducir el riesgo de hepatitis, VIH y otras enfermedades virales. En la actualidad el factor recombinante se ha sometido a investigación clínica.

Los concentrados se usan principalmente para tratar deficiencias de factor IX (hemofilia B o enfermedad de Christmas) y deficiencias en los factores II y X y en ocasiones en pacientes con inhibidores de los factores VIII o IX (por su capacidad para burlar la cascada intrínseca de la coagulación al activar los factores dependientes de la vitamina K que inician la coagulación en el sitio de la herida) y para revertir la hemorragia inducida por cumarina; en este último caso no es la forma de terapia de elección. No se recomienda para tratar pacientes con deficiencias adquiridas de la coagulación, como cirrosis hepática, por ejemplo.

Este producto contiene alguna actividad de factores de coagulación que pueden causar trombosis y CID en pacientes con enfermedad hepática (donde hay deficiencia de antitrombina o en parte por la presencia de factores activados o posiblemente por el acúmulo de altos niveles de factores) o en quienes han recibido terapia con cumarina; por tanto, se debe usar con extrema precaución. La trombosis intravascular ha ocurrido más frecuentemente en quienes han recibido grandes dosis y repetidas mientras se someten a cirugía. Por tanto, se debe emplear con precaución durante el postoperatorio en personas con disfunción hepática significativa. Los pacientes con inhibidores de factor VIII tratados con altas dosis de complejo factor IX, han desarrollado infarto agudo del miocardio que se debe a hemorragia transmural más que a trombosis demostrable. Los nuevos concentrados de factor IX purificado por cromatografía de afinidad o técnicas de inmunoafinidad son menos trombogénicos, contienen poco o nada de los factores II, VII o X17. El uso concomitante de agentes antifibrinolíticos, puede aumentar el riesgo de trombosis. Algunos han recomendado el uso de heparina con los complejos del factor IX, administrándose directamente al paciente 5,000 unidades subcutáneas cada 8-12 horas o adicionar al producto 5 a 10 unidades/ml para prevenir la trombosis2,18. Los efectos adversos secundarios que se asocian con la infusión rápida de complejo del factor IX incluyen escalofríos, fiebre, cefalea, náuseas, enrojecimiento y reacciones vasomotoras.

Complejo antiinhibidor de la coagulación. El complejo antiinhibidor de la coagulación (CAIC) se prepara por el fraccionamiento de mezclas de plasma humano. Es un producto liofilizado que contiene factores activados de coagulación dependientes de vitamina K que burlan el efecto del inhibidor de factor VIII. La sustancia exacta responsable de los efectos clínicos es un activador y precursor de factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, que incluyen los factores VII y X activados. El factor VII activado es el ingrediente más efectivo. El CAIC se trata por calor para reducir el riesgo de transmisión de hepatitis, VIH y otras enfermedades virales. En la actualidad se somete a evaluación clínica un factor VII activado producido por tecnología recombinante.

El CAIC se indica en pacientes con títulos altos (mayores de 10 unidades Bethesda) de inhibidores de factor VIII. La efectividad de este tratamiento ha sido muy variada. También se ha usado para tratar episodios graves de sangrado en pacientes con inhibidores del factor IX.

Es alto el riesgo de tromboembolismo y CID. El riesgo se potencia en pacientes que han tenido lesiones traumáticas o sangrado extenso en tejidos blandos, sometidos a cirugía ortopédica y que se deben inmovilizar. Se debe tener especial precaución cuando este producto se usa en recién nacidos y en quienes sufren enfermedad hepática (no hay claridad en el nivel óptimo de intermediarios de la coagulación y los niveles de antitrombina III son a menudo bajos). Las reacciones adversas son semejantes a las discutidas con el factor VIII. Al igual que otros productos como los concentrados de factor VIII y IX, el tratamiento de inactivación de virus no elimina por completo el riesgo de transmisión de infecciones virales.

La actividad de este producto se define en el rótulo del frasco. Una unidad se refiere al volumen de CAIC que si se adiciona al plasma con el inhibidor de factor VIII, puede acortar el TPT activado a 50% del valor blanco. La dosis depende de la severidad de la condición.

Cálculo del volumen necesario de concentrados de factores VIII y IX para obtener el nivel de hemostasia. El volumen de los factores VIII o IX por infundir depende del sitio y severidad del sangrado, de la presencia de inhibidores, de la respuesta clínica y del nivel del factor deseado1,8.

Para deficiencia de factor VIII:

• Una unidad de concentrado de factor eleva el nivel de factor VIII por 2% (0.02 UI/ml)1,8.
• Para mantener nivel de 100% infundir 50 U/kg.
• Para mantener nivel de 50% infundir 25 U/kg; en general el nivel de factor VIII requerido para prevenir la hemorragia espontánea es aproximadamente 5% del normal, mientras que para la hemostasia después de trauma o cirugía se requieren de 30% a 50% de lo normal.
• Vida media biológica 8-12 horas1,8.

Lo anterior se puede representar en las siguientes fórmulas:

Por ejemplo, si se desea elevar en 50% el nivel plasmático de factor VII, la dosis debe ser 25 UI/kg.

Por lo anterior, es preferible hacer la terapia para hemofilia A severa con concentrados de factor VIII, porque se necesitarían muchas bolsas de crioprecipitado a fin de alcanzar el nivel preciso, si se supone que cada bolsa de crioprecipitado tiene 80 UI de actividad de factor VIII. Si se usa crioprecipitado, el número necesario de unidades de factor para la infusión se divide por 80 (el número de unidades de factor VIII presentes por bolsa de crioprecipitado) para saber el número de bolsas que se necesitan. La actividad de factor VIII en los concentrados liofilizados aparece en el rótulo del recipiente. Durante el equilibrio con los espacios extravasculares, la vida media del factor VIII circulante es de sólo 4 horas. La vida media biológica es cerca de 12 horas. Después de lograr el nivel terapéutico, se repiten las transfusiones cada 8 a 12 horas para mantener niveles hemostáticos. Alternativamente, la dosis se puede calcular con base sólo en el peso corporal del paciente. En general, un episodio de sangrado agudo puede requerir de 10 a 20 unidades de actividad de factor VIII por kg de peso corporal. La duración del tratamiento depende de la respuesta del individuo y de la severidad del sangrado. Los pacientes hospitalizados que requieren dosis repetida se deben monitorear con niveles de factor VIII o PTT para asegurar su adecuado reemplazo.

Para deficiencias de factor IX. Una unidad de concentrado de factor IX eleva el nivel del factor en 1% (0.01 UI/ml)1,8.

• Para mantener el nivel en 100% infundir 100 U/kg.
• Para mantener el nivel en 50% infundir 50 U/kg.
• Vida media biológica de 12-24 horas1,8.
• Sólo 50% del factor IX infundido se recupera posteriormente en la circulación1,8.

Por tanto, para calcular se usa la fórmula:

Así, si se quiere elevar el nivel de factor en 50%, se requiere una dosis de 50 UI/kg.

Cuando se usan productos de factor IX recombinante se requieren mayores dosis que las calculadas para productos de origen plasmático. Los pacientes que cambian de productos de origen plasmático a recombinantes pueden iniciar con la misma dosis que se usó antes para productos plasmáticos, dosis que se debe titular para ajustarla. La dosificación en este caso puede ser:

Así, para elevar el nivel de factor en 50% con factor recombinante se requiere una dosis de 60 UI/kg.

TRATAMIENTO DE LAS ANORMALIDADES HEMOSTÁTICAS

Las heridas menores y las abrasiones por lo general se pueden manejar de manera conservadora con métodos locales como la aplicación de presión y hielo1,5. La hemofilia A leve o moderada con episodios de sangrado leve se trata sin el uso de terapia de reemplazo, con hemostasia local, el uso de desmopresina (se debe comprobar con tiempo que el individuo responde) y antifibrinolíticos tópicos a menos que el sangrado sea incontrolable1,5,8,10.

La desmopresina es menos costosa y es el tratamiento de elección para personas con hemofilia A leve o moderada, debido al riesgo asociado con los productos sanguíneos en los que un aumento de tres veces el factor VIII es suficiente para controlar el sangrado1,8,10. El CRIO de donantes al azar no se recomienda como terapia alterna para pacientes con hemofilia A, debido a que este producto no se somete a atenuación viral10. La selección apropiada de unidades de CRIO de donante único (padre del niño hemofílico tratado con DDAVP) se ha seguido como una alternativa no costosa al uso de concentrado de factor VIII para el manejo de la hemofilia en niños pequeños19.

El ácido epsilonaminocaproico y el ácido tranexámico son útiles en ciertas situaciones al prevenir la lisis de los coágulos que se han formado como consecuencia de la terapia específica de reemplazo (p.e., extracción de dientes permanentes, laceraciones de la lengua, de la boca y cirugía oral)8 y para tratar el sangrado de las mucosas orales, particularmente cuando se usa DDAVP.

En general, la terapia de reemplazo con factores VIII o IX (hemofilia A o B, respectivamente) se debe usar en la enfermedad severa, cuando hay sangrado activo independientemente de si fue espontáneo o traumático o previo a sangrado que se anticipaba, como en el caso de cirugía8. La indicaciones más comunes para el tratamiento son la hemartrosis aguda y el sangrado intramuscular. Estos eventos se deben tratar pronto para prevenir o reducir las complicaciones (como enfermedad articular crónica) y minimizar la necesidad de infusión adicional de factores de la coagulación.

Los concentrados de factor VII purificados, recombinantes o inactivados para virus, son el producto de elección para la terapia de reemplazo. Todos los concentrados de factor VIII plasmáticos del mercado tienen un riesgo reducido de transmitir VIH y hepatitis en comparación con los productos anteriores. No se ha sabido, desde 1986, de ninguna seroconversión para VIH con los productos aprobados para uso humano en EE.UU. o Europa10. En general, se recomienda que los pacientes no tratados antes y los que son VIH negativos reciban factores recombinantes VIII9, aunque no hay consenso acerca de la dosis óptima de terapia de reemplazo de factores para el tratamiento de varios tipos de sangrado, y el nivel óptimo terapéutico para el control del sangrado es debatible. En los cuadros anexos se presentan algunas recomendaciones.

La dosis y duración del tratamiento con infusiones de factor VIII o formas adjuntas de manejo dependen del tipo y localización de la hemorragia y la respuesta clínica del paciente. Después de cirugía mayor los niveles de factor VIII se deben mantener sobre 40-50 unidades/dl por lo menos durante 10 días. Cuando se planea una cirugía electiva, la determinación del factor VIII debe estar disponible para servir como guía a la terapia. En emergencias el TPTa se puede usar como guía grosera para determinar la actividad del factor VIII. La vida media del factor VIII se puede disminuir si el paciente está febril, o sangra mucho o si tiene inhibidores del factor. Los sangrados serios del sistema nervioso central que comprometen la vida o si son intraoperatorios o postoperatorios se deben tratar con infusión continua de factor VIII. Después de un bolo inicial de 40-50 U/kg (que eleva los niveles del factor VIII a 80-100%), se debe inciar una infusión continua. Una infusión inicial de 3-4 U/kg por hora, se ajusta después como indiquen los niveles del factor VIII en el paciente. En general, 2 U/kg por hora en infusión mantienen un nivel de 25% del factor; 3 U/kg por hora elevan el nivel a 50% y 4 U/kg por hora lo llevan a 75%. Sin embargo, esos niveles no se deben suponer y se deben monitorear a diario.

El factor IX se reemplaza con PFC o almacenado o concentrados de factor IX liofilizados, los que pueden contener además factores II, VII y X. Se recomienda el tratamiento con concentrados de factor IX recombinantes o inactivados para virus (alta pureza) o complejo de factor IX también inactivado para virus10 lo que reduce el riesgo de transmisión de VIH y hepatitis10. Los concentrados de factor IX de alta pureza o recombinantes son considerablemente más costosos que los CCP pero son menos trombogénicos. Por tanto, se deben considerar en situaciones como cirugía, terapia de lesiones por aplastamiento, manejo de grandes hemorragias intramusculares, en las que se requieren varios días de terapia de reemplazo, en personas con severa disfunción hepática, en neonatos y en quienes tienen historia de complicaciones trombóticas asociadas con el uso de complejo del factor IX20. A menos que los concentrados del factor IX no estén disponibles, el plasma fresco congelado (PFC) de uno o más donantes bien seleccionados y repetidamente probados21 se puede usar en pacientes con deficiencia leve a moderada del factor IX. No se ha dado licencia a ninguna técnica para inactivación viral del plasma; los estudios sobre el uso de solventes/detergentes para tratar PFC están en progreso. Los concentrados del factor VII no son efectivos en el tratamiento de la hemofilia B.

La dosis recomendada para el tratamiento de sangrados depende de la naturaleza y severidad del episodio de sangrado. En general, el nivel circulante de factor IX requerido para mantener la hemostasia en la mayoría de las situaciones es 0.20 U/ml (20%), por tanto la dosis se debe calcular para obtener este nivel. Sin embargo, se recomiendan dosis mayores para tratar episodios de sangrado que comprometan la vida y para cirugía.

SUMMARY: Hemophilia A (factor VIII deficiency) and hemophilia B (factor IX deficiency) are clinically indistinguishable, sex-linked coagulopathies. This two entities affect approximately 5,000 people in Colombia. In the past, the treatment of hemophilia with blood products resulted in extremely high rates hepatitis and HIV seroconversion. However, donor screening test and newer attenuation and purification methods have resulted in safer factor VIII concentrates, and factor rVIII is also avalaible. Although the currently available plasma-derived factor VIII-concentrates seem to be safe in terms of both hepatitis and HIV, one cannot be absolutely sure of the viral safety of these products, because certain non-lipid-enveloped viruses such as human parvovirus B19 are still being transmitted by them. DDAVP is considered the treatment of choice for bleeding in patients with mild or moderate hemophilia A. Factor VIII and IX produced by recombinant technology or virus-inactivated, purified have been shown to be safe and effective and are products of choice for replacement therapy. The hemophilic arthropathy a common long-term disabling complication can be prevented with long-term prophylactic replacement therapy. Antifibrinolytic agents are adjuncts to replacement therapy for the control of dental and oral bleeding. Knowledge of the available therapeutic products and an appropriate preoperative evaluation are essential. Patients with these disorders should be referred to a hemophilia treatment center for comprehensive care.

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ANEXOS

Concentrados de Factor VIII

Concentrados de Factor IX

Hemofilia A, Dosis Recomendadas del Factor VIIIa

a. Se refiere a concentrados del factor VIII atenuados para virus y recombinante.

b. En personas con hemofilia A leve, la desmopresina es el tratamiento de elección, más que los concentrados de factor VIII.

c. Esas situaciones se deben tratar en un centro para hemofílicos, después del manejo de emergencia en un hospital local.

HEMOFILIA B: Dosificación recomendada

a. Se refiere a concentrados de complejo protrombínico tratados al calor o atenuados para virus. Los concentrados de alta pureza se prefieren en la mayoría de situaciones.

b. Esas situaciones se deben tratar en un centro para hemofilia. El paciente debe ser transferido después de tratamiento de emergencias en un hospital local.

Armando Cortés Buelvas, M.D. Profesor Titular, Departamento de Patología. Escuela de Medicina, Facultad de Salud. Universidad del Valle. Director Banco de Sangre, Cruz Roja Seccional Valle, Cali.