Introducción
Los interferones fueron descritos por primera vez en 1957 por Alick Isaacs y Jean Lindenmann en el Instituto Nacional para la Investigación Médica en Londres, el descubrimiento fue el resultado de sus estudios sobre interferencia viral. Los descubrimientos de Isaacs y Lindenmann han sido ampliamente confirmados y corroborados en la literatura.
Los interferones (IFNs) son un grupo de proteínas señalizadoras (1) producidas y secretadas por las células hospederas como respuesta a la presencia de diversos patógenos, tales como:
Virus, bacterias, parásitos y células tumorales. Se distinguen tres clases de interferones según sus características estructurales y biológicas: interferón a o tipo leucocitario, interferón ß o tipo fibroblasto e interferón ? o tipo inmune, producido por linfocitos T y células NK.
Los interferones a son producidos por monocitos, leucocitos, linfocitos B en respuesta a virus y otros estímulos denominados inductores de tipo I que comprenden otros microorganismos, componentes microbianos y diversos compuestos sintéticos.
Así como los interferones a y ß también llamados interferones de tipo I, poseen las propiedades antivíricas, Antiproliferativas e inmunomoduladoras mencionadas, los interferones. Producidos por los linfocitos T en respuesta a estímulos antigénicos, actuan únicamente como inmunomoduladores. (2)
En la actualidad y en nuestro medio, sólo están disponibles como medicamentos los interferones a obtenidos por tecnología de ADN recombinante: interferón a-2b e interferón a-2a.
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una causa: Pérdida de la visión entre los ancianos. (3) la patogénesis de AMD implica la activación del sistema inmune innato incluyendo el complemento de Factores y reactividad microglia / macrófagos en la retina. Aquí, Nos muestran que la falta de interferón-b señalización en la retina acelera la reactividad de los fagocitos mononucleares y promueve la neovascularización (CNV) en el modelo láser de AMV neovascular.
.La complejidad y limitado conocimiento acerca de las acciones terapéuticas de los interferones impide en el momento actual la extrapolación de eficacia o seguridad a partir de parámetros farmacodinámicos.
Los IFN tienen dos funciones diferentes para limitar la replicación viral en función de si la célula está infectada o no. En el caso de células infectadas los IFN promueven la apoptosis, mientras que en las células no infectadas generan un estado antiviral (4).
La acción antivírica es inespecífica sobre procesos metabólicos celulares que incluyan la síntesis de ARN y proteínas.(13)
Provocan en la célula hospedadora la elaboración de proteínas con actividad antiviral que, de manera indirecta, inhiben la replicación viral (5). Este grado de inhibición de replicación viral depende tanto de las características replicativas del virus como de la dosis de IFN.
El uso de IFN como tratamiento de diversas enfermedades es frecuente y los resultados en muchas de ellas es eficaz, en tiempo y dosis determinada.(10)
Los interferones son proteínas que tienen asociados carbohidratos esenciales para su actividad. Por convención, la actividad antiviral del interferón es estimada midiendo la inhibición que éste produce en la incorporación de uridina radiactiva en el ARN viral en células infectadas por un togavirus. La actividad es expresada como la cantidad de interferón necesaria para reducir en 50% el nivel normal de síntesis de ARN viral; esta cantidad es arbitrariamente definida como una unidad de interferón. Por ejemplo, 1 mg de proteína de interferón purificado tiene actividad antiviral en el orden de 109 unidades.(2)
Los interferones fueron identificados como proteínas secretadas por células infectadas por virus que son capaces de proteger de la infección viral a otras células, debido a que los interferones estimulan en las células no infectadas la producción de proteínas que inhiben la replicación de diferentes tipos de virus. Sin embargo, hoy en día el término interferón se refiere a varias proteínas que manifiestan esta actividad antiviral aunque no todas estas proteínas son producidas por células infectas por virus. Existen dos tipos principales de interferón. Los tipo 1 están representados por el interferón alfa (IFN alfa) y el interferón beta (IFN beta); ambos tienen una actividad biológica muy similar siendo ejemplos de la llamada respuesta inmune inespecífica y sus estructuras moleculares son muy parecidas.(6) El IFN alfa es producido principalmente por los leucocitos infectados por virus, mientras que el IFN beta es producido por fibroblastos infectados por virus. El IFN alfa también estimula la síntesis de proteínas clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC- clase 1), estas moléculas están presentes en las membranas de todas las células con núcleo y participan en la presentación de antígenos (en particular de antígenos virales) para que sean reconocidos por el sistema inmune.(7)
Basados en el tipo de receptor a través del cual transducen señales, los interferones humanos han sido clasificados en tres grandes tipos.
1.-tipo I: Todos los IFN tipo I se unen a complejos de receptores en superficies membranales conocidos como el receptor IFN-a/ß (IFNAR), que consiste en cadenas de IFNAR1 e IFNAR2. Los interferones de tipo I presentes en los humanos son IFN-a, IFN-ß, IFN-e, IFN-? y IFN-?.[4] En general, los interferones de tipo I se producen cuando el cuerpo reconoce que un virus lo ha invadido. Son producidos por fibroblastos y monocitos. Sin embargo, la producción de IFN-a es bloqueada por otra citocina conocida como Interleucina-10. Una vez liberados, los interferones de tipo I activan moléculas que previenen que el virus produzca y replique su ARN y ADN. En general, los IFN-a se pueden usar para tratar infecciones de Hepatitis B y C, mientras que los IFN-ß se pueden usar para tratar esclerosis múltiple.
tipo II (IFN- ? en humanos): Éste también es conocido como el inmune, y es activado por la Interleucina-12. Además, los interferones del tipo II son liberados por linfocitos T colaboradores, de tipo 1 específicamente. Sin embargo, bloquean la proliferación de linfocitos colaboradores de tipo 2. Lo anterior resulta en la inhibición de la respuesta inmune Th2 (linfocitos colaboradores de tipo 2), y una posterior inducción de respuesta inmune Th1, lo que lleva al desarrollo de enfermedades debilitantes como la esclerosis múltiple.Los IFN tipo II se unen al receptor IFNGR, que consiste de cadenas IFNGR1 e IFNGR2, y tiene un receptor diferente al del IFN tipo I.
tipo III: Éstos señalizan a través de un complejo de receptores que consiste en IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). Aunque fue descubierto más recientemente que los IFN de tipo I y II, información reciente demuestra la importancia de los IFN tipo III en algunos tipos de infecciones virales
En general, los interferones de tipo I y II son responsables de regular y activar la respuesta inmune. La expresión de IFNs tipo I y III puede ser inducida en virtualmente todos los tipos celulares tras el reconocimiento de componentes virales, especialmente ácidos nucleicos, a través de receptores endosomales y citoplasmáticos; mientras que el IFN tipo II es inducido por citocinas como la IL-12, y su expresión está restringida a las células inmunes como los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK).(8)
El interferón gamma es una citocina pleitropica con efectos antifibroticos, tales como la inhibición de proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno, los cuales se deben en parte a su capacidad de bloquear el factor transformador de crecimiento beta. Así mismo reduce significativamente la respuesta fobrosantes en modelos experimentales de lesión pulmonar. En un primer estudio realizado en humanos se demostró (en un número muy reducidos de enfermos) que la utilización de 200 ug de IFN-y1b 3 veces a la semana por vía subcutánea con dosis bajas de prednisolona mejoraba de forma significativa las pruebas funcionales respiratorias después de un año de seguimiento.
Los IFNalfa-2 tienen 165 aminoácidos, a diferencia del resto de IFNalfa que tienen 166 aminoácidos… Presentan dos puentes disulfuro que son relevantes para su estructura tridimensional y su consecuente interacción con el receptor específico de INF. (9)
Los INFalfa-2 (Roferon) y alfa-2 (Intron) se producen por técnica de ADN recombinante, a partir de una cepa de E. coli que incluye el gen del IFN humano alfa-2a o alfa-2b, respectivamente. Ambos IFN infieren únicamente en el aminoácido de la posición 23 (lisina en 2ª y arginina en 2b).
Hepatitis B crónica
El interferón alfa es el único fármaco disponible en la actualidad para el tratamiento de la hepatitis B crónica. La dosis recomendada es de 10 MUI 3 vs vía S.C. durante cuatro meses.
La única indicación aprobada en la actualidad para el interferón gamma es como tratamiento coadyuvante a la antibioticoterapia para reducir la frecuencia de infecciones graves en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.
Hepatitis C crónica
La infección crónica por el virus de la hepatitis C afecta a unos 170 millones de personas en todo el mundo, siendo en los países desarrollados la primera causa de enfermedad hepática crónica (42) y la indicación más común de trasplante hepático.
El tratamiento disponible actualmente es el interferón alfa, consiguiendo una respuesta inicial en el 50% de los pacientes, pero sólo el 15-20% presentan una respuesta bioquímica y virológica sostenida y una mejoría en la histología.
Sarcoma de Kaposi
El tratamiento con altas dosis de IFN alfa como único agente se recomienda en el sarcoma de Kaposi de buen pronóstico, es decir, en aquellos enfermos donde ésta es la Única manifestación del VIH, sin antecedentes de infecciones oportunistas, sin síntomas sistémicos como fiebre o pérdida de peso y con inmunodepresión leve. Parece suficiente una dosis de 18 a 36 MU/ m2/3 vs para conseguir una tasa de respuesta de 40-60%, con un tercio de remisiones completas, si bien en muchos ensayos se utilizan escaladas de dosis hasta 36 MUI/ m2/día vía S.C.( 18).
Leucemia mieloide crónica
La dosis empleada es de 4-5 MUI/m2/día de IFN alfa- 2b vía S.C. y una escalada de dosis desde 3 MUI hasta 9 MUI/día de IFN alfa-2a vías s.c./i.m. La eficacia del IFN en la leucemia mieloide crónica depende en gran medida del estadio de la enfermedad, siendo escasa en fase aguda, pero alta en fase crónica, con remisión hematológica completa en el 70% de los pacientes en uno o dos meses.
Mieloma múltiple
La dosis recomendada es de 3 MUI/m2 3 vs de IFN alfa-2b vía S.C. Las remisiones en monoterapia con interferón son del 15-30% (bastante menos que con el tratamiento convencional). En cuadros refractarios al tratamiento quimioterápico no suele ser efectivo y su adición a tratamientos estándar no mejora los resultados (). Como tratamiento de mantenimiento tras inducir la remisión con quimioterapia el IFN puede alargar el tiempo de remisión, pero no la supervivencia.(10)
Existen algunos otros interferones que no están comercializados en nuestro país, entre los que están el IFNalfa-n1 (Wellferon), una mezcla de varios IFNalfa naturales humanos obtenida de células humanas y el IFN alfacon-1 o consensus interferón (Infergen, Inferax). Este último se produce también por tecnología recombinante, pero en lugar de copiar un IFN natural humano contiene una secuencia de aminoácidos de consenso entre todos los subtipos de interferones alfa.(15)
El conocimiento detallado de la estructura de los IFNalfa-2 permite que, cumpliendo con las limitaciones establecidas por los sistemas de legales de patentes y protección de datos, pueda producirse en un futuro un IFN alfa2a o 2b que defienda su eficacia y seguridad clínicas a partir de la demostración de su identidad farmacológica, una especie de biogenerico.(11)
Los interferones se encuentran entre las sustancias biológicas más activas. Su descubrimiento en 1957 supuso un pilar básico en el conocimiento de las citocinas. Se describió una sustancia producida por células expuestas a un virus de la influencia inactivo que interfería la infección por ese virus activo. Esta propiedad antivírica no es la única, ni tampoco son éstos los únicos estímulos que los inducen. Actualmente se les define como proteínas específicas de especie sintetizadas frente a diferentes estímulos antigénicos. Su acción es antivírica, antiproliferativa e inmunomoduladora. (12)
Los interferones no son moléculas efectoras, sino que deben unirse a receptores específicos en la membrana celular, mediando señales intracelulares y activando segundos mensajeros.
El resultado es la síntesis de proteínas responsables de su actividad. Debido a su actividad natural, limitada toxicidad y elaboración mediante tecnología de ADN recombinante, se ha estudiado su uso clínico en diversas enfermedades como la esclerosis múltiple o la hepatitis B y C y ha supuesto una revolución en la terapia frente a la falta de alternativas existentes hasta su aparición.(13) Tras cuarenta años de vida aún falta mucho por conocer de estas citocinas.
Mientras que las indicaciones de los IFN beta y gamma están bien definidas, en el caso de los IFN alfa cada tipo tiene diferentes indicaciones aprobadas en España. Y este hecho no es debido a que su diferente estructura química le provea de diferentes actividades, sino a que las indicaciones aprobadas para un IFN alfa no se ha ensayado para otro puesto que hoy día no hay datos convincentes que indiquen diferencias significativas en su eficacia clínica.(14)
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Autor:
Stephanie Álava Laz
PERIODO 2017-2018
