La estabilidad de una droga también puede definirse como el tiempo desde la fecha de fabricación y envasado de la formula, hasta que su actividad "Química o biológica" y sus características "físicas" no han cambiado en forma apreciable.
La fecha de Caducidad, es la fecha colocada en la caja o en la etiqueta de un medicamento y que identifica el tiempo en el que el preparado habrá de mantenerse estable, si se lo almacena bajo las condiciones recomendadas, LUEGO DE LA CUAL NO DEBE SER UTILIZADO.
La fecha de vencimiento es una aplicación e interpretación directa de los conocimientos obtenidos a partir de estudios de ESTABILIDAD.
Aunque hay sus excepciones, en general el 90% de la potencia marcada se reconoce, como el nivel de potencia mínima aceptable.[3]
La estabilidad de los principios activos es el principal criterio para determinar la aceptación o rechazo de cualquier medicamento. Existen varias formas de inestabilidad para dar pie al rechazo de algún producto:
Degradación química del principio activo.
La formación de un producto tóxico resultante del proceso de descomposición.
Inestabilidad que puede disminuir la biodisponibilidad del fármaco.
Cambios sustanciales en la apariencia física de la forma dosificada. [2]
Factores Ambientales que afectan los medicamentos
Ataque de animales
Humedad: daño físico (ablandamiento) y químico (efervescencia o hidrólisis).desechar zonas de almacén húmedas. A 15-20 cm del suelo y muros
Temperatura: altas temperaturas aceleran reacciones degradativas; bajas temperaturas facilitan deterioro de algunos materiales plásticos (frigoríficos y aire acondicionado)
Tiempo
Gases atmosféricos:
Oxígeno: favorece oxidación
Dioxido de carbono: cambios en el pH de las soluciones, precipitación y formación carbonatos insolubles. [4]
Tipos de Degradación
El conocimiento de la estabilidad de una fórmula es muy importante por diferentes razones. Por ejemplo, un producto farmacéutico puede parecer fresco, elegante y profesional mientras se mantenga en el estante; pero, cualquier cambio en el aspecto físico o en la composición química, como desaparición del color o turbidez, etc., puede modificar las propiedades del medicamento.
Por otro lado, como algunos productos se venden en envases de dosis múltiples, debe asegurarse la uniformidad del contenido de dosis del ingrediente activo con el tiempo. Una solución turbia o una emulsión rota pueden conducir a un patrón no uniforme de dosificación.
Además, el principio activo debe estar disponible durante toda la vida de almacenamiento esperada de la preparación. Una ruptura en el sistema físico puede llevar a la no disponibilidad del medicamento para el paciente. Por ejemplo, en el caso de los aerosoles pulmonares por inhalador con dosis medidas, la agregación de partículas puede producir un depósito pulmonar insuficiente de la medicación. [2]
Degradación Química
Los medicamentos están constituidos de moléculas orgánicas por lo que, los mecanismos de degradación son similares a los de todos los compuestos orgánicos, pero con la diferencia de que las reacciones se presentan a concentraciones muy diluidas. Los tipos de degradación más importantes de los productos farmacéuticos son la hidrólisis, la oxidación y la fotólisis.
Solvólisis
Tipo de degradación que involucra la descomposición del principio activo por una reacción con el solvente presente. En muchos casos el solvente es agua, pero pueden estar presentes solventes como el alcohol etílico o el propilén glicol. Estos solventes actúan como agentes nucleofílicos atacando centros electropositivos en la molécula del fármaco.
Las reacciones comunes de solvólisis incluyen compuestos carbonílicos inestables como los esteres, lactonas y lactamas. Las velocidades de reacción son muy variadas dependiendo del grupo funcional y complejidad de la molécula, en donde los grupos sustituyentes pueden causar efectos estéricos, resonancia inductiva y formación de puentes de hidrógeno.
La reacción de inestabilidad más frecuente se da con los ésteres, sobre todo cuando están presentes grupos con propiedades ácido-base, como -NH2, -OH, -COOH. La tabla 2 presenta los principales grupos funcionales sujetos a hidrólisis.
Tabla No. 2 Algunos grupos funcionales sujetos a hidrólisis
Oxidación
Las reacciones de oxidación son algunas de las vías importantes para producir inestabilidad en los fármacos. Generalmente el oxígeno atmosférico es el responsable de estas reacciones conocidas como autoxidación. Los mecanismos de reacción son por lo general complejos, involucrando reacciones de iniciación, propagación, descomposición y terminación de los radicales libres.
Los productos de oxidación están electrónicamente más conjugados, por lo que los cambios en las apariencias, como el color y forma de la dosificación, son un indicio de la degradación de medicamentos.
La tabla 3 presenta algunos de los grupos funcionales que presentan los fármacos y que pueden estar sujetos a autoxidación
Tabla No. 3 Algunos grupos funcionales sujetos a autoxidación
Fotólisis
La luz normal del sol o la de iluminación de interiores puede ser responsable de la degradación de algunas moléculas de fármacos. Estas son reacciones que se asocian comúnmente a las de oxidación, ya que la luz se considera el iniciador, aunque las reacciones de fotólisis no se restringen sólo a las de oxidación. Los esteroides son los compuestos que presentan reacciones de fotoinducción en forma más común.
Uno de los ejemplos más conocidos es la fotodegradación del nitroprusiato de sodio: utilizado para el control de la hipertensión. en solución acuosa, que al exponerse a la luz normal tiene una vida media de sólo 4 horas, pero si esta misma solución se protege de la luz, es estable por un período mayor de un año.
Deshidratación
La eliminación de una molécula de agua de la estructura molecular, incluye agua de cristalización que puede afectar las velocidades de absorción de las formas dosificadas.
Un ejemplo de esto se encuentra en la degradación de prostaglandinas E2 y la tetraciclina, formando un doble enlace con resonancia electrónica que se des localiza en los diferentes grupos funcionales.
Racemización
Los cambios en la actividad óptica de una droga pueden resultar en un decremento de su actividad biológica. Los mecanismos de reacción involucran, aparentemente, un ion carbonilo intermediario que se estabiliza electrónicamente por el grupo sustituyente adjunto.
Un ejemplo de esto se tiene en la racemización de la policarpina donde el carbanión producido se estabiliza por la deslocalización del grupo enolato. Aunado a este fenómeno, la policarpina también se degrada por la hidrólisis del anillo de lactona.
Incompatibilidades
Las interacciones químicas se dan frecuentemente entre dos o más componentes de los medicamentos en la misma forma dosificada o entre los ingredientes activos y un coadyuvante farmacéutico. Muchas de estas incompatibilidades entre compuestos tienen relación con el grupo funcional amino.
Un ejemplo notable de la incompatibilidad droga-droga se da entre los antibióticos aminoglucósidos, como la canamicina y la gentamicina por penicilina en mezcla, reduciéndose la vida útil a 24 hrs. [5]
Degradación física
Polimorfismo
A las diferentes formas cristalizadas de un mismo compuesto se les llama polimorfos. Se preparan por cristalización del fármaco a partir del uso de solventes y condiciones diferentes. Los esteroides, sulfonamidas y barbitúricos se distinguen por esta propiedad.
Cada polimorfo puede tener diferencias importantes en cuanto a sus parámetros fisicoquímicos, como la solubilidad y el punto de fusión. La conversión de un polimorfo en otro, en una forma dosificada, puede ocasionar cambios drásticos en el medicamento.
Vaporización
Algunos fármacos y sus coadyuvantes farmacéuticos poseen suficiente presión de vapor a temperatura ambiente como para su volatilización a través de los constituyentes de su envase. Esta es una de las razones para la pérdida del principio activo. La adición de macromoléculas como el polietilén glicol y celulosa micro cristalina puede ayudar a la estabilización de alguno de los compuestos.
El ejemplo más importante de esta pérdida en algún medicamento se halla en las dosificaciones de nitroglicerina. Para las tabletas sublinguales de nitroglicerina guardadas en contenedores herméticos al gas se observó que la alta volatilidad de la droga provoca la redistribución de las cantidades de nitroglicerina en forma desigual sobre las tabletas almacenadas. Este fenómeno de migración dio por resultado un daño en el contenido uniforme del principio activo en las tabletas.
Envejecimiento
Este es un proceso en que los cambios por desintegración o disolución de las formas dosificadas alteran las propiedades fisicoquímicas de los ingredientes inertes o el principio activo. Estos cambios son función de la edad del medicamento, trayendo consigo cambios en la biodisponibilidad.
Adsorción
Las interacciones fármaco-plástico pueden representar serios problemas cuando las soluciones intravenosas se guardan en bolsas o viales de cloruro de polivinilo: PVC. Muchos medicamentos como el diazepan, la insulina, entre otros, han presentado gran adsorción al PVC.
Degradación biológica
Muchos medicamentos, especialmente los jarabes y los sueros glucosados, pueden sufrir degradaciones por fermentación. En el caso de los jarabes, el ataque lo causan principalmente hongos, y en el caso de los sueros las levaduras.
Por ejemplo, en las tabletas de levadura de cerveza, puede haber contaminación con Salmonella y otras bacterias, por lo que tornan peligrosas por la posible generación de toxinas. [1]
Reglamento para estabilidad de medicamentos
Las disposiciones de este reglamento son de aplicación para todos aquellos medicamentos fabricados en el territorio de los Estados Parte del Protocolo de Guatemala, así como todos aquellos importados a la misma, para determinar la vida útil de estos y para fines de registro sanitario.
Se exceptúan de la aplicación de este Reglamento los homeopáticos y las fórmulas magistrales.
Condiciones definidas para el almacenamiento
Condiciones definidas específicas, diferentes a las condiciones normales de almacenamiento, que rotulan en el envase de los productos inestables a determinadas temperaturas y humedades o al contacto con la luz. Como se r "Protéjase contra la luz"
Condiciones normales o naturales de almacenamiento en estantería
Almacenamiento en lugar seco, bien ventilado a temperatura entre 15° y 30° Centígrados.
Condiciones de almacenamiento controlado
Almacenamiento a temperatura y humedad relativa de 30ºC ± 2ºC y 65% ± 5% respectivamente.
Condiciones de almacenamiento extremas
Son aquellas condiciones que no cumplan con las condiciones normales o naturales de almacenamiento.
Estabilidad:
Es la capacidad que tiene un producto o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad establecidas.
Estudios de estabilidad
Pruebas que se efectúan para obtener información sobre las condiciones en las que se deben procesar y almacenar las materias primas o los productos semi- elaborado o terminado, según sea el caso. Las pruebas de estabilidad también se emplean para determinar la vida útil del medicamento en su envase original y en condiciones de almacenamiento especificadas.
Estudios acelerados de estabilidad
Estudios diseñados con el fin de aumentar la tasa de degradación química o física de un medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento. Estos estudios tienen como objeto determinar los parámetros cinéticos de los procesos de degradación o predecir la vida útil del medicamento, en condiciones normales de almacenamiento. El diseño de estos estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas humedades y exposición a la luz intensa. Los resultados de estudio acelerados de estabilidad deben ser complementados por los estudios efectuados en condiciones de almacenamiento normales o en condiciones definidas de almacenamiento.
Estudios de estabilidad a largo plazo: tiempo real.
Son aquellos en que se evalúan las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del medicamento durante el período de vencimiento bajo condiciones normales o definidas de almacenamiento.
Estudios de estantería
Estudios diseñados para verificar la estabilidad del medicamento a partir de lotes de producción almacenados, bajo condiciones normales o naturales.
Envase/empaque primario
Es todo material que tiene contacto directo con el producto, con la misión específica de protegerlo de su deterioro, contaminación o adulteración y facilitar su manipulación.
Envase/empaque secundario
Es todo material que tiene contacto con uno o más envases primarios, con el objeto de protegerlos y facilitar su comercialización hasta llegar al consumidor final.
Fecha de expiración
Fecha que señala el final del período de eficacia del o los principios activos del medicamento y a partir de la cual no deben administrarse; basándose en estudios de estabilidad.
Lote
Es una cantidad específica de cualquier material que haya sido manufacturado bajo las mismas condiciones de operación y durante un periodo determinado, que asegura características y calidad uniforme dentro de ciertos límites especificados y es producido en un ciclo de manufactura.
Período de validez
Intervalo de tiempo en que se espera que un medicamento, después de su producción, permanezca dentro de las especificaciones aprobadas. Este período es utilizado para establecer la fecha de expiración individual de cada lote.
Período de validez comprobado
Es el lapso de tiempo determinado mediante estudios de estabilidad en condiciones normales o naturales de almacenamiento o definidas por el fabricante, realizados con el producto envasado en su material de empaque / envase primario para comercialización. El período de validez está sujeto a cambios, que pueden ser solicitados por el fabricante a las autoridades sanitarias a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo máximo de cinco: 5. años.
Período de validez tentativo
Es un período de validez establecido con carácter provisional no mayor a dos :2. años, estimado por proyección de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuado con el producto envasado en el material de empaque primario utilizado para su comercialización. Este período de validez está sujeto a comprobación mediante estudios de estabilidad en condiciones normales o naturales de almacenamiento. El período de validez tentativo es aplicable para productos farmacéuticos de nuevo desarrollo, para aquellos todavía no comercializados y los ya comercializados en el país para los cuales no existía el respaldo de estudios de estabilidad en condiciones normales de almacenamiento.
Principio o ingrediente activo
Toda sustancia natural, sintética o semi-sintética, que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifica por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.
Protocolo de estudio de estabilidad
Es un plan detallado que describe la forma como se generan y analizan los datos de estabilidad para la sustentación de un período de validez. Debe incluir entre otras cosas: especificaciones de principios activos, excipientes y materiales de empaque, tamaño, tipo y números de los lotes empleados para el estudio; Métodos de ensayo, métodos analíticos validados: cuando se requiera de acuerdo con la Norma de Validación de Métodos Analíticos vigente., especificaciones y criterios de aceptación para el producto terminado, plan de muestreo, condiciones y forma de almacenamiento. Además incluirá las pautas a seguir para el análisis estadístico y evaluación de los datos.
Evaluaciones del estudio de estabilidad de un medicamento
1. El estudio de estabilidad de un medicamento, debe incluir las pruebas requeridas para cada forma farmacéutica. Cuando el medicamento no requiere alguna de las pruebas indicadas, deberá sustentarse técnicamente.
2. La determinación de las sustancias relacionadas y/o productos de degradación, se realizará cuando la monografía lo establezca.
Parámetros a evaluar
Tabletas, tabletas recubiertas y grageas: concentración de principio activo, características organolépticas, desintegración, disolución y humedad cuando proceda.
Cápsulas: concentración de principio activo, características organolépticas del contenido y de la cápsula, disolución y humedad cuando proceda.
Emulsiones: concentración de principio activo, características organolépticas, viscosidad y límites microbianos. Cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y valoración de los mismos y esterilidad. Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con la tapa para determinar si existe alguna interacción entre ellos, que afecte la estabilidad del producto.
Soluciones y suspensiones: concentración de principio activo, características organolépticas, pH, límites microbianos y cuando proceda: suspendibilidad: en suspensiones., pérdida de peso: envase de plástico., prueba de eficacia de conservadores y valoración de los mismos y esterilidad. Todos los estudios deben de llevarse a cabo en muestras en contacto con la tapa para determinar si existe alguna interacción, que afecte la estabilidad del producto.
Polvos para suspensión para uso oral: concentración de principio activo, características organolépticas, humedad y cuando proceda prueba de eficacia de conservadores y valoración de los mismos, límite microbiano, éste se debe llevar a cabo en análisis inicial y final. Al reconstituirlo, se deben seguir las instrucciones indicadas en la etiqueta y los parámetros a examinar durante el período de conservación recomendado son: concentración del principio activo, características organolépticas y pH.
Soluciones inyectables, polvos para suspensión inyectable y polvos liofilizados: concentración de principio activo, características organolépticas, humedad y cuando proceda prueba de eficacia de conservadores y valoración de los mismos, esterilidad, pirógenos, éstas se deben llevar a cabo en análisis inicial y final. Si el producto es para reconstituir, se debe preparar de acuerdo a las instrucciones indicadas en la etiqueta y los parámetros a examinar durante el período de conservación recomendado son: concentración del fármaco, características organolépticas y pH.
Aerosoles y nebulizadores: concentración de principio activo, dosis de aspersión concentración/acción de la válvula cuando aplique, características organolépticas, tamaño de la partícula en suspensiones. Se debe considerar las especificaciones para límite microbiano.
Cremas, geles, pastas y ungüentos: pomadas: concentración de principio activo, características organolépticas, homogeneidad, viscosidad, pH, límites microbianos. Cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y valoración de los mismos, tamaño de partícula, pérdida de peso: envase plástico. y esterilidad.
Supositorios y óvulos: Concentración de principio activo, temperatura de fusión, características organolépticas, disolución cuando aplique y tiempo de licuefacción.
Si existen otros parámetros físicos, químicos o biológicos del medicamento que no se mencionen en este reglamento que puedan afectar durante el estudio de estabilidad, se deben determinar de acuerdo a lo establecido en bibliografía internacional reconocida.
Para obtener un período de vencimiento tentativo, se requiere que los datos analíticos de los estudios acelerados de estabilidad demuestren que los resultados no se salgan de las especificaciones de estabilidad. Se considera que un medicamento sometido a este tipo de estudio ha sufrido cambios significativos cuando:
1. El Porcentaje de pérdida de potencia inicial está por debajo del límite inferior especificado en la monografía del producto.
2. Los productos de degradación o sustancias relacionadas exceden el criterio oficial de aceptación u otro establecido por el fabricante, si no existiera un criterio oficial
3. El pH del producto excede las especificaciones aceptadas por el fabricante, en los casos en que sea aplicable.
4. La disolución excede el criterio de aceptación oficial hasta un máximo de 24 unidades ensayadas, en los casos en que sea aplicable.
5. El producto no reúne los criterios de aceptación para las características físicas, de apariencia o ambas de acuerdo con las especificaciones del fabricante y según la forma farmacéutica :p. Ej: color, olor, sabor, homogeneidad, dureza, friabilidad, viscosidad, facilidad de resuspensión, etc., siempre y cuando estas características sean relevantes para la calidad seguridad y eficacia del producto y estén vinculadas con un cambio de potencia del mismo Se aceptarán desviaciones en los parámetros de apariencia debidamente sustentadas y documentadas por el titular del registro.
6. Se excede el límite microbiano según el caso.
El período de validez será asignado por el fabricante y autorizado por la autoridad competente. El período de validez asignado por el fabricante, puede ser ampliado cuando se justifique con la presentación del estudio de estabilidad a largo plazo o estantería de tres lotes de producción, por medio de un dictamen. Sin embargo, no puede ser mayor a 5 años.
Para los productos biológicos, además de los parámetros descritos, según su forma farmacéutica, se requiere evaluar su potencia como actividad biológica, de acuerdo a lo que establecen las Farmacopeas y la bibliografía reconocida o la propia investigación del fabricante.
Para un medicamento con la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones de principio activo, pueden presentarse los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con menor y mayor concentración del principio activo.
Información a incluir en el formato para presentar resultados de estudios de Estabilidad
Los resultados de los estudios de estabilidad deben presentarse firmados por el profesional responsable del estudio o por el profesional técnico designado por el titular. Se pueden admitir también estudios de estabilidad de un laboratorio de referencia firmados por el director técnico de dicho laboratorio.
Un estudio de estabilidad debe contar con la siguiente información:
1. Información general
Nombre comercial y genérico del producto
Forma farmacéutica y concentración del principio activo
Nombre del fabricante y país
Fecha de realización del estudio: inicio y final del estudio.
2. Información relativa de lotes evaluados
Formula cualitativa-cuantitativa del producto
Número de lote: mínimo 3 lotes.
Fecha de fabricación
Tamaño del lote
3. Descripción del material de envase y empaque
Empaque primario
Sistema de cierre
4. Especificaciones del producto
Los valores de temperatura y humedad relativa correspondiente a cada grupo de datos cuando aplique.
Los datos de potencia obtenidos correspondientes a cada lote, expresados en términos de valor absoluto y promedio ± desviación estándar o en porcentajes.
Los resultados del ensayo de disolución: cuando aplique., los cuales deben expresarse en porcentaje sobre lo etiquetado en forma individual para cada unidad evaluada y como promedio del número de unidades según etapa del ensayo.
Si las concentraciones no son cuantificables, los resultados deben ser referidos a los límites de sensibilidad del método, expresados en función de la concentración estándar. Cuantificación de los productos de degradación, cuando existan especificaciones de límites.
Los resultados de los estudios de desafío a los persevantes con el fin de demostrar que su actividad se mantiene al final de la vida útil de aquellos medicamentos en los cuales la concentración de persevante, es un parámetro crítico: Ej. colirios, inyectables de dosis múltiple, etc.
Los demás parámetros indicativos de la estabilidad física, química o microbiológica del producto: según la forma farmacéutica., relevantes a la estabilidad.
Se debe incluir las conclusiones del estudio indicando el período de validez solicitado y las condiciones de almacenamiento definidas para el producto, se presentarán las discusiones, en caso que se requieran. Podrán aceptarse condiciones de almacenamiento, en el etiquetado, indicando una temperatura entre 25ºC y 30ºC :Zona IV. o de la temperatura aprobada para el estudio.
El nombre y la firma del profesional responsable del estudio de estabilidad o por el profesional técnico designado por el titular , así como el nombre del laboratorio y país donde se llevó a cabo dicho estudio. Debe indicarse los criterios de aceptación, de conformidad con los mismos y disposición final.
5. Metodología analítica para cada parámetro evaluado
Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad, debe demostrarse que los dos métodos son equivalentes mediante un proceso de validación de acuerdo con el Reglamento Técnico Centroamericano de validación de métodos analíticos vigente.
6. Método analítico validado cuando se requiera de acuerdo con el Reglamento
Técnico Centroamericano de validación de métodos analíticos vigente.
7. Tablas de resultados con sus fechas de análisis
La Autoridad Competente podrá solicitar la presentación de los tratamientos matemáticos y estadísticos a los cuales fueron sometidos los datos para el establecimiento del período de validez propuesto por el fabricante, en aquellos casos en los que existan dudas.
8. Ensayo de estabilidad.
Condiciones de almacenamiento
Intervalos analíticos
Fecha de muestreo
Para medicamentos que deben ser reconstituidos y que son de dosis múltiples presentar datos de estabilidad de la formulación tanto antes como después de la reconstitución.
Evaluación y análisis de los datos
Conclusiones. Propuesta de fecha de vencimiento y condiciones de almacenamiento.
Disposiciones transitorias
Los medicamentos que deben renovar su registro sanitario posteriormente a la entrada en vigencia de este reglamento, podrán presentar estudios de estabilidad en condiciones normales de almacenamiento con resultados a los tiempos cero y de validez propuesto por el fabricante. En su defecto, se aceptará por única vez, estudios acelerados de estabilidad para respaldar el período de validez hasta un máximo de 24 meses.
Vigilancia y verificación
Corresponde la vigilancia y verificación de este Reglamento Técnico a las Autoridades Regulatorias de Registro Sanitario de Medicamentos y otras autoridades competentes de cada Estado Miembro. [6]
Conclusiones
En esta investigación se ha encontrado que en ocasiones la inestabilidad de los medicamentos, es producida por la negligencia en el almacenamiento, al no observar con cuidado las etiquetas de los medicamentos, almenándolos de una forma inadecuada.
Los medicamentos están constituido por moléculas orgánicas, por lo que los mecanismos de degradación, son similares a los de los compuestos orgánicos; debido a esto es que la descomposición de medicamentos se da más por reacciones con agentes del ambiente, como el agua, el oxigeno o la luz, que con otros agentes activos.
Un producto medicinal tiene que satisfacer criterios de estabilidad química, toxicológica, terapéutica y física. Impuestos por el ministerio de salud división de farmacia. Según el reglamento para estabilidad de medicamentos, la estabilidad se define como la capacidad que tiene un producto, o principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales, dentro de las especificaciones de calidad establecidas. Por lo que un pequeño cambio en las propiedades originales, puede ser causante de toxicidad, por los medicamentos se deben someter a continuas análisis e inspecciones.
Bibliografía
1. Instituto mexicano de ecología, principios de estabilidad de los medicamentos [en línea] disponible en: http://www.ine.gob.mx/publicaciones/libros/127/principios.html
2. Wikipedia, fármaco [en línea] disponible en: http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco#Importancia_de_estudios_de_estabilidad
3. Centro de información de medicamentos, Los medicamentos vencidos ¿Qué necesito saber? [en línea] disponible en: http://www.fcq.unc.edu.ar/cime/vencimientosII.htm
4. lo de ilena
5. Modern Pharmaceutics, Banker y Rhodes, quimica cinetica y estabilidad de medicamentos, capitulo 6, paginas 144-147
6. Ministerio de salud división de farmacia, reglamento técnico centroamericano de estabilidad de medicamentos para uso humano, [en línea] disponible en: http://www.bvspublica.org.ni/doc/farmacia/estabilidad.pdf
Autor:
Lilian Escoto
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