La Apoptosis

Introducción

Hasta hace poco, los científicos creían que las células morían por acumulo de toxinas o cuando eran agredidas por factores externos, debido a un proceso llamado necrosis. Ahora se sabe que existe otra forma de muerte celular que permite eliminar células superfluas, defectuosas, o células cuya función haya finalizado, el suicidio celular programado o apoptosis. El papel de este fenómeno biológico es fundamental en numerosos procesos vitales, y en innumerables enfermedades su investigación puede resultar de gran ayuda.

En 1972, el australiano John Kerr y sus colaboradores escoceses Andrew Wyllie y Alastair Currie describieron los diferentes aspectos morfológicos de las células en la muerte programada y en la patológica. Para distinguirlas, llamaron apoptosis a la primera, en oposición a la necrosis. En griego antiguo, la palabra apoptosis significa el acto de caer, como caen los pétalos de las flores y las hojas de los árboles en el otoño, y fue elegido porque sugiere pérdidas benéficas (la muerte celular, en este caso), necesarias para el buen funcionamiento y la supervivencia del organismo.

Posteriormente se halló que la muerte celular programada no solo ocurre durante el desarrollo, sino también en organismos maduros, a lo largo de la vida. Se observó que en la apoptosis, a diferencia de lo que ocurre en la necrosis, la célula participa de su propia destrucción, y que podría existir un vínculo entre la activación "incorrecta" del suicidio celular y las enfermedades degenerativas (como el mal de Alzheimer, por ejemplo) y entre su falta de inhibición y las enfermedades replicarías (como el cáncer).

Marco teórico

2.1. ¿QUE ES LA APOPTOSIS?

La apoptosis es una destrucción o muerte celular programada provocada por ella misma, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. La apoptosis tiene una función muy importante en los organismos, pues hace posible la destrucción de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer, consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada.

Una característica significativa de la apoptosis es que es "silenciosa". No hay, como en la necrosis, un "desorden" inflamatorio. Es interesante destacar que ciertas células apoptóticas no son eliminadas, sino que continúan en su lugar, a veces durante toda la vida. Es el caso de los queratinocitos, células de la capa externa de la piel. Cuando las células de las capas más profundas migran hacia la superficie, las células que componen esta capa mueren por apoptosis, pero en el proceso sustituyen su contenido por la proteína queratina, que las transforma en un material impermeable. Es decir que la capa protectora más externa de la piel está formada por células muertas, descamadas y cambiadas por otras, en promedio, cada 21 días. El cristalino también está formado por células muertas, que han sustituido la mayor parte de su citoplasma por proteínas denominadas cristalinas.

2.2. LOS DESENCADENANTES DEL SUICIDIO CELULAR, ALGUNOS EJEMPLOS

La apoptosis puede ser activada de diferentes maneras. Una de ellas es la modulación de las señales químicas que mantienen la célula en actividad y multiplicación, los denominados factores de crecimiento. En el caso de la cola del renacuajo, el desencadenante del "suicidio" sería el aumento de la concentración de la hormona tiroxina, liberada por ciertas células de la rana. 

Dos ejemplos interesantes de inducción de apoptosis están en el sistema inmunológico. Uno de ellos es la muerte prematura de los linfocitos T, capaces de atacar al propio organismo que los generó. Originados en la médula ósea, los linfocitos T "maduran" en la glándula denominada timo (de ahí la T), entran en la sangre y en el sistema linfático y pasan a tener un papel primordial en la defensa contra los microorganismos. Los linfocitos T poseen moléculas proteicas en su superficie (receptores) que reconocen sustancias extrañas y las combaten. Pero algunos linfocitos contienen receptores que reconocen elementos del propio organismo, lo que provocaría una autoagresión si las células fuesen activas. Durante la maduración en el timo solo sobreviven los linfocitos que se unen a componentes extraños; el resto es eliminado por medio de la apoptosis.

El otro ejemplo está en la acción de los linfocitos T llamados citotóxicos, los cuales pueden actuar, por ejemplo, contra una infección viral. Los virus solo sobreviven si están dentro de una célula, ya que usan la maquinaria celular para producir sus propias proteínas y generar nuevos virus que, a su vez, invaden otras células sanas. Las células infectadas, sin embargo, exponen en su superficie algunas de las proteínas de los virus, las cuales son reconocidas por los linfocitos T citotóxicos. El linfocito se une a la célula infectada y la "bombardea" con por lo menos dos tipos de proteínas que, juntas, llevan a la muerte celular, sea por necrosis o apoptosis. Una de esas proteínas es la perforina, que se inserta en la membrana celular y forma poros u orificios. 

2.2. DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS

2.2.1. APOPTOSIS

La apoptosis es un proceso ordenado y aseado, la célula decide que quiere morir, y lo hace sin molestar a las vecinas, es el suicidio silencioso; morfológicamente se puede dividir en varias fases:

• En primera instancia las células que entran en apoptosis pierden los contactos que mantenían con las células del entorno soltándose del tejido.

• Se produce una marcada condensación tanto del núcleo como del citoplasma, ocasionando una reducción significativa del tamaño de la célula.

• Las mitocondrias liberan citocromo c, sufren una pérdida de potencial de membrana además del fenómeno conocido como transición de la permeabilidad, PT, que posiblemente está causado por la apertura de poros PT.

• La membrana nuclear y el nucléolo se disgregan a la vez que la cromatina se condensa. La cromatina es cortada intranucleosomalmente en fragmentos de tamaño regular de aproximadamente 180 pares de bases (tamaño de corte típico de las endonucleasas). Esto sucede a las pocas horas de haber sido inducida la apoptosis.

• La membrana plasmática empieza a formar protrusiones e invaginaciones, comienza a presentar "burbujas" o "brotes" en su superficie, proceso llamado zeiosis, observándose un ligero y sensible aumento en su permeabilidad. Estas irregularidades membranosas pueden llegar a dividir la célula dando lugar a los llamados cuerpos apoptóticos, que pueden contener en su interior orgánulos enteros condensados, o morfológicamente normales, además de restos del ADN.

• Las células que están muriendo por apoptosis también se encargan de señalizar el hecho de que se están suicidando a sus alrededores con la finalidad de que los cuerpos apoptóticos sean reconocidos y fagocitados por los macrófagos; es una forma de muerte relativamente aseada. Esta señalización la realizan de dos formas: La primera consiste en un cambio en la composición fosfolipídica de la membrana celular, provocada al disminuir la actividad de una aminofosfolipidotranslocasa dependiente de ATP y de escramblasas dependientes de calcio tras la PT mitocondrial, lo cual genera que la cara extracelular de la membrana plasmática se enriquezca de moléculas de fosfatidilserina (que en condiciones normales estarían en la cara citosólica). La segunda forma de señalización consiste en la liberación de citoquinas proinflamatorias como la IL-1 "alfa" y "beta" y la IL-18.

• Por último los cuerpos apoptóticos son rápidamente fagocitados y degradados en los lisosomas de los macrófagos.

Este proceso, que implica importantes cambios morfológicos, es relativamente rápido, sucede en menos de 24 horas.

Lo más importante de este proceso es que durante el mismo no se produce vertido incontrolado alguno del contenido celular al exterior, evitándose así la respuesta inflamatoria que ocasionaría un proceso de necrosis.

2.2.2. NECROSIS

La necrosis es un modo de morir diametralmente opuesto a la apoptosis; se trata de un proceso desordenado. En lugar de, como sucedía durante la apoptosis, condensarse y reducir su tamaño, una célula que entra en necrosis toma incontrolablemente agua del exterior, con lo cual se hincha. Este hinchamiento hace que la membrana plasmática reviente y se libere a los alrededores todo el contenido citoplasmático, consecuencia cuanto menos desagradable para las células vecinas.

Los orgánulos también se hinchan en lugar de condensarse. Ni el núcleo se condensa ni la cromatina es procesada del modo en que lo era en la apoptosis. El DNA se degrada, pero la degradación es más tardía y da como resultado un muestrario de fragmentos más continuo en cuanto al tamaño, en lugar del efecto "escalera" de la apoptosis. La activación de las nucleasas se realiza por otro mecanismo.

El procesado y liberación de la IL-1 es distinto en las células necróticas. Como sucedía en durante la apoptosis, las células necróticas también pueden liberar IL-1 "alfa" y "beta", pero solo se procesa la IL-1 "alfa". 

El hecho de que la apoptosis sea un proceso extremadamente ordenado, mientras que una necrosis se realiza de forma más o menos caótica, hace que la apoptosis sea un proceso dependiente de ATP, es decir, un proceso dependiente de energía.

2.3. ELEMENTOS QUE PARTICIPAN EN LA APOPTOSIS

Las células insustituibles, tales como las neuronas y las fibras musculares esqueléticas, son más resistentes a la apoptosis debido a que su pérdida sería desastrosa para el organismo. Las células que pueden ser reemplazadas con facilidad, como las de la sangre, son más propensas a morir de ese modo.

Este pequeño nematodo de vida libre no solo es un excelente modelo para este tipo de estudio, ya que el organismo adulto posee exactamente 1090 células de las cuales 131 mueren durante su desarrollo, sino que se reproduce rápidamente en el laboratorio y es, además, transparente: de modo que cada célula puede ser observada al microscopio individualmente.

Otra ventaja del C. elegans es que todos sus genes son ya conocidos, lo cual permitió identificar a los 14 genes que poseen algún rol en la muerte programada de las células; estos genes fueron bautizados como ced (por C. elegansdeath genes). Para la destrucción de las 131 células, apenas dos de estos genes (el ced-3 y el ced-4) son indispensables; mutaciones en uno de ellos bloquean la apoptosis y las células del C. elegans que morirían continúan saludables. El ced-3 es semejante al gen humano que corresponde a la caspasa 1, lo cual sugiere que ambos descienden de un mismo ancestro.

¿Qué mecanismo hace que solo las células superfluas del C. elegans sean eliminadas? La respuesta parece estar en otro gen, el ced-9, que impide la acción de los dos genes suicidas, evitando la apoptosis. Parece ser que este "gen de supervivencia" se encuentra normalmente en muchas células que no deben morir, tal vez para protegerlas. En nematodos mutantes (en los cuales el ced-9 no es activo), muchas células que deberían conservarse en un adulto mueren por apoptosis. Por el contrario, en las mutantes que contienen ese gen en exceso ciertas células superfluas no son eliminadas.

El gen de los mamíferos equivalente al ced-9 del C. elegans es el que origina la proteína Bcl-2 (por B-CellLymphoma). Varios trabajos sugieren que la Bcl-2 y otras proteínas de la misma familia regulan, en gran parte, la susceptibilidad celular y la muerte programada. Esa función comenzó a ser comprendida tras el estudio de pacientes afectados de un tipo de leucemia llamada linfoma de las células B. Se descubrió que en esas células tumorales, el gen responsable de la Bcl-2 tiene una actividad excesiva y por lo tanto origina la producción de grandes cantidades de proteína. En general, los denominados oncogenes (o sea genes que causan cáncer si son expresados en exceso) promueven la división celular, pero la superabundancia de Bcl-2 no tiene dichos efectos, hecho que intrigó a los científicos.

El misterio fue resuelto cuando se descubrió que la Bcl-2 impide la muerte celular, lo que lleva a la división descontrolada, a la acumulación de células anormales y, por lo tanto, al cáncer. Otros estudios mostraron que el efecto protector de la Bcl-2 es general, evitando la apoptosis en diversos tipos de células tanto de modo directo, bloqueando los complejos de caspasas; como indirecto, impidiendo la liberación al citoplasma de componentes de la mitocondria capaces de activar a la caspasa 3. El exceso de Bcl-2, en tanto no sea suficiente para causar cáncer, favorece la acción de otros oncogenes.

Ciertas células normales producen niveles relativamente altos de Bcl-2. Se cree que esto preserva a las células cuya muerte sería devastadora para el organismo. El exceso de protección, sin embargo, tiene un precio: cuando se vuelven cancerosas, estas células generan tumores más agresivos, ya que son más resistentes a la inducción natural de la muerte programada. Esto puede aplicarse a los melanocitos, las células donde se produce el pigmento melanina, que oscurece la piel y ayuda a evitar la absorción de dosis letales de luz solar. Los melanocitos precisan ser protegidos porque su muerte precoz amenazaría a otras células de la piel pero, por causa de esa resistencia a la apoptosis, estas células pueden generar tumores muy agresivos (los melanomas) que forman metástasis rápidamente

El estudio de la apoptosis y del cáncer está comenzando a esclarecer por qué muchos tumores resisten la radioterapia y la quimioterapia. Se pensaba que estos tratamientos destruían el tumor por necrosis, pero ahora se sabe que las células mueren en general por apoptosis. Lo que parece ocurrir es que tanto la radiación como las drogas dañan el ADN de las células cancerosas, activando el gen p53 y llevando al suicidio celular. Pero las células cancerosas sin p53 o con altos niveles de Bcl-2 no mueren, tornando inútiles esas terapias.

• LA APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES

La muerte celular programada forma parte de diversos procesos vitales, tales como el desarrollo embrionario, el control de tumores y la regulación de las poblaciones de células del sistema inmunológico. Las alteraciones en los genes responsables de la autodestrucción pueden ser desastrosas. Por ser indispensable para la vida, la muerte de la célula debe seguir una planificación meticulosa. Cualquier alteración de su regulación (tanto el exceso como la insuficiencia) puede provocar una serie de enfermedades.

• EXCESO DE APOPTOSIS

La apoptosis excesiva puede ser la causa de enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer o el Parkinson, lesiones secundarias a una isquemia, retinitis pigmentosa (una causa de ceguera) y osteoporosis.

• DEFECTO DE APOPTOSIS

La ausencia de la apoptosis, en la que la célula "se olvida" de morir, puede ocasionar enfermedades autoinmunes (en las que el sistema inmunológico ataca al propio organismo), infecciones virales persistentes o tumores. Las enfermedades autoinmunes pueden generarse por fallos en el programa de muerte de las células T que reaccionan con las células del propio organismo.

• SIDA

En el sida la inducción de la apoptosis en células sanas contribuye a la deficiencia del sistema inmunológico, característica de la enfermedad. El virus del sida (HIV) infecta básicamente los linfocitos T "auxiliares", usando como puerta de entrada a la proteína de superficie CD4. La "llave" que encaja en el CD4 y abre esa puerta es la proteína vírica gp120 (una proteína unida a azúcares, cuya masa es de 120 kDa). Las personas con sida pierden gran parte de esos linfocitos, pero la mayoría de los que mueren no parecen estar infectados y se ha comprobado que muchos mueren por apoptosis. Los estudios recientes sugieren que la gp120, también presente en la sangre de los portadores del HIV, activaría el suicidio de las células no infectadas al unirse con la CD4. Las interacciones entre las proteínas Fas y FasL, cuya producción aumenta durante la infección, harían lo mismo. Los linfocitos T citotóxicos (aunque no contienen el CD4) también son llevados al suicido, pues dependen de los factores de crecimiento derivados de los linfocitos T auxiliares para evitar el proceso.

Esta es una pequeña demostración de cómo un mínima fallo en el programa de muerte presente en toda célula puede conducir a una enfermedad y, a veces, a la muerte del individuo. Cualquier descubrimiento es importante para la creación de nuevas terapias y métodos de prevención que podrían evitar o tratar con éxito innumerables enfermedades hasta hoy incurables.

Conclusiones

• La apoptosis es uno de los mecanismos corporales que experimentan los organismos como medio de mantener la homeostasis de sus respectivos cuerpos, ocurriendo esto como una muerte programada.

• Enfermedades como el cáncer, el mal de Parkinson, enfermedad como el Alzheimer y otras que atacan el sistema inmunológico como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.(SIDA) tienen que ver directamente con la apoptosis ya sea que esta ocurra de manera excesiva o insuficiente.

• La necrosis origina inflamación, cicatriz, mientras que la apoptosis no.

• El proceso de la apoptosis se desarrolla mediante fases.

Recomendaciones

• La apoptosis celular también es un importante mecanismo de defensa del organismo en contra de los virus. En una época en la que la humanidad en algunas zonas de este planeta llamado Tierra intenta frenar virus tan mortíferos como el ébola, sobre el que hace unas semanas les hablamos desde estas mismas páginas, también tenemos que recordar que con el otoño no puede faltar una de las citas anuales que tenemos con el virus influenza, o más conocido como el virus de lagripe. 

• La apoptosis no solo da nombre a la caída de la hoja otoñal, sino también a un proceso que existe en las células de los seres vivos que lo que realmente significa es una muerte celular programada.

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Autor:

Soncco Itusaca Delia.

Velarde Bejarano Yajaira

Vilca Chura Yessy Adela.

DOCENTE:

Mg. Henry C. Vilca Zegarra

UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CÁCERES VELÁSQUEZ

AREQUIPA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA ACADEMICO PROFESIONAL DE ENFERMERIA

Arequipa – Perú

2014