Pasado, presente y futuro de los antiandrogenos selectivos en la reasignación sexual

Antecedentes

En el pasado se utilizó por largo tiempo a ciertos medicamentos, que por efecto secundario y a dosis elevadas, producían un efecto considerado "anti andrógeno", como la espironolactona, solo en base a la experiencia de ciertos tratamientos su utilización de este medicamento como diurético por sus propiedades antagonistas de la aldosterona y a dosis muy altas, por arriba de los 200-400 mgs x día. Lo cual se observó ginecomastia únicamente y en algunos casos susceptibles, disminución de las erecciones o de su libido, debido a esto su utilización en la reasignación de sexo. Pero con mayor efectividad en la mujer biológica, en el tratamiento del hirsutismo y alopecia androgénica.

Se ha demostrado tumores hepáticos y en otros sitios adenomas y carcinomas de células foliculares de tiroides por el consumo crónico y a dosis altas de espironolactona.

El ketoconozal, medicamento para hongos o antimicótico. Además también utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata, considerado de segunda línea, se limita a la eventual utilización de los Inhibidores de la esteroideogénesis, como ketoconazol un intento final de "inhibición androgénica" con respecto a su síntesis de origen adrenal. Los resultados con limitaciones terapéuticas relevantes por la toxicidad asociada. Las personas tratadas con ketoconazol a menudo necesitaban tomar un corticoesteroide (prednisona) con este medicamento para prevenir los efectos secundarios causados por los bajos niveles de cortisol.

• Pont A MD, Williams PL, Azhar S, et al. Ketoconazole Blocks Testos-terone Synthesis. Arch Intern Med 1982;142(12):2137-2140. Janssen-Cilag Pty Ltd. Nizoral Tablets. Product Information. 2011. 1-11

Su uso fue solo limitado y por corto tiempo, en el manejo de la reasignación de sexo de la mujer transexual y se abandonó debido a su toxicidad y por efectos secundarios adrenales, con grave riesgo a la salud y sobre todo de hepatotoxicidad.

Actualmente se dispone de varios medicamentos para suprimir o bloquear la testosterona a niveles de castración en el manejo de la reasignación sexual en mujeres transexuales. Las relaciones riesgo/beneficio y costo/beneficio de los diferentes medicamentos con diferente acción sea hormonal ( Ciproterona) o con otros anti andrógenos (Flutamida) considerados no hormonales o "puros".

El beneficio del uso de la finesteride, en el tratamiento del crecimiento prostático o de hipertrofia prostática benigna, se le considero como un "anti andrógeno", llamado inhibidor de la 5-alfa reductasa, permitió mejorar sus síntomas ocasionados por el agrandamiento prostático después de su consumo por tiempo prolongado de este producto a dosis bajas, con efectos secundarios, como ginecomastia en algunos casos, disminución de la libido, de las erecciones y eyaculación, permitió con esta información, su autoconsumo en personas autonombradas transexuales en combinación con anticonceptivos. Los resultados nunca fueron los esperados por estas personas y más tarde su abandono.

• Lucia MS, Epstein JI, Goodman PJ, et al. Finasteride and high-grade prostate cancer in the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst.2007;99:1375-1383.

El aprendizaje del proceso de reasignación sexual, con el manejo de estrógenos selectivos recomendados, como son los naturales o estradiol combinado con anti andrógenos, también utilizados en el cáncer de próstata. El tratamiento hormonal con parche de estrógenos. En los últimos años se ha demostrado, en ensayos clínicos controlados, la eficacia de los parches de estrógenos en el tratamiento hormonal del cáncer de próstata. Los estrógenos son hormonas sexuales femeninas que, administradas en el varón, producen una disminución de los niveles de LH y testosterona. Además el estrógeno posee un efecto citotóxico sobre las células tumorales. A mediados del siglo pasado, un estrógeno sintético, el dietilestilbestrol, fue ampliamente utilizado. Sin embargo, tuvo que ser abandonado debido a su toxicidad cardiovascular y de acuerdo con los resultados obtenidos, como respuesta clínica por los diferentes anti andrógenos, permitió seleccionar el anti andrógeno más ideal y con mejor tolerancia en la mujer transexual, que además el efecto de "bloqueo" de la testosterona y la castración química de los testículos, con dosis bajas y en monoterapia el anti andrógeno más ideal para la persona transexual.

Tomando en cuenta que a pesar todos ellos, son considerados de riesgo o de daño a órganos y estructuras, principalmente daño hepático, ya que todos son considerados hepatotoxicos. Lo único que cambia es debido solo a la monoterapia y a dosis sugeridas bajas, asociado con el valerato estradiol, su respuesta de una reasignación corporal, con cambios metabólicos y de otras, permitió seleccionar también al estrógeno considerado como ideal.

• Goldenberg SL, Bruchovsky N, Rennie PS, Begman B, Damber JE, Tomic R.The combination of cyproterone acetate and low dose dethylstelbestrol in the treatment of advanced prostatic carcinoma. J Urol 1988; 140: 1460-5

• Traf ford HS. The place of Honvan ® (Diethylstilbestrol diphosphate) in the treatment of prostatic cancer. Br J Urol 1965; 37: 317

Los anti andrógenos esteroideos y no esteroideos son un aporte complementario para el bloqueo de andrógenos. Por sus diferentes mecanismos de acción y el diverso grado de impacto sobre las hormonas plasmáticas, particularmente la testosterona, presentan un cociente riesgo/beneficio muy diferente entre sí.

El advenimiento de otros productos considerado "anti androgénico", en combinación con anti andrógenos esteroideo o no esteroideos, como los Análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) Goserelina, por mencionar un ejemplo, significó un gran avance terapéutico que fue considerado de alto beneficio en el tratamiento del cáncer de próstata, en combinación con otros anti andrógenos, con las formas de dosificación. Sin embargo el costo beneficio es mucho más alto, que el resto de los anti andrógenos habituales.

• Fiet J, Dore J-C, le Go A.Multivariate analysis of plasma hormones in patients with metastatic prostate cancer receiving combined LHRH-analog an antiandrogen therapy. Prostate 1993; 23: 291-313..

Bicalutamida es un anti andrógeno no esteroideo que carece de otra actividad endocrina. Se une a los receptores de andrógeno sin activar la expresión genética, inhibiendo así el estímulo androgénico. Esta inhibición conduce a la regresión de los tumores prostáticos. Este anti andrógeno, en base a investigaciones de personas autonombradas transexuales, se consumió en algún momento de su proceso de reasignación dosis de bicalutamida, pero con intolerancia manifestada por mareos, vértigo importante, visión borrosa y sobre todo trastornos respiratorios, como aumento en la frecuencia y tos( neumonitis intersticial), con su abandono.

• Dawson L, Chow E, Morton G.Fulminant hepatic failure associated with bicalutamide. Urology 1997; 49: 283-4

• Akaza H, Hinotsu S, Usami M, et al; Study Group for the Combined Androgen Blockade Therapy of Prostate Cancer. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double-blind, randomized study for survival. Cancer. 2009;115:3437-3445.

• Arroyo-Kuribreña José Carlos, Soto-Vega Elena, Muñoz-Pérez María, Contreras José Manuel, Varela-Cabrera José Alejandro. Bloqueo androgénico en cáncer de próstata: revisión de la literature. Rev Mex Urol 2012;72(4):182-196

Últimamente se está utilizando otras líneas de tratamiento, con anti andrógenos más potentes y que permiten una castración química de los testículos y anti androgénica considerada de excelencia y se aplica en aquellos casos que no responden a la terapia anti androgénica combinada habitual. Este producto es una promesa en el cáncer de próstata avanzado, el acetato de abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los andrógenos. Es un antagonista hormonal que inhibe la producción de andrógenos en los testículos y glándulas adrenales. Además debe administrarse esteroides durante el tratamiento con abiterona, como la predinisona debido a disfunción adrenal.

Acetato de Abiraterona es un Inhibidor selectivo e irreversible de CYP17. Supresión de andrógenos a nivel sérico hasta niveles indetectables, actúa en las tres fuentes de síntesis de andrógenos:

• Testículos,

• glándulas suprarrenales y

• células tumorales

Los resultados obtenidos con abiraterona, es una atrofia de consideración de los testículos, debido a que es un potente inhibidor de la síntesis de testosterona, que en algunos casos apenas son observables y palpables los testículos, se compara con la orquiectomia.

Orteronel es un inhibidor de la síntesis de andrógenos. Es un inhibidor oral selectivo de C17, 20-liasa. Galeterone en la actualidad se está probando en fase temprana I / II de ensayos clínicos para el cáncer de próstata resistente a la castración. Estos en fase experimental.

Desarrollo

Los objetivos principales en el proceso de reasignación sexual, mujer transexual, es lo que se considera un "cambio de sexo" por medio de la administración de hormonas exógenas consideradas "femeninas" o estrógenos, el más recomendado y sugerido es el valerato de estradiol.

Pero también se hace necesario bloquear a la testosterona, producida por los testículos para permitir una feminización lograda o deseada y que debe establecer también con medicamentos o anti andrógenos también más sugeridos en combinación con estrógenos, que se consideren con menos efectos secundarios nocivos o de riesgo y que puedan "lesionar" de una manera irreversible y permanente alguna estructura orgánica interrelacionada. Cualquier tratamiento que provoque finalmente una supresión de la actividad androgénica se denomina tratamiento de "privación androgénica"

Existen diferentes tipos de tratamientos, considerados de privación hormonal. Supresión de la secreción de andrógenos testiculares mediante castración quirúrgica o médica. O por Inhibición de la acción de los andrógenos circulantes a nivel de sus células, con compuestos competidores que se denominan anti andrógenos.

Que combinado con los estrógenos y su "fijación" en los órganos receptores, constituyen morfológicamente una silueta corporal, debido a los cambios metabólicos, principalmente en los lípidos e hidratos de carbono, condicionan una silueta corporal "femenina" en la mujer transexual (hombre biológico), por deposito graso en diferentes partes del cuerpo y debido a una adversidad o de efecto secundario, propio de los estrógenos y además por los anti andrógenos; la ginecomastia, que esta además dependerá de su crecimiento o desarrollo de su depósito graso por factores de la herencia.

Ambos medicamentos en combinación, permiten lograr la importancia de una castración considerada química de los testículos y además de la próstata (órgano receptor de los andrógenos).

Debido a la monoterapia, de solo utilizar un anti andrógeno en la reasignación sexual, diferente al manejo combinado de diferentes anti andrógenos y agonistas de LHRH o estrógenos en el cáncer de próstata. Permite no considerarse como de efecto máximo o total y la reversibilidad testicular es observable en mujeres transexuales jóvenes o edad media y en algunos casos en edad avanzada, que durante su conservación de los logros de su reasignación, se hace necesario la administración de anti andrógenos de una manera cíclica y combinada con estrógenos de por vida.

Aun así, el tratamiento combinado con anti andrógenos y análogos en el cáncer de próstata, no está considerado como un efecto máximo y total de privación de andrógenos, aun así utilizado en dosis muy altas comparativamente a la indicada en la mujer transexual. Por ejemplo, hasta este momento la dosis de acetato de ciproterona es de 50 mgs al día y administrada por ciclos, en etapas activas de 3 meses en promedio y descansos programados o de reposo. Consumidos el tiempo suficiente, que permitan lograr las "etapas clínicas" del proceso de castración de los testículos.

• Dra. Brambila E. Mireille. Ciclos de administración de acetato de ciproterona en mujeres transexuales. http://identidadsexual.mex.tl/imagesnew2/0/0/0/1/0/2/0/7/0/8/ciclocipro.pdf. Noviembre 2011

• Dra. Brambila E. Mireille. Reversibilidad y recuperación testicular. http://identidadsexual.mex.tl/imagesnew2/0/0/0/1/0/2/0/7/0/8/reversibilidad.pdf. Marzo 2012

• Dra. Brambila E. Mireille. Etapas clínicas del proceso de la castración química testicular. http://www.monografias.com/trabajos88/etapas-clinicas-del-proceso-castracion-quimica-testicular/etapas-clinicas-del-proceso-castracion-quimica-testicular. 24 de agosto de 2011

• Dra. Brambila E. Mireille. Orquiectomia vs castracion quimica testicular Comentarios e informaciones de interés para Personas transexuales. http://identidadsexual.mex.tl/imagesnew2/0/0/0/1/0/2/0/7/0/8/orquiDT2.pdf. . Febrero 2012

Las dos utilizadas del acetato de ciproterona en el cáncer de próstata son de 300 mgs x día, seis veces más aproximadamente que el utilizado en la mujer transexual.

Los diferentes anti andrógenos, considerados para la reasignación en su pasado fueron considerados en su tiempo de indicación y terapéutico, pero con el descubrimiento químico de nuevos anti andrógenos, es posible a futuro encontrar un anti andrógeno, considerado más efectivo y de castración permanente, con menos efectos secundarios y de daño.

Anti andrógenos selectivos utilizados en la reasignación sexual

Pasado:

• Espironolactona

• Ketoconazol

Presente:

• Flutamida

• Acetato de Ciproterona

• Bicalutamida

• Nilutamida

Futuro (En estudio. Ensayos clínicos)

• Acetato de abiraterona.

Otros (Fase experimental)

• Orteronel

• Galeterone

Anti andrógenos selectivos. Presente

Los múltiples anti andrógenos utilizados en el cáncer de próstata, ocasiona una ginecomastia y otros efectos secundarios o adversos, debido a su utilización y algunos de ellos, considerados graves en sus complicaciones, motivo de su empleo para combatir este cáncer. Que no permiten una calidad de vida, debido a dosis altas y de consideración sus combinaciones entre ellos.

Los anti andrógenos de uso más común, se clasifican en hormonales o esteroideos y no esteroideos, su uso de ellos se observó similitud de respuestas y también de efectos secundarios por igual, todos ellos considerados además de riesgo y de hepatotoxicidad, pero cuya respuesta dependía del tipo de anti andrógeno utilizado y de ser así su cambio a otro, solo considerado de riesgo beneficio.

• Blake JC, Sawyer AM, Dooley JS.Severe hepatitis caused by cyproterone acetate. Gut 1990; 31: 556-7.

• Fernández Peña CM, Morano Amado LE, Montes Santiago J, Fachal C. Fallo hepático fulminante con evolución fatal inducido por flutamida. Med Clin (Barcelona) 1997; 108: 237-38.

• Levesque H, Manchon ND, Moore N, Blanckard CE, Byar DP, Jordan WP.Fulminant hepatitis due to cyproterone acetate. Lancet 1989; 1: 215-6

• Rodríguez Gómez SJ, Martínez Moreno J, Martín Arribas MI, Pérez Villoria A, De la Serna Higuera C, Betancourt González A. Fallo hepático fulminante inducido por flutamida. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 411

Solo para lograr un efecto considerado de bloqueo hormonal, se hizo necesario su combinación con otro tipo de medicamento, incluso con hormonas sintéticas de estrógenos, como el dietilestilbestrol, en donde se mostró respuestas más satisfactorias, pero con efectos adversos de feminización además de la ginecomastia, con depósito de tejido graso en las mamas y en su silueta corporal, trastornos metabólicos importantes así como vasculares o de circulación.

• De Voogt HJ, Smith PhH, Pavone-Macaluso M.Cardio-vascular side effects of diethyl stilbestrol, ciproterone acetate, Dr. Francisco Estévez CarrizoRevista Médica del Uruguay 16 medoxiprogesterona acetate, and estramustine phosphate used for the treatment of advanced prostatic cancer: Results from the European Organization for Research on Treatment of Cancer trials 30761 and 30762. J Urol; 1986; 135: 303-7.

Estas manifestaciones observadas de "feminización", permitieron el uso de un anti andrógeno más selectivo usado solo en monoterapia y con menos efectos secundarios, considerados solo como relativo, en base a estudios estadísticos y de respuesta clínica, pero con un efecto anti andrógeno no resistente al bloqueo de los andrógenos. Por lo que el uso de algunos anti andrógenos, se tomó en consideración para su uso en la reasignación sexual de la mujer transexual, considerados como anti andrógenos directos, por su efecto primario y no secundario.

Su mayoría de estos anti andrógenos, como su acción está considerada como bloqueador de andrógenos, llamada terapia de deprivación de andrógenos.

El acetato de ciproterona es un potente anti andrógeno "esteroideo" o progestágeno (Hidroxiprogesterona) que posee actividad progestacional y disminuye la secreción de gonadotrofinas. Las acciones del fármaco dependen tanto de la supresión de la producción de testosterona como de la interferencia con el efecto androgénico.

Anti andrógenos esteroideos: son fármacos del grupo de las progestágenos y tienen un doble efecto. A nivel periférico interfieren con la activación del receptor androgénico, y a nivel central tienen un efecto progestacional, ya que impiden la secreción de gonadotrofinas por retroalimentación negativa resultando en la reducción de los niveles de testosterona plasmática.

• Pronzato P, Rondini M. Hormonotherapy of Advanced Prostate Can-cer. Ann Oncol 2005;16(Suppl 4):iv80-84.

Estos compuestos son derivados de la hidroxiprogesterona. Además de producir un bloqueo periférico de los receptores de andrógenos, tienen propiedades progestágenas e inhiben la liberación de gonadotropinas (LH y FSH) como se ha mencionado, pero "suprimen" la actividad suprarrenal en dosis elevadas hasta cierto límite, de ahí la necesidad cuando se suspende el acetato de ciproterona, debe hacerse de una manera gradual.

En cambio la flutamida es un anti andrógeno "no esteroideo" desprovisto de otra actividad hormonal (puro). Se comporta como un profármaco siendo su metabolito activo la 2-hidroxiflutamida que es un potente antagonista competitivo de la dihidrotestosterona en el receptor de andrógenos.

Las manifestaciones adversas, son similares entre ambos anti andrógenos, pero en base a publicaciones, algunos efectos son más observados en unos que en otros, sobre todo cuando se combinan con estrógenos. Pero ambos son considerados de riesgo, sobre todo hepatotoxicos.

Vale la pena mencionar, algunas efectos colaterales o de complicación, de acuerdo con los estudios de publicación o bibliográficos. Se ha observado más insuficiencia cardiaco congestiva y de accidentes cerebrovascular, con al acetato de ciproterona. En cambio con el uso de flutamida, se ha observado falla hepática y hepatitis fulminante, infarto al miocardio, en algunos casos galactorrea importante, tromboembolias y tromboembolia pulmonar, cuando se combina con etinilestradiol. Pero los casos graves de hepatotoxicidad se demuestran en ambos, referido en las diferentes publicaciones, lo que hace pensar, que prácticamente no existe alguna diferencia entre ellos, por sus efectos adversos y colaterales. Pero ambos anti andrógenos son "trombo-embolizantes".

• Estévez F. Hormonoterapia del Cáncer de Próstata. Farmacología Clí-nica. Rev Med Uruguay 2001;17:10-16

Demostrado esta, en cuanto a tolerancia, debido a las dosis suministrada, las personas mujeres transexuales, manifestaron mejor tolerancia al acetato ce ciproterona, aun en personas de edad más avanzada, debido a la administración de ciproterona con ciclos de administración y a dosis bajas. Con el uso de flutamida, en se observó más datos clínicos de intolerancia, manifestado por mareos, colitis, gastritis, visión borrosa, vértigo ocasional, así como somnolencia, cansancio y debilidad.

Por eso, este tipo de anti andrógeno o acetato de ciproterona, es el más utilizado en los protocolos de la reasignación sexual de la mujer transexual en Europa y Suramérica. Poco accesible para las personas autonombradas transexuales, debido al costo elevado y prefieren la utilización de la flutamida o la espironolactona combinada con finesteride(a).

Hasta este momento, es polémico y controversial, el uso del uso de anti andrógenos esteroideos o no esteroideos en la reasignación sexual, ya que actualmente se considerada al acetato de ciproterona, como un anti andrógeno más "seguro" de acuerdo con los protocolos establecidos en Europa y en otros países del mundo, debido a su mejor tolerancia y las dosis bajas, pero consideradas como efectivas y además sugeridas.

Debido a su actividad además progestacional, produce cambios muy importantes en el metabolismo de las grasas y de los hidratos de carbono, que algunos terapeutas, lo comparan con el acetato de medroxiprogesterona, debido a que ambos provienen de la hidroxiprogesterona, pero debido a su arreglo químico, el mecanismo de acción es "diferente", es por eso que el acetato de medroxiprogesterona, se utilizó en padecimientos o trastornos mentales psicosexuales, así como en pacientes considerados como pederastas o voladores sexuales recurrentes e incontrolables.

En cambio la flutamida, en sus inicios se le considero como citostatico y su administración solo por médicos oncólogos y con experiencia en quimioterapia antineoplásica, debido a esto la flutamida es muy utilizada en la terapia contra el cáncer de próstata. Además una de las respuestas observadas por el consumo de este anti andrógeno a dosis altas, es anemia, leucopenia y trombocitopenia muy importante, por lo que se consideró además de uso exclusivo en Oncología. Pero más tarde de acuerdo con su evolución, los resultados obtenidos y las publicaciones se ofrece actualmente como genérico en México sin receta médica.

• Akaza H, Usami M, Kotake T, Koiso K, Aso Y. A randomized phase II trial of flutamide vs. cholormadinone in previouly untreated prostatic cancer. The Japan Futamide Study Group. Jpn J Clin Oncol 1993; 23: 178-85.

• Goldenberg SL, Bruchovsky N.Use of cyproterone acetate in prostate cancer. Urol Clin North Am 1991; 18: 111-22

• Wilson JD.Androgens. In: Goodman A, Goodman L, Rall TW, Murad F. Goodman and Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9ª ed. New York: McGraw-Hill, 1996: 58: 1441-57

El estudio y los resultados de los anti andrógenos, que aún se utilizan en el cáncer de próstata, como la flutamida, ciproterona, bicalutamida, nilutamida, todos son hepatotoxicos y ocasionan los mismos efectos secundarios, adversos y colaterales, solo cambia entre ellos algunos síntomas considerados dominantes. Aunque de acuerdo con los estudios de publicación y el número de pacientes estudiados, la raza, edad, dosis establecida y tiempo de consumo crónico así es como se obtienen los resultados de casuística, cuál de estos anti andrógenos producen más daño hepático o la considerada fatal, como la hepatitis fulminante.

Pero el llamado factor de tolerancia, también depende de su uso en las personas transexuales, considerado de más bajo riesgo o de "seguridad", pero solo con las dosis bajas, establecidas como terapéuticas, el tiempo de administración y lo más importante evitar sobre todo algunos factores de riesgo, así como el uso de ciertos hábitos y costumbres, alimentación, ejercicio y sobre todo el consumo de alcohol que debe ser evitado en un 100%, aun después de meses de utilizar estos anti andrógenos, no permitir la asociación de otros medicamentos de uso crónico o de consumo ocasional, como el paracetamol.

La tolerancia ocurre cuando la reacción de un sujeto a un medicamento se reduce aunque la dosis o la concentración en el lugar de efecto es el mismo. Se refiere a que mayores dosis son necesarias para lograr el mismo efecto. La Tolerancia a las drogas puede implicar tanto la tolerancia al medicamento factores como a sus efectos psicológicos y fisiológicos. Depende de la dosis del medicamento en particular. Depende también de la frecuencia de uso.

La respuesta a la sustancia se reduce en los mecanismos celulares. Esto puede ser causado por una regulación a la baja de número de receptores lo que también causaría una tolerancia a las drogas o medicamentos.

Los anti andrógenos mencionados no son considerados de efecto "máximo y total", como bloqueador androgénico, considerado en el cáncer de próstata a pesar de su uso combinados entre sí. Pero en monoterapia en el proceso de reasignación sexual, es considerado como de efecto máximo, pero en la mayoría de los usuarios a pesar de la castración química de sus testículos, la reversibilidad testicular con producción de testosterona, se ha observado y requieren de ciclos adicionales de anti andrógeno y el más utilizado es el acetato de ciproterona en la actualidad.

• Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injec-tion on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol 2002 Feb;167(2P 2):948-51, discus-sion 952, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11905923

• Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on advanced carci-noma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209-23

Todos los anti andrógenos considerados no esteroideos, como la flutamida, nilutamida, bicalutamida y otros, No inhiben la secreción de testosterona. Ambos tipos, esteroideos (ciproterona) y no esteroideos (flutamida) compiten con los andrógenos a nivel del receptor.

Ésta es la única acción de los anti andrógenos no esteroideos. Los anti andrógenos esteroideos tienen propiedades progestágenas debido a una inhibición central de la hipófisis. Por eso los anti andrógenos no esteroideos no disminuyen las concentraciones de testosterona, que se mantienen normales y en algunos casos se elevan.

De ahí la necesidad de elegir al acetato de ciproterona o anti andrógeno esteroideo ideal, de acción dual, para el manejo de la reasignación sexual en la mujer transexual sana. Solo en monoterapia.

Uno de los objetivos de los avances de la medicina, es lograr un anti andrógeno, que actué de una manera más "directa" en la biosíntesis de andrógenos por los testículos y que además logre un efecto máximo y total de privación de andrógenos, al parecer existe la promesa de un nuevo anti andrógeno actualmente en ensayo clínico, el acetato de abiraterona.

Anti andrógenos selectivos. Futuro

Son varios medicamentos que se están utilizando en el cáncer de próstata y hasta ahora el más estudiado y aplicado es el acetato de abiraterona, con respuesta bastante satisfactoria y hasta este momento considerado la promesa del cáncer de próstata resistente.

Orteronel, Galeterone, aún en fase experimental.

Biosíntesis de andrógenos Las células de Leydig de los testículos, es el origen esencial de hormonas sexuales en el hombre; la corteza suprarrenal también contribuye a los niveles circulantes de estas hormonas como androstenediona y DHEA. También cantidades mínimas de neuroesteroides en el sistema nervioso central.

El colesterol es el precursor en la síntesis de andrógenos el 60% del colesterol es producido localmente por las células de Leydig, y el resto es aportado por las lipoproteínas plasmáticas. La síntesis de andrógenos comienza con la movilización de los ésteres de colesterol como respuesta al estímulo gonadotrófico, punto de regulación básico en la biosíntesis.

El Acetato de abiraterona, Esta indicado en el cáncer de próstata resistente a la castración y en donde han "fallado" otros anti andrógenos, es decir, en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aun clínicamente indicada.

El acetato de abiraterona es un inhibidor del citocromo P450 (CYP17A1), el cual impide la síntesis tanto de estrógenos como de andrógenos a partir de su precursor, el colesterol.

Pero también se ha observado por igual y comparativamente con los otros anti andrógenos, el daño hepatotoxico, con grave insuficiencia hepática. Actualmente considerado de uso solo ensayo clínico y los resultados obtenidos en base a publicaciones, serán considerados como experiencia y permitir su uso en personas transexuales, ya que los resultados obtenidos son de una considerable castración química testicular muy importante en corto tiempo, ya que reducen considerablemente su tamaño los testículos y apenas son observables y palpables en algunos casos, que comparativamente con otros anti andrógenos logran una reducción solo un máximo a los 3 cms.

Una de las ventajas del uso de este medicamento, es que reduce los niveles de testosterona circulante y en ocasiones son indetectables, ya que afecta la testosterona producida por las suprarrenales, debe utilizase junto con esteroides, como la prednisona o prednisolona.

• Cai C, Chen S, Ng P, Bubley GJ, Nelson PS, Mostaghel EA, Marck B, Matsumoto AM, Simon NI, Wang H, Chen S, Balk SP (2011) Intratumoral de novo steroid synthesis activates androgen receptor in castration-resistant prostate cancer is up regulated by treatment with CYP17A1 inhibitors. Cancer Res 71(20):6503-13

• De Bono JS et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastasic Prostate Cancer. New England .M.2011; 364:1995-2005.

• De Bono JS, Attard G, Reid AH, et al. Anti-tumor activity of abiraterone acetate (AA), a CYP17 inhibitor of androgen synthesis, in chemotherapy naive and docetaxel pre-treated Danila DC, Rathkopf DE, Morris MJ, et al. Abiraterone acetate and prednisone in patients (Pts) with progressive metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC) after failure of docetaxel-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2008;26:254s. Abstract 5019castration resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol. 2008;26:251s. Abstract 5005.

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• Mostaghel EA, Marck BT, Plymate SR, Vessella RL, Balk S, Matsumoto AM, Nelson PS, Montgomery RB (2011) Resistance to CYP17A1 inhibition with abiraterone in castration-resistant prostate cancer: induction of steroidogenesis and androgen receptor splice variants. Clin Cancer Res 17(18):5913-25

• Zytiga (abiraterone) 15 November 2012 EMA/CHMP/755312/2012 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/002321/WC500137814.pdf

Acetato de abiraterona se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17a-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente por 17a-hidroxilación y rotura del enlace C17,20. La inhibición del CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales.

• Attard G, Reid AH, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol.2008;26: 4563-4571.

• Goel AK, De S. Abiraterone acetate, an inhibitor of adrenal androgen synthesis in "hormone refractory prostate cancer". Indian J Med Paediatr Oncol. 2011 Jan;32(1):43-47

El Acetato de abiraterona, es considerado en la actualidad como un anti andrógeno máximo y total, pero los efectos adversos y colaterales son de consideración a las dosis establecidas (1000mgs x día) para el maneja de este tipo de cáncer resistente.

"William N. Hait, doctor, PhD y responsable mundial de terapias de oncológica del Ortho Biotech Oncology Research & Development. "Creemos que el acetato de abiraterona es un importante avance médico, y esperamos el desarrollo futuro de las opciones terapéuticas oncológicas que podrían impactar en las vidas de los pacientes".

Reacciones adversa del acetato de abiraterona

Las reacciones adversas más frecuentes observadas, son edema periférico, hipopotasemia, hipertensión arterial e infección urinaria. La abiraterona puede además causar retención de líquidos como consecuencia de farmacodinamia de su mecanismo de acción.

Las reacciones adversas más importantes son

• Insuficiencia cardiaca congestiva.

• Disfunción ventricular izquierda.

• Angina de pecho.

• Arritmias cardiacas. Taquicardias.

• Edema periférico.

• Insuficiencia adrenal.

• Hepatotoxicidad.

Conclusiones

Consideramos, que los anti andrógenos es un recurso de gran utilidad en el proceso de reasignación de sexo de la mujer transexual, que en combinación con los estrógenos naturales, es considerado la mejor opción. Pero debido a diferentes anti andrógenos utilizados se ha permitido la castración química de los testículos, no considerados como de efecto máximo, por lo que se hace necesario en la etapa de conservación de sus resultados, continuar con ciclos de anti andrógenos y el más sugerido es el acetato de ciproterona, por tiempo corto y a dosis más bajas, que las utilizadas durante su proceso de reasignación y 45 días de uso por ciclo corto.

Por eso se hace necesaria la orquiectomia, que solo así se puede considerar una castración definitiva de sus testículos y la no producción de andrógenos.

Hasta este momento parece ser que el anti andrógeno, que es considerado más seguro, es el acetato de ciproterona, debido a su mejor tolerancia por la persona transexual, con manifestaciones clínicas, que si permiten una vida de calidad, pero solo con dosis bajas sugeridas, que no sobrepasa los 50 mgs diarios de su consumo, administrado de una manera cíclica y de haber cumplido todas las etapas de la castración química testicular, permite observar en tiempos considerados en algunos casos, como una atrofia testicular y además de próstata.

Pero demostrado esta, que a pesar de tolerancia de este anti andrógeno, es considerado de riesgo por igual que el resto de los anti andrógenos, que actualmente se utilizan en el cáncer de próstata, como la flutamida, nilutamida y bicalutamida en combinación.

Todos son considerados hepatotoxicos, independientemente de la dosis que se utilice. Dependiendo de los estudios efectuados en pacientes que consumen anti andrógenos, se reportan todo tipo de efectos secundarios o adversidades y de efectos colaterales, pero también depende de otros factores como son los de riesgo, los hábitos, usos y costumbres, así como la edad y tipo de raza.

A pesar que se ha observado en personas que se autonombran transexuales, que consumen combinaciones de estrógenos a dosis altas con combinaciones de anti andrógenos e incluso con espironolactona y finesteride combinados entre sí, no se ha observado una castración química segura y completa, como se ha observado en los pacientes con cáncer de próstata con sus combinaciones, por eso algunos cirujanos recomiendan la orquiectomia y otros tipos de tratamiento, dependiendo la etapa del cáncer.

Actualmente se ha observado, como una "promesa real" para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado, metastasico y resistente a la castración con los anti andrógenos habituales. Un nuevo anti andrógeno, el acetato de abiraterona, que se considera como un potente bloqueador de la biosíntesis de testosterona y los resultados obtenidos son una atrofia de los testículos considerada, que no se había observado con los otros anti andrógenos y menos aquellos considerados de efecto secundario, como la espironolactona. Es decir un efecto anti andrógeno "máximo y completo".