La inmunología estaba claramente en un período fermentativo a principios de los años sesenta, independientemente del portal de visión. La revolución de la biología molecular estaba en su infancia, pero los biólogos moleculares reduccionistas comenzaban a ser atraídos por la inmunología debido al rompecabezas planteado por la enorme diversidad de anticuerpos, que se consideraba la clave para entender la diversidad clonal. Unos pocos biólogos de desarrollo fueron atraídos a estudiar los linfocitos como un interesante modelo de diferenciación celular. Muchos inmunólogos con antecedentes médicos, veterinarios o biomédicos relacionados fueron atraídos hacia el campo de la inmunología por motivos relacionados con la enfermedad. Los estudios del sistema inmune se realizaron principalmente en modelos animales completos, debido a que los sistemas de cultivo celular no estaban todavía bien desarrollados. Las teorías abundaban en la interpretación de los fenómenos de la inmunidad celular y humoral, la tolerancia, la autoinmunidad y el descubierto papel del timo. No es de extrañar que la mayoría de los científicos básicos eran reacios a reconocer la inmunología como una ciencia y considera inmunólogos a ser fenomenólogos. En 1956, Bruce Glick y Tinothy Chang rescato que la BFcumple una función primordial en la creación y/o producción de anticuerpos. Su demostración de que las respuestas de anticuerpos se suprimen en la mayoría de las aves bursectomizadas se convirtió en la piedra angular de la inmunología moderna. Las investigaciones acerca de la Bursa (bolsa) aumentaron en la década de 1970.1 Muchas veces los mayores avances en ciencia, ocurren de forma casual, debido a que muchas veces a la hora de realizar los experimentos, como resultado de los mismos no sale lo que se estaba buscando pero se obtienen otros resultados, y por otra parte, en otros casos, simplemente por errores al momento de emprender el/los experimentos, se logra llegar a un fin.
La BF como un sitio de la síntesis de anticuerpos, fue investigada por Glick y sus compañeros de trabajo, Dos experimentos dieron resultados contradictorios. En el año 1956 los inmunólogos, Bruce Glick y Timoty Chang, demostraron que la extirpación de la Bolsa de Fabricio (BF) daba lugar a aves adultas incapaces de producir anticuerpos. En las primeras células, faisán Bursa producidos anticuerpos a las inmunoglobulinas de la especie bovina, mientras que en el segundo el BF fue incapaz de producir células formadoras de placas a glóbulos rojos de oveja.2 La médula de los folículos linfoides en la bolsa de aves de Fabricius contiene poblaciones de células heterogéneas, incluyendo linfocitos, macrófagos, células secretoras secretoras y células epiteliales reticulares medulares (REC).3 Todos probablemente participan en la regulación del microambiente bursátil y, por tanto, en la diferenciación y maduración de los linfocitos en rama (Glick, 1985, 1995; Weill y Reynaud, 1987). En lo adultos mamíferos, la medula osea que actua como un órgano secundario importante para la secrecion de anticuerpos es el equivalente "disperso" de la Bolsa de Fabricio. La porción implicada en la maduración de los linfocitos B está constituida por islas de tejido hematopoyético. Precisamente por su carácter difuso es más difícil de estudiar que la Bolsa.
Se plantea que Cooper fue uno de los primeros inmunólogos en encontrar indicios de esta paradoja en el año1956.4Para entonces, se consideró "accidental" encontrar la existencia de la BF, un órgano único para las aves. Autores inmunólogos como Bruce y sus colegas se atrevieron entonces a escribir acerca de su "sospecha" en relación con la importancia de la Bursa para la creación de anticuerpos. Para esto, en primera instancia se utilizaron pollos que habían sometido a una extirpación de sus Bolsas, experimento que dio como resultado una creación de anticuerpos muy pobre. Se decidió entonces, volver a examinar el papel de la bursa y el timo en el pollo. Hasta el momento los resultados habían sido contradictorios. Cooper razonó que estas diferencias podrían haber aparecido debido a que algunos pollos podrían haber desarrollado células inmunitarias antes de la extirpación realizada.4 La solución que se llevó a cabo fue irradiar a las crias un día después de la eliminación de los órganos, que elimino todas las células generadas por el timo o la Bursa antes de la eclosión.
De esta manera se reveló la función que estos órganos ejercen en el desarrollo inmunológico. No mucho tiempo después, un resultado publicado en la La naturaleza, fue espectacular.5 Se demostró que pollos irradiados sin Bursas no produjeron anticuerpos al ser inyectados ya sea con la bacteria Brucella abortus o con albumina de suero de bovino. El suero de las aves entonces, carecía completamente de las principales clases de anticuerpos. No obstante, la región de la pulpa del bazo dependiente del timo, se encontraba intacta.
Un año después, Cooper y sus colegas desplegaron su estudio pionero en un importante artículo publicado en Journal of experimental Medicine.6 Entonces, utilizaron sus pollos sin timo y bursa para lograr esclarecer las diferentes funciones de las células inmunitarias producidas por estos órganos y se halló que los linfocitos B requieren células derivados de la bursa para secretar anticuerpos, en tanto que los linfocitos T, median las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.
El sistema inmune aviar parecía el modelo animal más prometedor para examinar la posibilidad de un linaje linfocitario alternativo, aunque un nuevo diseño experimental se requeriría. Se sabía que la timectomía neonatal perjudicaba la respuesta inmune más en los ratones que en los conejos, que son más inmunológicamente maduros al nacer. Esta observación sugirió que las diferencias dependientes de la cepa en la madurez inmunológica de pollos podrían explicar las diferencias que se habían observado en los efectos de timectomía en el momento de la eclosión. Dicha interpretación implicó que la eliminación anterior del timo o bursa era necesario para aclarar sus respectivos papeles en el desarrollo del sistema inmune, pero no podía pensar en una forma de inhibir selectivamente estos órganos antes de la eclosión. Se planteó entonces que si los linfocitos generados durante la vida embrionaria pudieran ser destruidos después de la eclosión, la eliminación del timo o la Bursa darían una visión más clara de sus respectivos papeles. Aunque una solución bastante drástica, parecía la forma más factible de lograr el agotamiento necesario de los linfocitos. Después de determinar una dosis casi letal de irradiación para pollitos recién nacidos, se quitó el timo, Bursa, ambos, o ninguno antes de irradiarlos. El plan era comparar el estado inmunológico de los diferentes grupos experimentales después de recuperarse de los efectos de la cirugía y la irradiación. Durante el curso del experimento, se dudó de la validez de este plan, especialmente cuando algunas de las aves timectomizadas se convirtieron en anémicas y murieron. Los primeros resultados obtenidos en estos experimentos indicaron una ausencia completa de inmunoglobulinas 19S y 7S, como se denominaba entonces IgM e IgG, en cada ave bursectomizada e irradiada. Los otros resultados fueron igualmente claros.7-8Ninguna de las aves bursectomizadas e irradiadas tenía centros germinales, células plasmáticas o la capacidad de producir anticuerpos en respuesta a la inmunización, a pesar de que tuvieran un desarrollo normal del timo y una abundancia de linfocitos en otras partes del cuerpo.7
Búsqueda del equivalente a la Bursa en mamíferos.
La búsqueda de la bursa-equivalente de mamíferos se centró inicialmente en los tejidos linfoepiteliales a lo largo del tracto digestivo.8 Se pensó que la proliferación extensa necesaria para la generación de una población clonal de linfocitos B sería reflejada por una estructura linfoide folicular. Se consideró a las amígdalas como primer candidato equivalente de la Bursa. Pero su eliminación en conejos recién nacidos no tuvo ningún efecto sobre la producción de anticuerpos. Los parches intestinales de Peyer y el apéndice eran candidatos más prometedores en vista de su similitud morfológica con la Bursa aviar.7 Ambos tejidos linfoides asociados con intestinos contenían una abundancia de folículos linfoides en estrecha aposición con las células epiteliales intestinales superpuestas. Sutherland, Había demostrado que la apendicetomía neonatal alteraba las respuestas de anticuerpos en conejos. Los conejos tienen sólo ocho parches de Peyer, pero no era factible eliminarlos todos al nacer; El parche terminal se solapa con la unión íleo-cecal, lo que hace necesaria la disección intestinal y la reanastomosis. Se decidió sobre la apendicetomía neonatal seguida más tarde por la eliminación del parche de Peyer en combinación con la irradiación de todo el cuerpo para destruir los linfocitos preexistentes. Esta difícil cirugía se realizó en más de 90 conejos, de los cuales sólo seis sobrevivieron a la cirugía. Después de su recuperación, se encontró que estos conejos presentaban déficits inmunológicos comparables a los observados en pollos más viejos sometidos a bursectomía e irradiación.cuadro 1
El BF juega un papel importante en el desarrollo de la inmunidad mediada por anticuerpos
Frabricius ab Aquapente era el alumno y sucesor de Andreas Vesalius y Gabriel Fabrici, practicado y enseñado anatomía en Padova durante más de 50 años. Harvey fue uno de sus alumnos. Además de su demostración de las válvulas de la vena, Fabriciuos es mejor conocido por su descripción de la bolsa que lleva su nombre. Los instrumentos de la inmunidad adquirida en las aves, se encuentran conformados por un sistema que depende del timo. Este es el sistema bolso dependiente/ Bolsa de Fabricio, centros germinales y células plasmáticas de varios tejidos, como bazo, tonsilas cecales, acumules linfoides y glándulas de Harder, es responsable de la inmunidad mediada por anticuerpos. El sistema timodependiente, esto es el timo y linfocitos dispersos en el organismo, es el responsable de la inmunidad celular. Al tejido linfoide se lo divide en central y periférico (primario y secundario respectivamente).9 los organos linfáticos secundarios son los que transforman por primera vez el tejido linfoide en la vida del aver y a su vez los primeros que presentan poblaciones de linfocitos. Dichos órganos tienen su origen al inicio de la vida embrionaria a partir de uniones ectodérmicas y que resultan esenciales para el desarrollo de los tejidos linfoides periféricos y sus funciones asociadas a la respuesta inmune (Clawson y col., 1967). La evolución del tejido linfoide comienza al llegar las aves a la pubertad (Bickford y col., 1985). Por otra parte los órganos linfoides periféricos se originan del mesodermo al final de la vida embrionaria y persisten durante toda la vida del ave para responder frente a los estímulos antigénicos. Mientras el tejido linfoide central está conformado por la Bolsa de Fabricio y el timo.
La BF es un órgano linfoepitelial propio de las aves, redondeado-oval, con forma de saco, de ubicación dorsal al proctodeo de la cloaca.
Dentro de la bolsa, la mucosa posee 12 a 14 grandes pliegues longitudinales. Cada uno de los cuales contiene numerosos folículos linfoides separados por tejido fibroso.10
Se plantea que la función principal de la BF es la maduración y diferenciación de los linfocitos B, los cuales son enviados a los tejidos linfoides periféricos donde producirán inmunoglobulinas específicas, además de eso, la BF sirve de órgano linfático secundario, teniendo la capacidad de capturar antígenos y efectuar cierta síntesis de anticuerpos.
En la última mitad del siglo XIX, con las investigaciones histológicas de algunos personajes como Louis Antoine Ranvier, comenzó el estudio de los corpúsculos linfáticos que se encuentran en la sangre, principalmente en la linfa y en los órganos linfáticos. Un tiempo después Paul Ehrlich adapto y llevo a cabo en el estudio de las muestras de sangre los métodos de tensión utilizados por Robert Koch para cultivos bacterianos. De esta forma, consiguió caracterizar morfológicamente los distintos tipos de leucocitos para los que emitió términos basados en su analogía cromática, como son, neutrófilo, eosinófilo y basófilo, que hoy en día se siguen utilizando y caracterizo también a los enigmáticos "corpúsculos linfáticos" de antaño, que Ehrlich considero ya con mayor claridad como otro tipo de linfocito, bautizándolos con el nombre de linfocitos o células linfáticas11. En base a las cuales se han realizado en la actualidad ya diferentes tipos de experimentos, que permiten conocer sus características, funciones, reconocimientos, y más.
El descubrimiento de Cooper también sentó las bases para responder a la pregunta fundamental de la teoría de la selección clonal. Las células B se reúnen un conjunto diverso de anticuerpos mediante la combinación de un conjunto de tres tipos de segmento de gen a partir de un gran número de segmentos potenciales.12
1. Smith SB, Macchi V, Parenti A, De Caro R. Hieronymus Fabricius ab Acquapendente (1533-1619) Clin Anat. 2004; 17: 540-3.
2. Kerstetter TH, Jr, Buss IO, fue HA. Función de la bolsa de Fabricio del faisán de collar productora de anticuerpos. J Exp Zool. 1962; 149: 233-7.
3. Janela y Jeurissen, 1991; Olah et al., 1992a, b.
4. Cooper, MDA Ann. Rev. Immunol. 28 , 1 - 19 de ( 2010
5. Cooper, MD, Peterson, RDA y Bueno, RA Naturaleza 205, 143 - 146 (1965).
6. Cooper, MD, Raymond, DA, Peterson, RD, del Sur, MA y Bueno, RA J. Exp. Medicina. 123, 75 - 102 (1966).
7. Cooper (2010). A life of adventure in inmunoniology. Vol. 28:1-19
8. Sutherland DER, Archer OK, Good RA. Role of the appendix in development of immunological capacity. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 115:673–76
9. TRIBUTO, U., WRIGHT, D. H., & ISAACSON, P. G. (2007). Linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar del tejido linfoide asociado a mucosas (linfoma MALT). Evolución histórica y conceptos actuales. Gac Méd Méx, 143(3).
10. BURK Rafin (2007). El selenio en el sistema inmune. Editorial Camrish, Primera Edicion. Chile. P 35.
11. Ribatti, D, E Crivellato, y A Vacca. "La contribución de Bruce Glick a la definición del papel desempeñado por la bolsa de Fabricio en el desarrollo del linaje de células B." Clinical and Experimental Immunology 145,1 (2006): 1-4. PMC. Web. 15 de junio 2017.
12. Glick, B., Chang, TS y Jaap, RG Poultry Sci. 35, 224 – 225(1956).
13. Hozumi, N. y Tonegawa, S. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU. 73, 3628 – ° 3632
ARTICULO DE REVISION
JUNIO, 2017
UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABI
Autor:
Julexy Karolina Solorzano Gilces.
Coautor: Dr. Jorge Cañarte Alcivar.