La cinética química y la industria farmacéutica

Introducción

Según la organización mundial de la salud (OMS) la farmacocinética es el estudio de los procesos de adsorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos en el organismo, es decir, la forma en que el organismo afecta al fármaco. El fármaco de liberarse a partir de la forma de dosificación que lo contiene, absorberse y pasar al plasma, distribuirse por el organismo hasta llegar al lugar donde debe actuar y finalmente, eliminarse mediante los mecanismos que el organismo posee: metabolismo y excreción.

La farmacodinamia regula la parte concentración- efecto de la interacción, mientras que la farmacocinética trata con la parte de la dosis- concentración (Horford y Sheiner, 1981). Los procesos fármaco dinámicos de absorción, distribución y eliminación determinan que tan rápido y por cuanto tiempo el fármaco aparece en el órgano en el que ocurre el efecto farmacológico. Los conceptos fármaco dinámicos de la respuesta máxima y sensibilidad determinan la magnitud del efectos con una concentración particular

OBJETIVOS:

• Definir el concepto general de la farmacocinética.

• Definir las etapas que comprende la farmacocinética.

• Comprender la absorción de un fármaco.

• Definir el volumen de distribución de los fármacos.

• Analizar los diferentes sitios donde se almacenan los diferentes fármacos en el organismo y vida media del fármaco.

• Relacionar el volumen de distribución con el efecto de los fármacos

Principios farmacodinámicos

La mayoría de los fármacos deben unirse con un receptor para tener efecto. Sin embargo, a nivel, celular, la unión del fármaco solo es el primero de lo que a menudo es una secuencia compleja de pasos.

Nótese que el cambio final en la función se logra por un mecanismo efector. El efector puede ser parte de la molécula receptora o una molécula separada. Una gran cantidad de receptores se comunica con sus efectores a través de moléculas de acoplamiento, como se describe.

• A. TIPOS DE INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR:

Los fármacos agonistas se unen al receptor y lo activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta. La activación del receptor implica un cambio en la conformación en los casos que se han estudiado a nivel de la estructura molecular. Algunos receptores incorporan la maquinaria efectora en la misma molécula, por lo que la unión del fármaco produce el efecto en forma directa: por ejemplo, al abrir un canal iónico o activar la actividad enzimática. Otros receptores se unen con una molécula efectora separa mediante una o más moléculas intermedias de acoplamiento. Los cinco tipos principales de sistema de acoplamiento fármaco- efector, los antagonistas farmacológicas compiten con otras moléculas e impiden su unión con dicho receptor. Po ejemplo, los antagonistas del receptor para acetilcolina como la atropina son antagonistas porque impiden el acceso de la acetilcolina y agonistas similares al sitio receptor para acetilcolina y estabilizan al receptor en su estado inactivo (o algún estado distinto al activador por acetilcolina). Estos agentes reducen los efectos de la acetilcolina y moléculas similares en el cuerpo, pero su acción puede contrarrestarse si se incrementa la dosis de agonistas. Algunos antagonistas establecen uniones muy fuertes con el sitio receptor que son irreversibles o casi irreversibles, por lo que no pueden desplazarse con el aumento con la concentración del agonista. Se dice que los fármacos que se unen con la misma molécula receptora, pero no impiden la unión del agonista actúan en forma alostérica y pueden intensificar o inhibir la acción de la molécula agonista. La inhibición alostérica no se contrarresta con el aumento en la dosis del agonista

• B. AGONISTAS QUE INHIBEN SUS MOLÉCULAS DE UNIÓN:

Algunos fármacos simulan agonistas porque inhiben a las moléculas que terminan la acción de un agonista endógeno. Por ejemplo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa hacen más lenta la destrucción de la acetilcolina endógena, lo que produce efectos parasimpaticomiméticos que se parecen mucho a la acción de las moléculas agonistas en el receptor colinérgico, aunque los inhibidores de la colinesterasa no se unen o lo hacen solo en forma incidental, con los receptores colinérgicos. Como amplifican los efectos de los ligandos agonistas liberados por mecanismos fisiológicos, a veces sus efectos son más selectivos y menos tóxicos que los de los agonistas exógenos.

• C. DURACIÓN DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

La terminación de la acción de un fármaco es resultado de uno de varios procesos. En algunos casos, el efecto solo dura mientras el fármaco ocupa el receptor y la disociación del fármaco y el receptor termina en forma automática el efecto. Sin embargo, en muchos casos la acción persiste después que el fármaco se disocia, ya que por ejemplo alguna molécula de acoplamiento aún está en su forma activa. En caso de los fármacos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es posible que el efecto persista hasta que se destruya el complejo fármaco receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas, como se describió antes para el ácido acetilsalicílico. Además, muchas sistemas receptor- efector incorporan mecanismos de desensibilización para prevenir la activación excesiva cuando las moléculas agonistas siguen presentes por largos periodos.

D. RECEPTORES Y SITIOS DE UNIÓN INERTES:

Para funcionar como receptor, una molécula endógena en primer lugar debe ser selectiva al elegir los ligandos (moléculas de fármacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su función al unirse, de tal manera que se altere la función del sistema biológico (célula, tejido, etc.). La característica de selectividad es necesaria para evitar la activación constante del receptor mediante la unión no selectiva de varios ligandos diferentes. Está claro que la capacidad para cambiar la función es necesaria para el ligando tenga un efecto farmacológico. El cuerpo contiene una gran variedad de moléculas capaces de unirse con fármacos y no todas estas moléculas endógenas tienen actividad reguladora. La unión de un fármaco con una molécula no reguladora, como la albumina plasmática, no produce un cambio discernible en la función del sistema biológico, por lo que esta molécula endógena puede llamarse sitio de unión inerte. No obstante, esta unión no carece del todo de importancia, ya que afecta la distribución de la sustancia en el cuerpo y determina la cantidad de fármaco libre que hay en circulación. Estos dos factores tienen importancia farmacocinética.

Principios farmacocinéticas

En la terapéutica práctica, un fármaco debe ser capaz de llegar al sitio de acción pretendido después de administrarlo por alguna vía conveniente. En muchos casos, el fármaco activo es lo bastante liposoluble y estable y estable para administrarlo como tal. Sin embargo, en algunos casos debe administrarse un precursor químico inactivo que se absorbe y distribuye con facilidad, y que luego se convierte en el compuesto activo mediante procesos biológicos dentro del cuerpo. Este precursor químico se llama profármaco.

Solo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un fármaco directamente en el tejido en el que ejercerá sus efectos, como la aplicación típica de un agente antiinflamatorio a la piel o mucosa inflamada. Lo más frecuente es que el medicamento se introduzca en un comportamiento corporal, por ejemplo, el intestino, y que deba desplazarse a su sitio de acción en otro compartimiento, como el cerebro en caso de un agente anticonvulsivo. Para esto es necesario que el fármaco dese absorba desde el sitio de administración a la corriente sanguínea y que se distribuya a su sitio de acción luego de que atraviese varias barreras que separan estos compartimientos. Para que un fármaco que se administra por vía oral tenga un efecto en el sistema nervioso central, estas barreras incluyen los tejidos que conforman la pared del intestino, las paredes de los capilares que irrigan el intestino, la barrera hematoencefálica y las paredes de los capilares que irrigan el cerebro. Po último, después de ejercer su efecto, un fármaco debe eliminarse a una velocidad razonable mediante desactivación metabólica, por excreción del cuerpo o por una combinación de estos procesos.

A.- PENETRACIÓN

La penetración de los fármacos ocurre por varios mecanismos. Es frecuente la difusión pasiva en un medio o lipídico, pero hay procesos activos que participan en el desplazamiento de muchos fármacos, sobre todo aquellos con moléculas demasiado grandes para difundir con facilidad.

1. difusión acuosa.

La difusión acuosa ocurre dentro de los compartimientos acuosos más grandes del cuerpo (espacio intersticial, citosol, etc.) Y a través de las zonas de oclusión en la membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos por los poros acuosos, que en algunos tejidos permiten el paso de moléculas con peso molecular de hasta 20 000 a 30 000*

La difusión acuosa de las moléculas farmacológicas casi siempre está impulsada por un desplazamiento a favor de un gradiente de concentración descrito por la ley de Fick. Las moléculas del fármaco que están unidas con grandes proteínas plasmáticas no penetran la mayor parte de los poros acuosos vasculares. Si el fármaco tiene carga eléctrica, su flujo también depende de los campos eléctricos (por ejemplo la potencial de membrana y, en algunas partes de la nefrona, por el potencial transtubular).

2. difusión lipídica:

La difusión lipídica es el factor limitante más importante de la penetración farmacológica por la gran cantidad de barreras lipídicas que separan los compartimientos del cuerpo. Como estas barreras lipídicas separan los compartimientos del cuerpo. Como estas barreras lipídicas separan compartimientos acuosos, el coeficiente de partición lípido: agua de un fármaco determina la facilidad con la que la molécula se desplaza entre los medios acuosos y lipídicos. En caso de ácidos y bases débiles (que ganan o pierden protones con carga eléctrica según el pH), la capacidad para desplazarse de un medio acuoso a uno lipídico o viceversa varia con el pH del medio, ya que las moléculas con carga eléctrica atraen a las moléculas del agua. La proporción entre la forma liposoluble y la forma hidrosoluble de un ácido o base débil se expresa mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch .

3. trasportadores especiales:

Existen moléculas transportadoras especiales para muchas sustancias que son importantes para la función celular y demasiado grandes o insolubles en lípidos para difundir en forma pasiva a través de las membranas, como los péptidos aminoácidos y glucosa. Estos transportadores producen el desplazamiento por transporte activo o difusión facilitada y , a diferencia de la difusión pasiva, son selectivos , saturables y susceptibles de inhibición. Como muchos fármacos son o se parecen a estos péptidos, aminoácidos o azucares naturales, pueden usar estos transportadores para cruzar las membranas.

Muchas células también contienen transportadores de membrana menos selectivos que se especializan en expulsar moléculas extrañas. Una familia grande de estos transportadores se une con trifosfato de adenosina (ATP) y se conoce como familia ABC (casete de unión con ATP). Esta familia incluye a la glicoproteína P, o transportador tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) que se encuentra en el cerebro, testículos y otros tejidos, además de algunas células neoplásicas resistentes a fármacos. Moléculas transportadoras similares de la familia ABC, los transportadores tipo proteína relacionada con resistencia a múltiples fármacos MRP), tienen funciones importantes en la excreción de algunos fármacos o sus metabolitos hacia la orina y la bilis, así como la resistencia de algunos tumores a los agentes quimio terapéuticos. Se han identificado varias familias de transportadores más que no se unen con ATP, sino que usan gradientes iónicos para transportar energía. Algunos de estos (la familia transportadora de soluto [SLC]) tienen importancia particular en la captación de neurotransmisores a través de membranas de las terminaciones nerviosas.

4. endocitosis y exocitosis.

Unas cuantas sustancias son tan grandes impermeables que solo pueden entrar a las células por endocitosis, el proceso por el cual la sustancia se une a un receptor en la superficie celular, es rodeado por la membrana celular y llevado al inferior de la célula cundo se desprende la vesícula recién formada por el lado interno de la membrana. Entonces la sustancia puede liberarse en el citosol por degradación de la membrana vesicular. Por este proceso se transporta el complejo que forma la vitamina B12 con la proteína transportadora (factor intrínseco) a través de la pared intestinal hacia la sangre. De igual manera, el hierro se transporta a los precursores eritrocitos que sintetizan la hemoglobina, en conjunto con la proteína transferrina. Para este proceso funcione debe haber receptores específicos para las proteínas de transporte.El proceso inverso (exocitosis) permite la secreción de muchas sustancias fuera de las células. Por ejemplo, muchos neurotransmisores se almacenan en vesículas limitadas de la destrucción metabólica en el citoplasma. La activación adecuada de la terminación nerviosa produce fusión de la vesícula de almacenamiento con la membrana celular con expulsión de su contenido hacia el espacio extracelular.

B. ley de difusión de Fick:

El flujo de las moléculas en favor de un gradiente de concentración se describe con la ley de Fick:

Flujo (moléculas por unidad de tiempo) =

Dónde: C1 es la concentración más alta, C2 es la concentración más baja, área es la superficie a través de la cual ocurre la difusión, el coeficiente de permeabilidad es u a medida del desplazamiento de las moléculas de fármacos en el medio donde difunden y el espesor es el grosor (longitud) del trayecto de difusión. En caso de difusión en lípidos, el coeficiente de partición lípido: agua es una factor determinante de la movilidad de las sustancia, ya q determina con qué facilidad el fármaco entre a la membrana lipídica desde el medio acuoso.

D.- Ionización de ácidos y bases débiles; a ecuación de Henderson- Hasselbalch

La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos del agua y produce un complejo polar, relativamente hidrosoluble en lípidos. La difusión en lípidos depende de una liposolubilidad relativa alta, y por lo tanto ionización de los fármacos puede reducir mucho su capacidad para penetrar las membranas. Un porcentaje muy alto de fármacos usuales son ácidos o bases débiles. Con respecto a los fármacos, la mejor definición de un ácido débil es el de una molécula neutral que puede disociarse en forma reversible en un anión (molécula con carga negativa) y un protón (un ion hidrogeno). Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico se disocia de la siguiente manera:

Un fármaco que es una base débil puede definirse como una molécula neutral que puede formar un catión (molécula con carga positiva) al combinarse con un protón. Por ejemplo, la pirimetamina, un agente antipalúdico, se somete al siguiente proceso de asociación-disociación.

Nótese que la forma del ácido débil unida al protón es la forma neutral, mas liposoluble, mientras que la forma sin el protón de una base débil es la forma neutral. La ley de acción de masa requiere que estas reacciones se desplacen a la izquierda en un ambiente acido (pH bajo, exceso de protones disponibles) y a la derecha en un ambiente alcalino. La ecuación de Henderson-Hasselbach relaciona la proporción de ácido débil o base débil, unida o separada de un protón, con el pKa de la molécula y el pH del medio de la siguiente manera:

Esta ecuación se aplica tanto a fármacos ácidos como alcalinos. La inspección confirma que mientras más bajo sea el pH con respecto a pKa, mayor será la fracción de fármaco en su forma disociada. Como la forma sin carga es la más liposoluble, mas porcentaje de un ácido débil estará en la forma liposoluble en un pH acido, mientras que una mayor proporción de un agente alcalino estará en su forma liposoluble en un pH alcalino.

VOLUMEN DE DISTRIBUCION:

El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración del mismo (C) en la sangre o plasma:

El volumen de distribución puede de definirse con respecto a la sangre, al plasma o al agua (fármaco libre), según la concentración que se use en la ecuación

ELIMINACION:

Los principios de eliminación farmacológica son similares a los conceptos de eliminación en la fisiología renal. La eliminación de un fármaco es el factor que predice la velocidad que depuración con respecto a la concentración del compuesto.

Es importante notar el carácter aditivo de la eliminación. La depuración de un fármaco del cuerpo puede incluir procesos que ocurren en los riñones, pulmones, hígado y otros órganos. La división de la velocidad de eliminación de cada órgano entre la concentración del fármaco que se le presenta indica la eliminación respectiva de ese órgano, cuando se suman estas eliminaciones separadas, el resultado es la eliminación sistémica.

• ELIMINACION LIMITADA POR LA CAPACIDAD:

Para los fármacos que presentan eliminación limitada por la capacidad (fenitoina, etanol), la eliminación varía según la concentración del fármaco que se alcanza.

La eliminación limitada por la capacidad también se conoce como saturable dependiente de la dosis o la concentración, no lineal y eliminación de Michaellies- Menten.

La mayor parte de las vías de eliminación farmacológicas se saturan si la dosis es lo bastante alta. Cuando el flujo sanguíneo a un órgano no limita la eliminación, la relación entre la velocidad de eliminación y concentración (C) se expresa con la ecuación matemática

ELIMINACION DEPENDIENTE DEL FLUJO:

A diferencia de la eliminación farmacológica limitada por la capacidad, algunos compuestos se depuran con facilidad con el órgano de eliminación, de manera que con cualquier concentración farmacológica, la mayor parte de la sustancia en la sangre que irriga al órgano se elimina en el primer paso por el. Por tanto la depuración de estos compuestos depende sobre todo del aporte farmacológico al órgano de eliminación. Estos medicamentos pueden llamarse de "alta concentración", ya que el órgano los extrae casi por completo de la sangre.

VIDA MEDIA:

La vida media (T1/2) es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación (o durante la administración constante). En el caso más sencillo, y el más útil para diseñar regímenes de administración farmacológica, el cuerpo puede considerarse como un solo compartimento.

La vida media es útil por que indica el tiempo necesario para alcanzar un estado de equilibrio de 50%, o para disminuir a un estado de equilibrio de 50%, después de un cambio en la velocidad de administración del medicamento.

ACUMULACION DE FARMACOS:

Siempre que la dosis se repiten, el fármaco se acumula en el cuerpo hasta que la administración se detiene. Esto se debe a que forma un tiempo infinito (en teoría) eliminar toda la dosis administrada. En términos prácticos, esto significa que si el intervalo de la administración es más corto que cuatro vidas medias, la acumulación será detectable.

La acumulación es inversamente proporcional a la fracción de la dosis que se pierde en cada intervalo de administración. La fracción perdida es 1 menos la fracción restante justo antes de la siguiente dosis. La fracción restante puede predecirse a partir del intervalo de administración y la vida media. Un índice conveniente de acumulación es el factor de acumulación:

Para un fármaco que se administra una vez cada vida media, el factor de acumulación es 1/0.5, o 2. El factor de acumulación predice la proporción de la concentración en estado de equilibrio y la observada al mismo tiempo después de la primera dosis. Por lo tanto, las concentraciones máximas después de dosis intermitentes en estado de equilibrio serán iguales a la concentración máxima después de la primera dosis multiplicada por el factor de acumulación.

BIODISPONIBILIDAD:

La biodisponibilidad se define como la fracción de fármaco sin cambio que llega a la circulación sistémica después de la administración por cualquier vía. El área bajo la curva de concentración sanguínea en comparación con el tiempo (UAC) es una medida frecuente del grado de la biodisponibilidad para un fármaco administrativo por una vía particular. Para una dosis intravenosa del fármaco se asume que la biodisponibilidad es igual a la unidad. Para un fármaco administrado por vía oral, la biodisponibilidad puede ser menor a 100% por dos razones principales: absorción incompleta y eliminación de primer paso.

A.- GRADO DE ABSORCION:

Después de la administración oral es posible que un fármaco no se absorba por completo; por ejemplo, solo 70% de una dosis de digoxina llega a la circulación sistemática. Esto se debe sobre todo a la falta de absorción en el intestino. Otros fármacos son demasiado hidrofilicos (p. ej., atenolol) o demasiado lipofilicos (como el Aciclovir) para absorberse con facilidad y su baja biodisponibilidad se debe también a la absorción incompleta. Si es demasiado hidrofilico, el compuesto no puede cruzarse la membrana celular

B.- ELIMICACION DE PRIMER PASO:

Después de la absorción a través de la pared intestinal, la sangre portal lleva el fármaco al hígado antes de su llegada a la circulación sistemática. Un fármaco puede metabolizarse en la pared en la pared intestinal (p. ej., por el sistema enzimático CYP3A4) o incluso en la sangre portal, pero no lo es frecuente es que el hígado sea el encargado del metabolismo antes que el compuesto llegue a la circulación sistemática. Además, el hígado puede excretar el fármaco hacia la bilis. Cualquiera de estos sitios puede contribuir a esta reducción en la biodisponibilidad y el proceso general se conoce como eliminación de primer paso. El efecto de la eliminación hepática de primer paso en la biodisponibilidad se expresa como el índice de extracción (ER):

Donde Q es el flujo sanguíneo hepático, que en condiciones normales es cercano a 90 L/h en una persona que pese 70 Kg.

La biodisponibilidad sistemática del fármaco (F) puede predecirse con base en el grado de absorción (f) y el índice de extracción (ER):

F = f x (1 – ER)

Un fármaco como la morfina se absorbe casi por completo (F = 1), por lo que la perdida en el intestino es insignificante. Sin embargo, el índice de extracción hepática para la morfina es 0.67, de manera que (1 – ER) es 0.33. Por tanto, se esperó que la biodisponibilidad de la morfina se aproxime a 33%, que es cercano al valor observado.

C.- VELOCIDAD DE ABSORCION:

La diferencia entre la velocidad y el grado de absorción. La velocidad de absorción depende del sitio de administración y la formulación del fármaco. Tanto la velocidad de la absorción como la velocidad de la administración pueden influir en la eficacia clínica de una sustancia. Para las tres distintas formas de dosis mostradas, habría diferencias significativas en la intensidad del efecto clínico. La dosificación B requeriría una dosis dos veces más altas para alcanzar concentraciones equivalentes a las de la dosificación A. las diferencias fármacos administrativos en dosis única, como un hipnótico que se una para incluir el sueño. Es este caso, el medicamento con la dosificación A alcanzaría la concentración deseada en menos tiempo que la dosificación C; las concentraciones en el grafico A también llegaría a nivel más alto y permanecería por arriba de la concentración deseada por más tiempo. En un régimen de administración múltiple, las dosificaciones A y C producirán las mismas concentraciones sanguíneas promedio, aunque la dosificación A tendría concentraciones máximas un poco más altas y concentraciones mínimasmás bajas.

Se dice que el mecanismo de absorción es de orden cero cuando la velocidad es independiente de la cantidad de fármaco que permanezca en el intestino; o sea, cuando depende de la velocidad de vaciamiento gástrico o formulaciones una preparación farmacológica de liberación controlada. Por el contrario, cuando la dosis completa se disuelve en los líquidos gastrointestinales, la velocidad de absorción casi siempre es proporcional a la concentración gastrointestinal y se dice que es el primer orden.

Variables farmacocinéticos

A.-ABSORCION.

La cantidad de fármaco que entra al cuerpo depende del apego del paciente con el régimen prescrito, así como de la velocidad y magnitud de la transferencia desde el sitio de administración a la sangre.

B.-ELIMINACION.

Es de esperar la eliminación anormal cuando existe un daño importante en la función de los riñones, hígado o corazón. La depuración de creatinina es un indicador cuantitativo útil de la función renal .Por el contrario, la eliminación farmacológica puede ser un indicador útil de las consecuencias funcionales de la insuficiencia cardiaca, renal o hepática, muchas veces con más precisión que las manifestaciones clínicas y otras pruebas de laboratorio.

Está demostrado que la enfermedad hepática disminuye la eliminación y prolonga la vida media de muchos fármacos.

C.-VOLUMEN DE DISTRIBUCION.

El volumen distribuido refleja un equilibrio entre la unión con los tejidos, de donde dicha unión disminuye la concentración plasmática y aumenta el volumen aparente, mientras que la unión con proteínas plasmáticas aumentan la concentración plasmática y reduce el volumen aparente. Los cambios en la unión con el tejido o plasma pueden modificar el volumen de distribución determinado por mediciones de la concentración plasmática.

La acumulación anormal de líquido (edema, ascitis, derrame pleural) aumenta mucho el volumen de distribución de fármacos como gentamicina, que son hidrofilicos y tienen volúmenes de distribución pequeños.

D.- VIDA MEDIA.