Tratamiento de la TBC

Indice1. Introducción 2. Formas Clínicas de la TBC 3. Fármacos usados en el Tratamiento de la TBC 4. Esquemas Terapéuticos 5. Inmunoterapia 6. Bibliografía

1. Introducción

Personas de todas las edades, nacionalidades y niveles ecónomicos pueden contraer la tuberculosis. Más de 23,000 estadounidenses, incluyendo a más de 3,000 que viven en la ciudad de Nueva York, contraen la tuberculosis cada año. Sin embargo, hoy en día la tuberculosis puede curarse con la ayuda de la medicina moderna. Además, La tuberculosis es una de las enfermedades más antiguas conocidas por la humanidad, citadas incluso desde el antiguo Egipto. A través de la historia ha sido de las epidemias que más muertes ha causado en el mundo. Actualmente, la tuberculosis mata cerca de 3 millones de personas cada año, incluyendo más adultos que el Sida, malaria y enfermedades tropicales combinadas. Esto continuará empeorando a menos que el mundo haga un mejor uso de las herramientas disponibles en la lucha contra la epidemia. Recientemente el mundo ha ganado la oportunidad de liberarse del antiguo terror. Desde 1944, cinco muy efectivas drogas antituberculosas han sido descubiertas. En 1977 nuevas estrategias de control desarrolladas en Tanzania, probaron que fue posible derrotar la enfermedad en los países pobres y en 1993 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la tuberculosis como una emergencia global, haciendo el esfuerzo de movilizar los recursos para luchar contra el empeoramiento de la epidemia. En nuestro medio, el tratamiento de la tuberculosis esta normada y dirigida por el Programa Nacional de Control de la Tuberculosis, que es un ente dependiente del Ministerio de Salud.

2. Formas Clínicas de la TBC

Primoinfección tuberculosa En cualquier área donde el bacilo se localice provocará una reacción inflamatoria que constituye el chancro de inoculación normalmente pulmonar y a veces digestivo, cutáneo o mucoso. Alrededor del bacilo se agrupan una serie de células gigantes (celulas de Langhans). El centro de este folículo o granuloma suele necrosarse, se rodea de una cápsula y luego se calcifica . Esta lesión suele esterilizarse, aunque a veces los bacilos pueden persistir en forma latente y dar posteriormente una reactivación. Clínicamente se manifiesta como primo infección. Esta puede ser totalmente asintomática y en otros casos provocan manifestaciones atenuadas como fatiga, febrícula vespertina, palidez, palidez, adelgazamiento y alteración del estado general. A veces da un cuadro semitifoideo, eritema nodoso, querato-conjuntivitis flictenular, pleuresía serofibrinosa, chancro de inoculación externo cutáneo o mucoso. Radiologicamente pueden observarse imágenes ganglionares en las regiones paratraqueales o interbronquiales hiliares, con opacidades de variable densidad, que pueden dejar una cicatriz indeleble y a veces se calcifican. Las imágenes parenquimatosas del chancro de inoculación son habitualmente reducidas, localizadas en la parte media o inferior de los pulmones, y no suelen verse en radiografías a no ser que tengan dimensiones importantes. A veces se observan imágenes pleurales u opacidades parenquimatosas localizadas. La mayoría de los casos quedan en esta primoinfección, que da lugar a la alergia tuberculínica que sensibiliza en uno o dos meses al organismo frente a M. tuberculosis y que se manifiesta por la positivización en la reacción de tuberculina, y a la inmunidad tuberculosa, que provoca un estado defensivo en el organismo hacia nuevas infecciones o a la diseminación de la infección en curso. Esta inmunidad fallara en los sujetos inmunodeprimidos, provocando una enfermedad tuberculosa meses o años después de la infección por el mismo bacilo o por reinfección exógena.

Enfermedad tuberculosa Se manifiesta por un gran polimorfismo con variadas localizaciones, bien pulmonares o extrapulmonares (renales, osteoarticulares, pericardicas, etc.). La TBC pulmonar puede ser aguda, neumónica o bronconeumonica, ulcerocaseosa o infiltrativa. Puede ocasionar también una diseminación hematógena con afectación miliar o meníngea, asi como provocar complicaciones bronquiales debido a las adenopatias mediastínicas que pueden ocasionar por comprimir el árbol bronquial, manifestándose en diseña, tos, expectoración y síndrome de condensación parenquimatosa, con opacidad en la radiografía. A veces puede provocar una fistulización a bronquios con febrícula, tos, expectoración bacilífera. En algunos enfermos que suelen presentar disminuida su resistencia puede haber formas extrapulmonares o destructivas que pueden considerarse "complicaciones". El empiema tuberculoso, que puede complicarse con fistulización broncopleural y cutánea, es una forma poco frecuente de pleuresía tuberculosa. Las formas miliares en sus primeras etapas presentan poca fiebre y escasas anomalías radiográficas, que en las fases avanzadas de la enfermedad aparecen con innumerables tubérculos en la radiografía. Las formas de meningitis tuberculosa pueden variar de fiebre leve y cefalea hasta graves alteraciones neurológicas. La forma renal empieza con piuria persistente y sin lesión visible en la pielografía, para luego extenderse al riñón, uréteres, vejiga y testículos. Otras manifestaciones extrapulmonares pueden ser la afectación osteoarticular, ganglionar, pericardica, intestinal, peritoneal, cutánea, genital femenina o generalizada con múltiples localizaciones.

3. Fármacos usados en el Tratamiento de la TBC

Los medicamentos esenciales mas utilizados por el PNCT son : Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Estreptomicina y Etambutol.

Isoniacida Constituye el fármaco primario en la quimioterapia antifimica y todos los enfermos con el cuadro causado por cepas del bacilo tuberculoso sensible a isoniacida deben recibirla si la toleran. La isoniacida inhibe la síntesis de los ácidos micólicos que son componentes esenciales de la pared micobacteriana; el paso exacto en el cual se inhibe la síntesis no se conoce. La resistencia se relaciona con sobre producción por el gen inhA con mutación o supresión de katG, el cual codifica la catalasa micobacteriana. La razón por la cual se pierde la actividad de la catalasa y que permite la resistencia a isoniacida no se conoce bien, pero puede ser que la catalasa sea un paso importante en la activación que permite a la isoniacida interactuar con su proteína blanco. Los sobreproductores de InhA expresan bajos niveles de resistencia y resistencia cruzada a la etionamida; los mutantes de katG expresan altos niveles de resistencia a isoniacida y no resistencia cruzada a la etionamida. Esta es absorbida en el tracto gastrointestinal; la administración de 300 mg. por vía oral (5 mg./kg en niños) produce concentraciones máximas en plasma de 3 a 5 m g/mL en 1 a 2 horas. La isoniacida se difunde en todos los líquidos y tejidos del cuerpo y la concentración en el SNC y en el LCR fluctua entre 20 a 100% de las concentraciones séricas simultaneas. Entre algunas reacciones adversas por el uso de isoniacida tenemos: Fiebre y exantemas cutáneos, LES; como reacciones alérgicas. Además hepatitis como efecto toxico muy frecuente, neuropatía periférica por deficiencia de piridoxina (eliminada por isoniacida), transtornos hematológicos, anemia, tinnitus y transtornos gastrointestinales.

Rifampicina Este es un grande y complejo derivado semisintetico de rifamicina, un antibiótico producido por Streptomyces mediterranei; es activo in vitro contra coco gram positivos y gram negativos, algunas bacterias entéricas, micobacterias y Chlamydia. Los organismos susceptibles se inhiben con menos de 1m g/mL, pero las mutantes resistentes en poblaciones microbianas existen en una frecuencia aproximada de una en 106. La administración de rifampicina, como fármaco único, se selecciona para microorganismos altamente resistente y no hay resistencia cruzada a otras clases de antimicrobianos, pero si hay resistencia cruzada a otros derivados de rifampicina, por ejemplo rifabutina. La rifampicina se una fuertemente a la subunidad b de la polimerasa de RNA dependiente del DNA bacteriano y, por eso, inhibe la síntesis del RNA. La resistencia resulta de una de varias posibles mutaciones que previenen la unión de las rifampicina a la polimerasa del RNA. La polimerasa humana del RNA no se une a la rifampicina, por lo que no es inhibida por ella. La rifampicina es bactericida para la micobacteria; puede penetrar en la mayoría de los tejidos, incluyendo a los fagocitos; puede destruir microorganismos a los que difícilmente llegan otros fármacos, como aquellos que son intracelulares y los que son secuestrados en los abscesos y en las cavidades pulmonares. La rifampicina es bien absorbida después de la administración oral y se excreta principalmente en la bilis, a través del hígado, luego experimenta recirculación enterohepática , excretando una gran parte como metabolito desacetilado en las heces, y pequeñas cantidades en la orina. En caso de deficiencia renal, no es necesario reajustar la dosis, la cual produce contracciones séricas de 5 a 7 m g/mL. La rifampicina se distribuye ampliamente en todos los líquidos y tejidos corporales; tiene una gran unión a las proteínas; por lo que solo se logran concentraciones adecuadas en el LCR en presencia de inflamación meníngea. La rifampicina por lo general 600 mg/dia (10 mg/kg/dia) por via oral, se administra junto con isonicida, etambutol y otro antituberculoso, para prevenir el surgimiento de resistencia. En algunos cursos de terapéutica corta se administran 600 mg de rifampicina dos veces a la semana. La rifampicina también es eficaz en algunos casos de micobacterias atípicas y en lepra, cuando se usa junto con una sulfona. Es una alternativa a la profilaxis con isoniacida en pacientes incapaces de tomas esta última o en quienes tienen estrecho contacto con un caso de TBC, producido por cepas resistentes a la isoniacida, pero susceptibles a la rifampicina. La rifampicina muestra alguna reacciones adversas como color naranja a la orina, saliva, lagrimas y sudor y también a los lentes de contacto. Ocasionalmente tambien exantemas cutáneos, trombocitopenia y nefritis; puede haber ictericia colestatica y hepatitis ocasional. Comúnmente produce proteinuria ce cadena ligera, y si se administra menos de dos veces a la semana, produce una especie de estado gripal caracterizado por fiebre, inflamación, mialgias, anemia, necrosis tubular aguda, induce enzimas microsomales, incrementado la eliminación de muchos fármacos, como metadona, anticoagulantes, anticonvulsivantres y anticonceptivos. La administración de rifampicina con ketoconazol, ciclosporina o cloranfenciolproduce concentraciones séricas mas bajas de estos fármacos, el ketoconazol, a su vez, disminuye las concentraciones séricas de rifampicina.

Etambutol El etambutol es un compuesto sintético, hidrosoluble, termoestable y se percibe como la sal de dihidroclorhidrato. Las cepas susceptibles de M. Tuberculosis y otras micobacetrias son inhibidas in vitro por etambutol, con 1 a 5 m g/mL. El etambutol inhibe la síntesis de arabinogalactan, un componente esencial de la pared celular micobacteriana e incrementa la actividad de los fármacos lipofílicos como la rifampicina y la ofloxacina, que cruzan la pared celular primariamente en dominios lipídicos de esta estructura. El etambutol es bien absorbido en el tracto intestinal y después de la ingestión de 25 mg/kg se logra una concentración sanguínea máxima de 2 a 5 m g/mL en 2 a 4 horas. Cerca de 20% del fármaco se excreta en las heces y 50% en la orina sin cambio; se acumula en caso de insuficiencia renal, por lo que la dosis debe reducirse a la mitad si la depuración de creatinina es menor de 10 mL/min; y atraviesa la BHE sólo si las meninges están inflamadas. Las concentraciones en el LCR son variables en un intervalo de 4 a 64% de las concentraciones séricas en caso de inflamación meníngea. Como todos los antituberculosos, la resistencia al etambutolsurge rápidamente cuando se utiliza solo; por eso siempre se administra combinado con antituberculosos. El mecanismo de resistencia no se conoce. El clorhidrato de etambutol se prescribe en dosis única diaria de 15 a 25 mg/kg en combinación con isoniacida o rifampina. La dosis mas alta se recomienda para el tratamiento de la tuberculosis meníngea, la cual es de 50 mg/kg cuando se administra dos veces por semana. La hipersensibilidad es rara; el efecto adverso más común es neuritis retrobulbar, produciendo pérdida de la agudeza visual y ceguera para el color rojo y verde. Este efecto colateral relacionado con la dosis ocurre con 25 mg/kg/dia o menos, los transtornos visuales son raros ; es deseable el examen periódico de agudeza visual si la dosis mencionada es utilizada. El etambutol esta contraindicado en niños tan pequeños que sea difícil evaluar la agudeza visual y la discriminación de colores.

Pirazinamida La pirazinamida (PZA) es un pariente de la nicotinamida, estable, ligeramente hidrosoluble y relativamente barata. A pH neutro es inactiva in vitro, pero a pH de %;% destruye a bacilos tuberculosos y a algunas micobacterias, en concentraciones de 20 m g/mL; el fármaco es tomado por los macrófagos y mata los bacilos en un medio acídico. La PZA es bien absorbida en tracto intestinal y distribuida en los tejidos, incluyendo las meninges inflamadas. La vida media es de 12 a 24 horas permite una dosificación una vez al día. Una dosis de 50 a 70 mg/kg se utiliza 2 o 3 veces a la semana en algunos tratamientos. El bacilo tuberculoso desarrolla resistencia a PZA, pero no existe resistencia cruzada con isoniacida o con otros antimicrobianos; por esta razón, se combina ya sea con ciprofloxacina o con ofloxacina para prevenir la enfermedad activa en contactos cerrados y en convertidores de exámenes de tuberculina de la piel, que han sido expuestos a casos de tuberculosis multiresistente y que se ha probado en los microorganismos aislados son susceptibles a estos fármacos. El principal efecto adverso de la PZA incluye hepatotoxicidad, nauseas vómitos, fiebre medicamentosas e hiperuricemia. Esta ultima ocurre de manera uniforme y no hay razón para suspender la terapéutica; la hiperuricemia puede provocar artritis gotosa aguda.

Estreptomicina Las especies de micobacterias no tuberculosas diferentes al complejo Mycobacterium avium y del Mycobacterium kansasii son resistentes. Todas las poblaciones grandes de bacilos tuberculosos contienen algunas mutantes resistentes a la estreptomicina. En promedio, puede esperarse que de 1 en 108 bacilos tuberculosos sean resistentes a la estreptomicina en concentraciones sw 10 a 100 m g/mL. La resistencia es debida a una puntual mutación que altera la fijación en el sitio ribosomal. La estreptomicina entra en las células de manera deficiente y, en consecuencia, su acción principal es extracelular contra el bacilo tuberculoso; mientras que los fármacos adicionales se necesitan para eliminar a los microorganismos intracelulares, que constituyen una proporción importante del total de las micobacterias patógenas. La estreptomicina atraviesa la BHE y lora concentraciones terapéuticas cuando las meninges están inflamadas. El sulfato de estreptomicina continúa siendo un fármaco importante en el tratamiento de la TBC, el cual es empleado cuando se requiere una inyección en pacientes con formas de tuberculosis graves que amenazan la vida, por ejemplo, meningitis o tuberculosis diseminada o en el tratamiento de infecciones resistentes a otros fármacos. La dosis usual es de 15 mg/kg/dia por vía intramuscular o intravenosa diaria para los adultos por varias semanas seguida por 1 a 1,5 g, 2 o 3 veces por semana durante meses. También otros fármacos se dan simultanea mente para prevenir el surgimiento de resistencia. La estreptomicina es nefrotóxica y ototóxica. Los efectos colaterales mas comunes son vértigo y perdida de la audición, los cuales pueden ser permanentes. La toxicidad se relaciona con la dosis y el riesgo se incrementa con la edad. Como en todos los aminoglucosidos las dosis deben ser ajustadas de acuerdo a la función renal. La toxicidad puede ser disminuida al limitar el tratamiento por un tiempo no mayor de seis meses cuando esto sea posible.

4. Esquemas Terapéuticos

Los medicamentos esenciales mas utilizados por el PNCT son : Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Estreptomicina y Etambutol. Se tienen en cuenta tres propiedades fundamentales de los medicamentos antituberculosos: capacidad bactericida, capacidad esterilizante, y capacidad de prevenir la resistencia. Los medicamentos antituberculosos poseen estas propiedades en grados diferentes. La isoniacida, rifampicina y pirazinamida son los medicmanetos bactericidas mas potentes, activas contra todas las poblaciones de bacilos tuberculosos. La isoniacida (H) actúa sobre poblaciones de multiplicación continua; la rifampicina (R) interfiere con duplicación de material genético del Mycobacterium tuberculosis; la pirazinamida (Z) es activa en medio acido contra los bacilos que se encuentren en el interior de los macrofagos. Debido al hecho de que estos tres medicamentos (isoniacida, rifampicina y pirazinamida) pueden eliminar al bacilo en cualquier localización extra o intracelular, se les conoce como el núcleo básico del tratamiento antituberculoso. La estreptomicina (S) tiene también propiedades bactericidas contra ciertas poblaciones de bacilos tuberculosos, y es activa contra los que se encuentran en fase de multiplicación extracelular rápida. El etambutol (E) es un fármaco bacteriostático que se asocia a medicamentos bactericidas mas potentes para evitar la emergencia de bacilos resistentes. Actualmente y localmente se lleva acabo esquemas de tratamiento antituberculoso diferenciados. Para todo caso de tuberculosis, antes de iniciar el tratamiento deberá definirse lo siguiente:

• Condición bacteriológica inicial por baciloscopía o cultivo.
• Antecedentes de tratamiento previo.
• Localización de la enfermedad: pulmonar o extrapulmonar.
• Gravedad y pronostico de la enfermedad.

Esta definición permitirá el empleo de regímenes terapéuticos diferenciados que garanticen su mayor eficacia. Se busca lograr una eficacia terapéutica del 99% y una eficacia del tratamiento superior al 90%. La identificación de diferentes categorías de enfermos conduce a la utilización de esquemas terapéuticos diferenciados para:

• Enfermos nuevos con bacteriología positiva y formas extrapulmonares severas.
• Enfermos antes tratados con bacteriología positiva (recaídas y abandonos recuperados).
• Enfermos nuevos deformas paucibacilares y extrapulmonares de menor severidad.

Los casos de tuberculosis no confirmada ingresaran a tratamiento bajo responsabilidad del medico-cirujano tratante, luego de haber cumplido el procedimiento de seguimiento diagnostico. El uso incorrecto de los medicamentos antituberculosos puede originar la presencia de algunos casos de TB-MDR, es decir, la presencia de bacilos resistentes, al menos a isoniacida y rifampicina. Estos casos pueden contribuir a disminuir la eficacia de los esquemas de tratamiento para pacientes nuevos y antes tratados. Por tal motivo, es necesario establecer otras categorías de enfermos para esquemas diferenciados, como son:

• Enfermos que fracasan al esquema primario (Uno) y que han ingresado al PNCT como casos nuevos.
• Enfermos que fracasan al esquema secundario (Dos) y que han ingresado al PNCT como casos de recaídas o abandonos recuperados.
• Enfermos que fracasan al esquema de retratamiento estandarizado para TB-MDR.

Los esquemas de tratamiento antituberculoso que se usaran son:

Nota: En enfermos con de 50 kg. De peso, tanto adultos como niños, la dosis de medicamentos se administra en relación al peso del paciente. No usar etambutol en menores de 7 años por el riesgo de producir neuritis óptica. Utilizar estreptomicina como medicamento alternativo al etambutol en menores de 7 años con diagnostico de meningoencefalitis TB o tuberculosis generalizada.

Nota: En enfermos con de 50 kg. De peso, tanto adultos como niños, la dosis de medicamentos se administra en relación al peso del paciente. No usar etambutol en menores de 7 años por el riesgo de producir neuritis óptica. No usar estreptomicina en embarazadas por su eventual toxicidad sobre el feto. En caso de ser necesario, evaluar su riesgo-beneficio con consentimiento informado de la paciente y su familia. En mayores de 60 años la dosis diaria de estreptomicina utilizada no deberá exceder de 0,75 g.

Nota: En enfermos con de 50 kg. De peso, tanto adultos como niños, la dosis de medicamentos se administra en relación al peso del paciente.

En embarazadas: No utilizar kanamicinaen embarazadas por su eventual toxicidad sobre el feto. En caso de ser necesario, evaluar su riesgo-beneficio con consentimiento informado de la paciente y su familia. No deberá utilizarse etionamida debido al riesgo teratogénico: tampoco ciprofloxacina ante la posibilidad de producir lesiones en los cartílagos de conjunción en el feto.

En niños: Evaluar el riesgo/beneficio de utilizar etambutol en menores de 7 años. Evaluar el riesgo/beneficio de utilizar ciprofloxacina en niños en periodos de crecimiento, ya que puede perturbar su desarrollo. Nota: En enfermos con de 50 kg. De peso, tanto adultos como niños, la dosis de medicamentos se administra en relación al peso del paciente.

Nota: En enfermos con de 50 kg. De peso, tanto adultos como niños, la dosis de medicamentos se administra en relación al peso del paciente. No usar etambutol en menores de 7 años por el riesgo de producir neuritis óptica. Utilizar estreptomicina como medicamento alternativo al etambutol en menores de 7 años con diagnostico de meningoencefalitis TB o tuberculosis generalizada.

5. Inmunoterapia

La resistencia a las drogas por parte del bacilo lleva a que los pacientes deban ser tratados sólo con inmunoterapia porque los antibióticos se vuelven obsoletos. En México someter a los enfermos a inmunoterapia, que sería interleucina 2 (IL2) recombinante, resultaría muy costoso y poco redituable porque el tratamiento no es totalmente efectivo en este caso y existe un número considerable de personas con otros padecimientos en donde sí es claro el efecto benéfico de la IL2. La vacuna BCG fue desarrollada por Calmette y Guérin a partir de una cepa de M. bovis, que fue subcultivada cada tres semanas durante 13 años con un total de 231 pases, hasta que perdió su virulencia. La primera vacuna viva atenuada fue utilizada por vía oral en París en 1921. A partir de 1974 a 1992 la vacunación con BCG fue incluida en el programa ampliado de vacunación de la OMS en la mayoría de los países. En la actualidad la vacuna BCG ha sido desarrollada de múltiples subcepas cultivadas en diferentes laboratorios, lo cual ha producido nuevas cepas con características diferentes en cuanto a virulencia e inmunogenicidad. En algunos países se utiliza la vacuna líquida que se considera más potente debido a un contenido mayor de unidades viables de bacilos. En México se produce la vacuna liofilizada de la subcepa Copenhague 1 331, que tiene la ventaja sobre la líquida de una mayor estabilidad, ya que se puede mantener a 30°C durante casi un mes y en refrigeración (4°C) durante un año. La presentación es de ampolletas de 1.0 mg (10 dosis de vacuna). Los ensayos clínicos de eficacia han demostrado grandes variaciones en la protección, que se reporta entre el 0 y 89%.54 Para explicar estas diferencias se han propuesto diferencias en la potencia de las diferentes cepas, en las dosis de BCG e interferencia en la respuesta inmune a la BCG por contacto previo con otras mycobacterias. Estudios subsecuentes a partir de 1980 indican un mayor grado de protección de la vacuna de la BCG para las formas graves de tuberculosis, con una eficacia que varía entre el 85 y 100% para la meningitis tuberculosa. En la actualidad se acepta que la vacuna de la BCG puede prevenir la reinfección endógena y evitar la diseminación de la infección tuberculosa, y por lo tanto disminuir las formas graves de la enfermedad como la tuberculosis miliar y meníngea. Los estudios realizados con BCG aplicada durante el periodo neonatal sugieren una buena protección. La ausencia de cicatriz de BCG no parece influir en el efecto protector de la vacuna. Es una vacuna con pocos efectos colaterales como linfadenitis y ulcera ción en menos del 1% de los casos, y son más frecuentes en niños peque ños; es posible que la técnica de admi nistración y las variaciones en la cepa se asocien a esta complicación. Otras reacciones adversas incluyen osteítis en 0.01 a 300 por un millón de dosis, enfermedad diseminada y lupus vulgaris.

6. Bibliografía

Inmunología Celular y Molecular. Abul K. Abbas; Andrew H. Lichtman. 1999 Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica Goodman & Gilman 1996 Farmacología Básica y Clínica Bertram Katzung 1999 Microbiología Médica. J. A. García-Rodriguez; J.J. Picazo 1996 Microbiología Clínica. J. A. García-Rodriguez; J.J. Picazo 1996 Actualización de la Doctrina, Normas y Procedimientos para el Control de la Tuberculosis en el Perú Minsa 2001

Autor:

César Antonio Flower Peroné cesarflower[arroba]yahoo.com Universidad San Martín de Porres Facultad de Medicina Humana Cátedra de Farmacología Lima – Perú