Patrones de transmisión de la tuberculosis en un área sanitaria de Madrid

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• Resultados
• Discusión
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RESUMEN: Fundamento: La aplicación de las técnicas de epidemiología molecular en el estudio de la tuberculosis puede permitir identificar los patrones de transmisión de la enfermedad. El objetivo de este estudio ha sido estimar la incidencia de tuberculosis asociada a transmisión reciente en Madrid e identificar los factores de riesgo que permitan definir patrones de transmisión.

Métodos: Se realizó un estudio descriptivo poblacional de tres años de duración en pacientes diagnosticados de tuberculosis mediante cultivo en cuatro distritos de Madrid (550.442 habitantes). La descripción de los patrones de transmisión se realizó mediante la investigación epidemiológica convencional y las técnicas moleculares (análisis de fragmentos de restricción de longitud polimórfica -RFLP- con IS6110 y spoligotyping).

Resultados: Se realizó RFLP en 233 aislados clínicos de Mycobacterium tuberculosis, de los que 99 (42,5%) estaban agrupados en 29 clusters. El grupo más numeroso lo formaban 134 enfermos infectados por cepas de M. tuberculosis con patrón RFLP único. Su media de edad era 48,3 años (DE 19,4) y el 17,2% presentaba un factor de riesgo de reactivación endógena. Entre los casos agrupados se identificaron dos patrones de transmisión. El primero de ellos incluía a 57 enfermos pertenecientes a 23 clusters pequeños (2-4 casos), de los que 25 (43,9%) estaban conectados epidemiológicamente con otro caso de su mismo cluster. El segundo lo formaban 42 pacientes agrupados en 6 clusters grandes (5 casos o más). La media de edad era de 31,4 años (DE 15,8), el 28,6% eran usuarios de drogas inyectadas, el 31% estaban infectados por el VIH, y el 26,2% tenían antecedentes de estancia en prisión.

Conclusiones: La identificación de patrones de transmisión de la tuberculosis utilizando técnicas de biología molecular permite detectar grupos de población susceptibles de actuación preferente en los programas de prevención y control.

Palabras clave: Tuberculosis. Epidemiología molecular. Transmisión de enfermedad. Factores de riesgo.

ABSTRACT: Patterns of Tuberculosis Transmission in a Health Area in Madrid, Spain. Background: Employing molecular epidemiology techniques for the study of tuberculosis can afford the possibility of identifying tuberculosis transmission patterns. This study has been made for the purpose of estimating the incidence of tuberculosis related to recent transmission in Madrid and of identifying the risk factors making it possible to define transmission patterns.

Methods: A three-year descriptive populational study was conducted on patients diagnosed with tuberculosis based on cultures in four districts in Madrid (550,442 inhabitants). The transmission patterns were described by means of conventional epidemiological research and molecular techniques (Restriction Fragment Length Polymorphism – RFLP- analysis with IS6110 and spoligotyping).

Results: An RFLP analysis was conducted on 233 clinically isolated Mycobacterium tuberculosis strains, 99 (42.5%) of which were grouped into 29 clusters. The most numerous group was comprised of 134 patients infected with M. tuberculosis strains of a single RFLP pattern. These patients averaged 48.3 years of age (DE 19.4), and 17.2% were revealed to have an endogenous risk factor. Two transmission patterns were identified among the grouped cases. The first pattern included 57 patients pertaining to 23 small clusters (2-4 cases), 25 (43.9%) of which were epidemiologically linked to another case from the same cluster. The second pattern was comprised of 42 patients grouped into 6 large clusters (5 cases or more). The subjects averaged 31.4 years of age (DE 15.8), 28.6% being intravenous drug users, 31% infected with HIV, and 26.2% having a prison background.

Conclusions: Identifying tuberculosis transmission patterns by using molecular biology techniques affords the possibility of detecting population groups for whom preferential measures can be taken in the prevention and control programs.

Key words: Tuberculosis. Molecular epidemiology. Disease transmission. Risk factors.

INTRODUCCIÓN

En la última década ha cobrado importancia el papel de la transmisión reciente de la tuberculosis, en contra de la idea preconcebida de que la mayor parte de los casos de esta enfermedad se producían por reactivación de una infección latente. Este hecho parece tener especial relevancia en las zonas más desfavorecidas de las grandes ciudades, donde existe una mayor concentración de población con factores de riesgo para ser infectadas por el bacilo tuberculoso y para desarrollar la enfermedad rápidamente tras la infección1,2.

El desarrollo de la biología molecular ha permitido identificar diversos elementos genéticos en Mycobacterium tuberculosis complex, que permiten distinguir y tipificar cepas distintas pertenecientes a la misma especie3. Se han utilizado diversos métodos para la tipificación molecular de los aislados, pero sólo el denominado análisis de fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP), basado en la secuencia de inserción IS6110, ha encontrado consenso internacional entre diferentes grupos de investigadores en epidemiología molecular de tuberculosis4. La aplicación de este método molecular se basa en que personas infectadas por cepas de M. tuberculosis que tienen el mismo genotipo (huella genética) están epidemiológicamente relacionadas, mientras que las personas infectadas por genotipos distintos no están relacionadas. La principal desventaja del método RFLP es que no discrimina suficientemente entre los aislados que presentan menos de seis copias de la secuencia de inserción. Para evitar este inconveniente, en estos aislados suele utilizarse un segundo método molecular que puede ser RFLP con pTBN125 o spoligotyping6.

La aplicación de las técnicas de biología molecular ha supuesto un importante impulso de los estudios de transmisión de la enfermedad. De particular interés ha sido la utilización de esta técnica como herramienta complementaria en la confirmación de la transmisión nosocomial de la tuberculosis, en muchos casos por cepas de M. bovis multirresistente7, en estudios de transmisión de tuberculosis en poblaciones de alto riesgo como las personas internas en instituciones penitenciarias8, residentes en albergues de acogida y vagabundos urbanos9, y en estudios poblacionales de transmisión de tuberculosis2,10.

Para estimar la incidencia de tuberculosis asociada a transmisión reciente en Madrid e identificar los factores de riesgo que permitan definir patrones de transmisión, se ha realizado un estudio prospectivo de base poblacional en tres distritos urbanos y uno rural de la zona sur de la ciudad (550.442 habitantes) durante tres años (1997-1999), combinando la investigación epidemiológica clásica con las técnicas moleculares.

SUJETOS Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo poblacional prospectivo de las personas diagnosticadas de tuberculosis mediante cultivo, en la población general del Área de Salud 11 de la Comunidad de Madrid, la cual incluye los distritos de Aranjuez, Carabanchel, Usera y Villaverde (550.442 habitantes). Las cohortes anuales de casos se siguieron prospectivamente durante los años 1997, 1998 y 1999. La población de estudio tiene el Hospital 12 de Octubre de referencia. Se identificó la huella de ADN mediante el método de RFLP con la secuencia de inserción IS6110 en todos los bacilos aislados. Como método complementario de tipificación se realizó spoligotyping (cuando las cepas presentaban idéntico patrón RFLP y el número de bandas era inferior a seis).

Las variables incluidas en el estudio fueron: edad, sexo, distrito, país de origen, factores de riesgo (infección por VIH, alcoholismo, indigencia, diabetes, neoplasia, gastrectomía, uso de drogas por vía parenteral, silicosis, estancia previa en prisión y contacto conocido con enfermo tuberculoso), historia clínica relativa a la enfermedad tuberculosa, localización anatómica, resultado de los estudios microbiológicos (baciloscopia y cultivo) y los resultados de los estudios de epidemiología molecular. Se utilizaron como fuentes de información el Registro de Casos de Tuberculosis del Área 11 y la historia clínica hospitalaria.

Se definió cluster o agrupación a dos o más pacientes con idéntica huella de ADN de M. Tuberculosis (idéntico patrón RFLP con ³ 6 bandas de IS6110 ó idéntico patrón RFLP con £ 5 bandas e idéntico spoligotyping).

El estudio epidemiológico de la transmisión reciente se realizó de la siguiente forma: para cada caso se investigó su contacto con otro caso de tuberculosis en los dos años previos al inicio de síntomas mediante la información referida por el propio paciente y la revisión de los registros de contactos de casos en personas residentes en el Área 11. Para los casos agrupados en clusters se revisaron las historias clínicas y se contactó con el médico de atención primaria para obtener información adicional sobre las posibles conexiones entre los pacientes infectados por bacilos tuberculosos con idéntica huella genética. En algunos casos seleccionados se entrevistó al enfermo para identificar lugares de trabajo, de estudio o de ocio en los que la transmisión de la enfermedad pudo tener lugar. Se definió la existencia de conexión epidemiológica entre dos o más pacientes cuando se trataba de convivientes, familiares no convivientes, amigos, contactos en el medio laboral o en el lugar de estudio.

Para identificar los factores asociados a la pertenencia a clusters se cuantificó la asociación entre esta variable y el resto de variables de estudio, utilizando odds ratio (OR) con el intervalo de confianza del 95%. Las variables que mostraron una asociación estadística (p £ 0,05) en el estudio bivariante se incluyeron en un modelo de regresión logística no condicional. Los datos se procesaron con el programa EpiInfo (versión 6.04) y con el paquete estadístico SPSS versión 10.