Factores pronósticos en la evolución del cáncer de ovario (página 2)

Según el informe de la FIGO las cifras de supervivencia a 5 años para el carcinoma epitelial de ovario son: 6

Según dos estudios, realizados uno de ellos en la Universidad de Miami, Florida y el otro en Kottmeier, la sobrevida a los 5 años de pacientes con cáncer de ovario es:

Estadío I: 74% y 66.3%

Estadío II 58% y 45%

Estadío III 30% y 13.3%

Estadío IV19% y 4.1% respectivamente.7         

En el trabajo "Survival of Californian women with epithelial ovarian cancer, 1994-1996: a population-based study" los resultados de sobrevida a los 5 años fueron de 82, 57, 28, y 10% para mujeres con estadío IC, II, III, y IV, según la FIGO, respectivamente.3

En un trabajo realizado por la Superintendencia de Servicios de Salud de España se considera a la clasificación FIGO como el factor pronóstico más importante y determina los siguientes datos con respecto a la supervivencia:

Estadío I: 50-85%, Estadío 2: 37-79%, Estadío III: 15% y en el Estadío IV: 2%.8

También hace referencia a que la estadificación, depende mucho del acto quirúrgico y que éste debe ser realizado por profesionales especializados en dicha área.8

La estadificación FIGO es un factor pronóstico independiente en el momento del diagnóstico.6

-  Cantidad de tumor residual tras la primera intervención:

Junto con el anterior son los más importantes.

La quimioterapia consigue mejores respuestas cuanto menos tumor residual exista.

La cantidad de tumor residual también se relaciona con el intervalo libre hasta la progresión de la enfermedad.9

Sobre este factor pronóstico hace referencia el trabajo realizado por la Superintendencia de Servicios de Salud española, que recolectaron datos de pacientes con diagnostico de carcinoma de ovario en estadío IIIc (tumor en uno u ambos ovarios con metástasis intraperitoneales), a las cuales se le realizo intervención quirúrgica y fueron seguidas durante 5 años para determinar la sobrevida en dicho período. Los resultados fueron los siguientes.8

3. Dependientes del tumor:

-  Relacionados con la histología:

Tienen peor pronóstico los tumores de células claras y el tipo mucinoso (por su escasa quimiosensibilidad).10

El tipo endometroide y el seroso tienen mejor pronóstico que los tipos anteriores.11

En un trabajo realizado en Suiza ("Analysis of potential prognostic factors in 111 patients with ovarian cancer"), se tomaron 111 mujeres en las cuales se ratifica el mejor pronóstico de los tipos histológicos seroso y endometroide en comparación al mucinoso y el de células claras.

 En los tumores epiteliales malignos, la supervivencia a los 5 años es:

– Estadío I: 72,8%.

– Estadío II: 46,3%.

– Estadío III: 17,2%.

– Estadío IV: 4,8%.

La supervivencia en las pacientes con ganglios positivos fue del 18,2% frente al 64,3% en las pacientes con ganglios negativos.

En los tumores de células germinales el pronóstico suele ser mejor debido a que son muy quimiosensibles.11

Así, la supervivencia a los 5 años en los disgerminomas es:

– Estadío I: 95-100%.

– Estadíos II a IV: 80-90%.

En el teratoma inmaduro, tumor del saco vitelino, carcinoma embrionario y corioepitelioma, la supervivencia a los 5 años es:

– Estadío I: 90-95%.

– Estadíos II a IV: 50%.

-  Grado histológico:

Tiene valor en los estadíos precoces.

Ploidia, Indice del contenido de DNA, Indice de Proliferación:

Tienen peor pronóstico los tumores indiferenciados o aneuploides o con indices "altos" (> de 1.40) en la citometría de flujo.10

-  Biología molecular:

• Sobreexpresión del oncogén ErbB2/neu:

Hay relación entre la sobreexpresión de este oncogen y una peor supervivencia, pero no se ha observado relación con otros factores pronósticos como el estadío según la FIGO, grado histológico,  o la capacidad de realizar cirugía citorreductora;  se ha demostrado su importancia como factor predictivo de la respuesta a la quimioterapia, o sea a mayor sobreexpresión del gen, menor respuesta al tratamiento adyuvante.12

• P53:

Es necesario la pérdida de su función por medio de delecciones o mutaciones para el desarrollo tumoral. La mayoría de mutaciones en p53 ocurre entre los exones 5-8 de la misma, es decir, entre los codones 130-290.

La acumulación de proteína p53 en el cáncer de ovario se asocia con un comportamiento más agresivo, aunque no se ha podido comprobar todavía su significancia como factor pronóstico independiente en el análisis multivariante.13

• Sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico (EGF):

La sobrexpresión de este factor se correlaciona con tumores en estadío avanzado.14

• Marcadores moleculares de quimiorresistencia:

Son específicos para cada droga, pero pueden ser cruzadas. El gen MDR-1: sintetiza la glicoproteína p-170 que actuará como una bomba de extrusión de fármacos, adquiriendo resistencia a los mismos. Parece que hay dos mecanismos implicados en la resistencia al platino y a los agentes alquilantes, aunque los resultados todavía no están refrendados por todos los grupos; a) aumento de Glutatión intracelular, inactivando el fármaco, b) incremento de la reparación del DNA por acción del citostático. Las enzimas responsables del reconocimiento y excisión de la lesión del DNA son los ERCC1 o XPAC.

• IL-18:

Los niveles en sangre de esta citoquina se encuentran elevados en pacientes que padecen cáncer de ovario de tipo epitelial; así mismo no se considera un factor pronóstico independiente. 15

• NM 23:

El riesgo de muerte es quince veces más alto que cuando no se expresa.

El gen NM 23 en cáncer de ovario está asociado a mal pronóstico.

Un estudio dirigido por José Schneider, de la Universidad del País Vasco, ha detectado que las mujeres con cáncer de ovario y con el gen NM 23 sobreexpresado tienen un riesgo 15 veces más alto de morir. Según el autor, el hallazgo podría modificar el tratamiento clásico.

"Las pacientes con estadíos precoces de cáncer de ovario, tras una laparotomía de estadiaje reglado que sobreexpresan el gen NM 23, tienen un riesgo altísimo de morir a causa de la enfermedad y probablemente requieren un tratamiento agresivo de quimioterapia, además de la cirugía, estrategia que actualmente no está contemplada en la mayoría de los protocolos". Esta tajante afirmación es el resultado de un estudio, publicado en el British Journal of Cancer, y dirigido por el profesor titular de Ginecología de la Universidad del País Vasco, José Schneider, en coordinación con el Instituto Carlos III y el Centro Nacional de Epidemiología, en Madrid, y dos universidades alemanas.

La investigación se ha llevado a cabo durante diez años sobre un total de 300 pacientes, muchas de ellas operadas de cáncer de ovario en las dos universidades alemanas y supervivientes a esta enfermedad.

La conclusión principal de esta investigación es que "el NM 23 en ovario se asocia con peor pronóstico. Se ha llevado a cabo un análisis estadístico muy sofisticado y ha conseguido entresacar cuál es el grupo en el que se concentra ese riesgo aumentado asociado a la expresión del NM 23".

Concretamente, ese grupo se encuentra entre las pacientes que inicialmente presentaban un buen pronóstico. Para el director, "ésa es la faceta más interesante, ya que se trata de pacientes que, normalmente, no recibirían ningún tratamiento adicional más allá de la cirugía".

Sin embargo, el análisis estadístico ha conseguido identificar a un subgrupo de enfermas de altísimo riesgo, que tienen 15 veces más posibilidades que el resto de morir por cáncer de ovario. "Habitualmente, en los estadíos precoces, la creencia generalizada es que la cirugía es suficiente para controlar la enfermedad, actitud que es la que recogen los protocolos terapéuticos. Pero atendiendo a las conclusiones de nuestra investigación, sería necesario tratar a ese grupo de riesgo adicionalmente, de alguna manera diferente, porque están en una situación muy peligrosa".

En su opinión, el hallazgo podría suponer una modificación de los protocolos de tratamiento. "Creíamos que los cánceres de ovario que se podían diagnosticar en estadíos precoces tenían mejor pronóstico. Muchos de ellos se curan, pero también muchas pacientes mueren. Probablemente, este análisis genético y estadístico nos ha permitido identificar cuáles de esas pacientes tienen un riesgo más alto y cuáles son las que, quizás, necesitan un tratamiento adicional, de manera que seguramente es posible mejorar los resultados en ese grupo concreto de enfermas".

Las únicas que hasta ahora iban relativamente bien eran las diagnosticadas en estadíos precoces y este trabajo ha permitido identificar, incluso dentro de ellas, un subgrupo que también va especialmente mal, en el cual probablemente estarían justificados tratamientos muy agresivos, más agresivos que los que se hacen en la actualidad". 16

4. Dependientes de la evolución:

-  LACTATO DESHIDROGENASA (LDH)

Esta enzima se encuentra presente en prácticamente todos los tejidos del cuerpo, por lo que puede elevarse en cualquier tumor y en una diversidad de patologías benignas (infarto agudo de miocardio, hepatitis, etc.). A pesar de su inherente baja sensibilidad y especificidad, en determinadas situaciones puede ser un marcador tumoral de utilidad.

LDH se relaciona fundamentalmente con la "carga tumoral". Se ha considerado de valor pronóstico importante en pacientes con tumores de células germinales, aunque al contrario de lo que ocurre con HCG y AFP, por sí mismo no es suficiente para iniciar un tratamiento, aunque sí para poner en marcha el estudio en busca de una probable recidiva.17

-  Evolución del marcador tumoral CA-125:

Este antígeno se descubrió en 1981 utilizando anticuerpos monoclonales murinos, desarrollados como respuesta inmunológica a una línea celular de carcinoma de ovario. Muestra valores elevados en un 75 a un 90% de las pacientes con cáncer de ovario y en la actualidad tiene un papel claramente reconocido en el seguimiento de la respuesta al tratamiento y detección de la recidiva.

El nivel preoperatorio del CA-125 se considera un importante factor

pronóstico en el estadío I del cáncer de ovario, habiéndose incluso considerado como el más poderoso indicador pronóstico para la supervivencia en análisis multivariantes. En el cáncer de ovario avanzado, el valor preoperatorio del CA-125 no parece tener la misma correlación con la supervivencia, pero el descenso de sus cifras durante los primeros ciclos de la quimioterapia, sí es un importante predictor de la evolución de las enfermas.

La vida media del CA-125 es de cuatro a siete días. Como ocurre con AFP y HCG, cuanto más prolongado resulta su aclaramiento del suero peor es el pronóstico. En concreto, varios estudios relacionan la disminución de la supervivencia con la vida media de CA-125 superior a 20 días.

Este marcador tumoral se encuentra elevado en el 50% de las pacientes con estadío I y en el 90% con estadío II, lo que ha provocado interés en su uso para la detección precoz del carcinoma de ovario. Cuando se estudia de forma aislada, su especificidad es baja, ya que puede elevarse en otras situaciones malignas (cáncer de pulmón, endometrio, mama, hígado, páncreas, etc.) o benignas (endometriosis, quistes ováricos hemorrágicos, pancreatitis, cirrosis, nefropatías o alteraciones peritoneales).

Los resultados mejoran cuando su interpretación se incluye en algoritmos que asocian la edad y la variación de CA-125 a lo largo del tiempo.

Los niveles de CA-125 en el cáncer de ovario tienden a incrementarse, mientras que en situaciones benignas se mantienen estables o disminuyen.

El CA-125 puede presentar cifras altas en múltiples neoplasias, pero su papel como marcador tumoral con valor pronóstico independiente, no es tan evidente como en el carcinoma de ovario.17

Se encontró que la reducción de sus niveles, a menos de 1/7 de sus valores iniciales, con el primer ciclo de quimioterapia, se asociaba a una menor probabilidad de progresión a los 2 años (29%), frente al 89% si no se conseguía la disminución. Estos resultados han sido confirmados por diversos autores. La elevación del CA-125 puede preceder a la aparición de la recurrencia, incluso meses antes de que sea clínicamente evidente. En la actualidad algunos autores consideran la elevación del marcador como signo concluyente de recidiva tumoral y, por tanto, suficiente para iniciar el tratamiento quimioterápico.18

-  Respuesta clínica al tratamiento:

Éste es un dato importante en relación con la supervivencia. En términos

 generales, las pacientes que responden viven más que las que no lo hacen.

Las pacientes que alcanzan una respuesta clínica completa viven más que las que sólo alcanzan una respuesta parcial. Por otra parte la quimiosensibilidad demostrada, con una remisión clínica/histológica completa, constituye un factor pronóstico favorable para una segunda respuesta en caso de recidiva, que es mejor cuanto mayor sea el intervalo libre de enfermedad.6

Bibliografía

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7Estudio Clínico: Sobrevida a los 5 años Univ. 1991 Miami Florida y Kottmeier 1987.

8Publicaciones de la Superintendencia de Salud de España.

9 The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in small-volume stage III epit helial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study.

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Autor:

Prof. Dr. Diego Lange

Filardi Federico Javier

Giacchino Alejandro