La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo complejo de aparición en la edad adulta y que constituye la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente por detrás de la demencia tipo Alzheimer (Motor, 2005), la cual es debida por una pérdida de neuronas pigmentadas dopaminérgicas y la gliosis de la sustancia nigra del mesencéfalo así como la presencia de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy, que están formados por agregados insolubles de proteína alfa-sinucleina anormalmente plegada, lo que conlleva a un déficit de dopamina (DA) (Gasca-salas, Obeso, Cinac, Universitario, & Puerta, 2016).
La EP se caracteriza clínicamente por la presencia de la tríada motora acinesia o lentitud de movimientos, temblor de reposo y rigidez y por ello ha sido clásicamente considerada y estudiada como un trastorno motor. Sin embargo, en las últimas décadas, ha aumentado el reconocimiento de manifestaciones no motoras como la apatía, el deterioro cognitivo o los síntomas disautonómicos entre otros. Estos síntomas han recibido especial atención por parte de neurólogos e investigadores debido a su elevada frecuencia e impacto en la calidad de vida de los pacientes y familiares, siendo actualmente considerados parte integral de la enfermedad (Gasca-salas et al., 2016).
Su etiología es desconocida (idiopática) aunque probablemente es multifactorial, siendo la causa subyacente la combinación de factores de naturaleza genética y ambiental (Chávez-león, Ontiveros-uribe, & Carrillo-ruiz, 2013).
La gran mayoría de los casos de la EP se cree que son debido a la interacción de potencial de causas genéticas y medioambientales se sospecha que estas causas ambientales son toxinas presentes de forma habitual en diferentes medios y que los efectos de estas toxinas con el tiempo podrían eventualmente inducir la enfermedad en personas genéticamente predispuestas.
Hoy en día se conocen genes que causan la EP, y mutaciones genéticas pero estas representan la minoría de los casos de la enfermedad.
El diagnóstico es eminentemente clínico y el principal tratamiento son los fármacos dopaminérgicos, donde la Levodopa sigue siendo el fármaco más efectivo, aunque después de meses o años el efecto terapéutico disminuye o se pierde (Rascol et al., 2005). El pronóstico es muy variable aunque, en términos generales, la edad avanzada en el momento del diagnóstico y la presentación como forma rígido-acinética serían factores predictores de una progresión más rápida (Suchowersky, Reich, Perlmutter, Zesiewicz, & Gronseth, 2006).
Aunque el arsenal terapéutico disponible ha mejorado sustancialmente la mortalidad sigue siendo ligeramente mayor que la de la población. La frecuencia reportada de la EP varía dependiendo de los criterios diagnósticos empleados, la población estudiada o los métodos epidemiológicos utilizados. La prevalencia de esta enfermedad se estima en 0,3% de la población general y siendo aproximadamente el 1% en mayores de 60 años. La incidencia estimada es de 8 a 18 por 100.000 habitantes/año (Lau & Breteler, 2006). Casi todos los estudios epidemiológicos han mostrado que tanto la incidencia como la prevalencia de la EP son de 1,5 a 2 veces mayor en hombres que en mujeres, lo que ha sugerido un posible efecto protector de los estrógenos (Haaxma et al., 2007).
Por otro lado, se trata de una enfermedad de distribución universal aunque se han sugerido un mayor riesgo en poblaciones hispanas (Eeden et al., 2003). Para el caso de Colombia, la EP tiene un estimado de 180.000 personas que la padecen, estas cifras estarían por encima de otras poblaciones estudiadas, lo que la convierte en un problema de salud pública al que las entidades públicas y privadas han prestado poca atención (Pradilla A & Vesga A, 2003).
La mayoría de los casos de la enfermedad de Parkinson son esporádicos, siendo el envejecimiento el principal factor de riesgo. Por otra parte, son conocidas algunas formas de EP causadas por una mutación genética específica, además, algunos factores ambientales como la exposición a pesticidas o traumatismos cráneo-encefálicos repetidos han sido asociados a un aumento de riesgo, mientras que otros como el consumo de cafeína, tabaco o alcohol, o la toma de antiinflamatorios no esteroides podrían ser factores protectores (Noyce et al., 2012).
Debido a sus afectaciones es importante realizar diversos estudios con los cuales se conozca mucho más las fisiopatologías y causas de la enfermedad (Martín, 2016), con los cuales se diseñan modelos experimentales in vivo o in vitro, dependiendo del objetivo del estudio, siendo importantes para el avance de los conocimientos (Bech et al., 2017), por ejemplo el papel de la alfa-sinucleína que se ha estudiado en modelos celulares in vitro (Lázaro, Angeliki, Pavlou, & Fleming, 2017), además diversos estudios para profundizar en la enfermedad, se explican a continuación los estudios y los modelos usados:
Se determina si un equilibrio de la fisión mitocondrial y la fusión también se produce en la enfermedad de Parkinson idiopática mediante la investigación del cambio expresional proteínas de fusión / fusión mitocondriales en los tejidos del sistema nervisio en pacientes de enfermedad de Parkison idiopática, utilizan metodología tanto in vitro (Células SH- SY5Y del neuroblastoma dopaminérgico humano se cultivaron en medio Opti-MEM I), como in vivo con modelos de ratones, utilizando Paraquat, concluyendo que este causa fragmentación mitocondrial y sobreexpresión de proteínas de fusión/fisión mitocondrial (Zhao et al., 2017). Además, hay estudios que son llevados a cabo in vitro para realizar nuevos modelos celulares útiles para estudiar el mecanismo de la enfermedad de Parkinson
Se recogieron fibroblastos de piel de un paciente de 65 años de edad con enfermedad de Parkinson esporádica. Las células madre pluripotentes inducidas fueron reprogramadas con factores de reprogramación humana (KMOSL) utilizando el protocolo de reprogramación de ARN mensajero. La línea iPSC libre de transgenes mostró pluripotencia, mostró cariotipo normal y pudo formar cuerpos embrioides in vitro y diferenciar en las 3 capas germinales. (Zhu et al., 2017).
Como también se llevan a cabo estudios para conocer nuevas posibles terapias o tratamientos para los pacientes, uno de estas se lleva a cabo por los posibles efectos neuroprotectores combinados del ácido protocatechúico y crisina utilizando PC12 células como modelo in vitro, y para los in vivo"s con el pez cebra, y modelos de ratón de enfermedad de Parkinson, concluyendo que el ácido aumenta los efectos neuroprotectores de la crisina en el modelo in vitro y en el in vivo se observa la disminución de la perdida de neuronas dopaminérgicas (Zhang et al., 2015). Otro neuroprotector se estudió con los efectos de la timoquinona sobre la función motora y el contenido de la ruta nigroestriatal de Parkin, Drp1 y dopamina en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson inducida por rotenona, usando como modelo in vivo cuarenta ratas macho Wistar (Ebrahimi, Oryan, Izadpanah, & Hassanzadeh, 2017)
Como también estudios que intentan relacionar la contaminación del plástico (Bisfenol a) y la enfermedad de Parkinson. Se investigó el posible papel de esta molécula cuantificando el BPA libre y conjugado en la sangre de los pacientes de Parkinson y sus cónyuges, y evaluando los hábitos de trabajo y de alimentación, y la presencia de selladores dentales, como una estimación de la exposición, concluyendo que puede estar asociado a la neurogeneración utilizando sangre de pacientes, siendo un modelo in vitro.(Landol et al., 2017)
Las investigaciones vinculadas a esta enfermedad se hacen en diferentes modelos como por ejemplo basados en neurotoxinas, los cuales se hacen in vivo, generalmente son roedores o primates no humanos, los cuales se les administra sistemáticamente o localmente un agente farmacológico (neurotoxina), el cual induce la degeneración selectiva de las neuronas nigroestriatales (Kreutz, 2012).
Modelos genéticos: Los modelos genéticos en su mayoría son empleados in vivo también y con estos los estudios de asociación a nivel genético, los cuales fomentan el desarrollo de nuevos modelos genéticos que han demostrado ser cruciales para una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad. Estos se trabajan con varios modelos de roedores transgénicos, que han servido para los avances de esta enfermedad: como el papel en el estudio de la disfunción sináptica temprana, el primer gen que se relacionó con el Parkison hereditario fue SNCA / PARK1; la cual codifica a la a-sinucleína, una proteína localizada principalmente dentro de las terminales nerviosas presinápticas, donde se cree que desempeña un papel en el reciclado de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores, de allí el importante papel del modelo (Burré et al., 2010). Por otro lado, el modelo "Doble-Hit" se basa en una mayor confianza del procedimiento al aplicar tanto la "susceptibilidad" genética como también un factor externo, tóxico. Varios estudios epidemiológicos han relacionado la exposición a herbicidas y pesticidas, incluyendo también la rotenona y el paraquat, a un mayor riesgo de desarrollar Enfermedad de Parkison, se puede emplear in vivo o in vitro (Michaela, Johnson, & Bobrovskaya, 2014).
Optogenética: Por último está la optogenética, la cual permite la manipulación de la actividad de las poblaciones neuronales seleccionadas que expresan determinadas proteínas activadas por la luz, llamadas opsinas. Los genes de la opsina se introducen en el animal a través de vectores víricos y, a través de promotores específicos para la neurona diana, que se expresan en las poblaciones neuronales seleccionadas. Las opsinas actúan como canales iónicos y, tras la fotoactivación, experimentan cambios conformacionales que conducen al aflujo de cationes / aniones con, como consecuencia, despolarización / hiperpolarización de la célula a una resolución temporal del orden de milisegundos. Como resultado, la optogenética tiene la ventaja peculiar de examinar la función del circuito neural estudiando elementos de circuitos individuales, lo cual es esencial para una mejor comprensión del papel de los circuitos de los ganglios basales en el movimiento (Rossi, Calakos, & Yin, 2016)
En conclusión, los diferentes modelos que se usan, ya sea in vitro o in vivo y con estos los diferentes modelos con los cuales se pueden aplicar, han aportado para el conocimiento de la enfermedad y han permitido profundizar, así como crear terapias o alternativas que favorezcan el bienestar de las personas que padecen esta enfermedad (Pires, Teixeira, & Sousa, 2017).
BIBLIOGRAFIA
Bech, P., Patierno, C., Onofrj, M., Morberg, B. M., Thomas, A., Bonanni, L., & Fulcheri, M. (2017). Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry Somatization in Parkinson â€TM s Disease?: A systematic review. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 78(31), 18-26.
Burré, J., Sharma, M., Tsetsenis, T., Buchman, V., Etherton, M. R., & Südhof, T. C. (2010). -Synuclein Promotes SNARE-Complex Assembly in Vivo and in Vitro. Science, 329, 1663-1667.
Chávez-león, E., Ontiveros-uribe, M. P., & Carrillo-ruiz, J. D. (2013). La enfermedad de Parkinson: neurología para psiquiatras. Salud Mental, 36(4), 315-324.
Ebrahimi, S. S., Oryan, S., Izadpanah, E., & Hassanzadeh, K. (2017). Thymoquinone exerts neuroprotective effect in animal model of Parkinson"s disease. Toxicology Letters. http://doi.org/10.1016/j.toxlet.2017.05.018
Eeden, S. K. Van Den, Tanner, C. M., Bernstein, A. L., Fross, R. D., Leimpeter, A., Bloch,
D. A., … Hayward, K. (2003). Incidence of Parkinson"s Disease?: Variation by Age, Gender, and Race/Ethnicity. American Journal of Epidemiology, 157(11), 1015-1022. http://doi.org/10.1093/aje/kwg068
Gasca-salas, C., Obeso, N., Cinac, H. M., Universitario, H., & Puerta, H. M. (2016).
Actualización en la enfermedad de parkinson. Revista Médica Clínica Las Condes, 27(3), 363-379.
Haaxma, C. A., Bloem, B. R., Borm, G. F., Oyen, W. J. G., Leenders, K. L., Eshuis, S., … Horstink, M. W. I. M. (2007). Gender differences in Parkinson " s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 78, 819-824. http://doi.org/10.1136/jnnp.2006.103788
Kreutz, M. R. (2012). Synaptic Plasticity.
Landol, A., Troisi, J., Cristina, M., Vitale, C., Barone, P., & Amboni, M. (2017).
NeuroToxicology Bisphenol A glucuronidation in patients with Parkinson " s disease.
NeuroToxicology, 63, 90-96. http://doi.org/10.1016/j.neuro.2017.09.008
Lau, L. M. L. De, & Breteler, M. M. B. (2006). Epidemiology of Parkinson"s disease. The Lancet, 5(June), 525-535.
Lázaro, D. F., Angeliki, M., Pavlou, S., & Fleming, T. (2017). Cellular models as tools for the study of the role of alpha-synuclein in Parkinson â€TM s disease.
Martín, A. (2016). Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Causas y mecanismos fisiopatológicos.
Michaela, Q., Johnson, E., & Bobrovskaya, L. (2014). An update on the rotenone models of Parkinson " s disease?: Their ability to reproduce the features of clinical disease and model gene – environment interactions. Neurotoxicology, 46, 111-116. http://doi.org/10.1016/j.neuro.2014.12.002
Motor, H. P. (2005). Progression of Parkinson Disease: Are We Making Progress in Charting the Course? Arch Neurol, 62, 18-19.
Noyce, A. J., Bestwick, J. P., Silveira-moriyama, L., Hawkes, C. H., Giovannoni, G., Lees,
A. J., & Schrag, A. (2012). Meta-Analysis of Early Nonmotor Features and Risk Factors for Parkinson Disease. American Neurological Association, 72(6), 893-901. http://doi.org/10.1002/ana.23687
Pires, A. O., Teixeira, F. G., & Sousa, N. (2017). Progress in Neurobiology Old and new challenges in Parkinson â€TM s disease therapeutics. Progress in Neurobiology, 156, 69-89. http://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2017.04.006
Pradilla A, G., & Vesga A, B. E. (2003). Estudio neuroepidemiológico nacional ( EPINEURO ) colombiano. Panamericana de Salud Pública, 14(2), 104-111.
Rascol, O., Brooks, D. J., Melamed, E., Oertel, W., Poewe, W., Stocchi, F., & Tolosa, E. (2005). Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson " s disease and motor fluctuations ( LARGO , Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily , study ): a randomised , double-blind , parallel-group trial. The Lancet, 365, 947-954.
Rossi, M. A., Calakos, N., & Yin, H. H. (2016). Spotlight on Movement Disorders: What optogenetics has to offer. Movement Disorders, 30(5), 624-631. http://doi.org/10.1002/mds.26184.Spotlight
Suchowersky, O., Reich, S., Perlmutter, J., Zesiewicz, T., & Gronseth, G. (2006). Practice Parameter: Diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence- based review) Report of the Quality Standards Subcommittee of the. American Academy of Neurology, 66, 968 . 975.
Zhang, Z., Li, G., Szeto, S. S. W., Chong, C., Quan, Q., Huang, C., … Chu, I. K. (2015). Examining the neuroprotective effects of protocatechuic acid and chrysin on in vitro and in vivo models of Parkinson disease. Free Radical Biology and Medicine, 84, 331-343. http://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2015.02.030
Zhao, F., Wang, W., Wang, C., Siedlak, S. L., Fujioka, H., Tang, B., & Zhu, X. (2017).
Mfn2 Protects Dopaminergic Neurons Exposed to Paraquat Both in vitro and in vivo: Implications for Idiopathic Parkinson"s Disease. BBA – Molecular Basis of Disease. http://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.02.016
Zhu, Z., Zheng, X., Chen, K., Guo, S., Liu, T., & Liu, H. (2017). Establishment of an induced pluripotent stem cell line ZZUi003-A from a 65-year-old male with sporadic Parkinson â€TM s disease. Stem Cell Research, 23, 119-121. http://doi.org/10.1016/j.scr.2017.07.004
Autor:
Johan Neira Corrales
Katheryn Rondon