Angiogénesis en lesiones premalignas y malignas de la mucosa bucal

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Resumen: Se ha establecido que el crecimiento, la progresión y las metástasis de los tumores sólidos, constituyen procesos dependientes de la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares preexistentes). En la mucosa bucal se producen diversas lesiones premalignas y malignas, las cuales se han empleado como un modelo de progresión tumoral. En el presente estudio se determinó la densidad vascular, como una medida de la respuesta angiogénica, en grupos de lesiones con diferentes grados de displasia y carcinomas espinocelulares, mediante la cuantificación de vasos sanguíneos identificados con el Factor VIII de von Willebrand por técnicas de inmunohistoquímica,. Los resultados revelaron un incremento en la densidad vascular con la severidad del diagnóstico. La densidad vascular (media ± desviación estándard) fue menor en el grupo de displasia leve (12.70 ± 3.04), con un progresivo incremento en el de displasia moderada (21.62 ± 1.99), y más significativo aún en el grupo de displasia severa (59.50 ± 8.73) y carcinoma espinocleular (60.62 ± 8.74). Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p= 0,05) en la densidad vascular entre la displasia leve y moderada, ni entre la displasia severa y los carcinomas espinocelulares. Estos hallazgos sugieren que la angiogénesis, posiblemente ocurre tempranamente en el desarrollo de la carcinogénesis oral, principalmente en la displasia severa y carcinoma.

Palabras Claves: angiogénesis, displasia, carcinoma espinocelular, densidad vascular, inmunohistoquímica.

Abstract: It has been established that growth, progression and metastasis of solid tumors are processes angiogenesis-dependent (new blood vessels formation from preexistent capillaries). Several kind of premalignant and malignant lesions in the oral mucosa, has also been used as a model of tumor progression. In the present study we determined the vascular density, as a measure of the angiogenesis response, in groups of lesion with differents grade of dysplasia and squamous carcinomas, through the quantification of blood vessels identified with the von Willebrand Factor VIII by immunohistochemistry techniques. Results revealed an increase in the vascular density with the diagnosis severity. The vascular density (media ± standard deviation) was lower in the group of mild dysplasia (12.70 ± 3.04), with a progressive increase in the moderate dysplasia (21.62 ± 1.99), and furthermore significative in the group of severe dysplasia (59.50 ± 8.73) and squamous carcinoma (60.62 ± 8.74). However, no statistically significant differences (p= 0.05) were found in the vascular density either between mild and moderate dysplasia, or severe dysplasia and squamous carcinoma. These findings suggest that the onset of angiogenesis, possibly occur early in the development of the oral carcinogenesis, mainly in the severe dysplasia and carcinomas.

Resumo: Estabelecesse para baixo que o crescimento, a progressão e o metástasis dos tumores contínuos, constituem processos dependentes do angiogénesis (formação de embarcações de sangue novas dos capilares preexistentes). Na mucosa oral os ferimentos diversos ocorrem pré-malignas e malignas, quais foram usados como um modelo da progressão do tumor. No estudo atual a densidade vascular foi determinada, como uma medida da resposta do angiogénesis, nos grupos dos ferimentos com graus diferentes da displasia e dos carcinomas espinocelulares, por meio da quantificação de embarcações de sangue identificadas com fatorVIII de von Willebrand por técnicas do inmunohistoquímica. Os resultados revelaram um aumento na densidade vascular com severidade do diagnóstico. A densidade vascular (a média (desvio padrão) era menor no grupo ligeiro do displasia (12.70 (3.04), com um aumento progressivo em esse do displasia moderado (21.62(1.99), e destilador mais significativo no grupo severo do displasia (59.50(8.73) e carcinoma a espinocelular (60.62 (8.74). Não obstante, não as diferenças eram estatísticamente significativas (p = 0.05) no a densidade vascular entre o displasia pesa e modera, nem entre o displasia severo e os espinocelulares dos carcinomas. Estes achados sugerem-no angiogénesis, possivelmente acontece cedo no desenvolvimento do carcinogénesis oral, principalmente no displasia severo e no carcinoma.

Introducción

El crecimiento de las neoplasias más allá de 1 a 2 mm requiere del riego sanguíneo, el cual aporta el oxígeno, los nutrientes y los factores de crecimiento requeridos por las células tumorales para la expansión del tumor. Esta teoría originalmente postulada por Judah Folkman1, ha impulsado dramáticamente el estudio de la angiogénesis en el área oncológica en las últimas dos décadas2.

La angiogénesis o neovascularización, consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes. La angiogénesis es un proceso complejo en el que se encuentran implicados distintos tipos celulares (células tumorales, células endoteliales, pericitos, macrófagos y otras), factores u hormonas paracrinas, receptores, cinasas, moléculas de señalización y de la matriz extracelular, así como también involucra procesos que comprenden la movilización y la migración de las células endoteliales, los factores proangiogénicos y la reorganización vascular en estructuras tubulares 3,4.

Existen evidencias directas e indirectas que demuestran que el crecimiento tumoral es angiogénesis-dependiente, de esta manera, estudios in vitro han demostrado que el crecimiento tumoral sin nuevos vasos sanguíneos ocurre solamente hasta donde la difusión pasiva de los nutrientes lo permite, igualmente el uso de inhibidores de la angiogénesis suprimen el crecimiento tumoral en estudios in vitro e in vivo 1,2,5. Las células tumorales intervienen en este proceso liberando moléculas reguladoras de la angiogénesis, en tanto que los antagonistas pueden retardar o prevenir el crecimiento tumoral5.

Folkman y col.6, en su estudio en cultivos de células pancreáticas in vitro, de ratones transgénicos, encontraron que la inducción de la angiogénesis constituye un paso importante durante la carcinogénesis, principalmente en la transición desde hiperplasia a la neoplasia. Se ha reportado un aumento en la vascularidad y angiogénesis durante la actividad proliferativa y de transformación de las células epiteliales bucales en el orden de permitir su crecimiento7,8. Asimismo, estudios epidemiológicos han sugerido que la displasia epitelial bucal posee 5 veces mas riesgo de transformación9 . Otros estudios clínicos revelaron que del 10 al 20% de las lesiones displasicas progresan a carcinomas10 y aún cuando no es posible determinar si una lesión displasica progresará a carcinoma, tales datos indican que la comparación entre la mucosa normal, las displasias y los carcinomas bucales pueden ser empleados como modelo de progresión tumoral7,11.

La densidad vascular es una medida importante para determinar la respuesta angiogénica tumoral y así establecer relaciones con la progresión tumoral y el pronóstico en tumores sólidos a nivel de mama, ovario, próstata, colón y otros5.

En el endotelio vascular se encuentran presentes el antígeno relacionado al factor VIII de von Willebrand (F-VIII/vWF), las moléculas de adhesión a las células endoteliales y plaquetas CD31/PECAM, las selectinas E, P y el CD3412. En diversos estudios, tales marcadores se han utilizado para la determinación de la densidad vascular (DV), mediante técnicas de inmunohistoquímica12,13,14. En el presente trabajo se determinó la DV en grupos de displasia en sus diferentes grados y carcinomas espinocelulares, a objeto de relacionarla con la progresión tumoral.