Deficiencia de carnitina y repercusión en el desempeño físico

El objetivo de este trabajo es conocer las funciones de la enzima L-carnitina, su deficiencia de la misma y sus tipos además cómo repercute su deficiencia en el desempeño físico y sus diversos tratamientos dependiendo el tipo de deficiencia.

La carnitina es un compuesto endógeno con funciones bien establecidas en el metabolismo intermediario. Una obligación para la oxidación óptima de los ácidos grasos mitocondriales, es una fuente crítica de energía y también protege a la célula de la acreción de acil-CoA a través de la generación de acilcarnitinas. La homeostasis de carnitina se ve afectada por el ejercicio de una manera bien definida debido a la interacción del grupo carnitina-acilcarnitina con vías metabólicas clave.

Se ha formulado la hipótesis de que la suplementación con carnitina mejora el rendimiento del ejercicio en humanos sanos a través de diversos mecanismos, incluida la oxidación mejorada de los ácidos grasos musculares, la homeostasis alterada de la glucosa, la producción mejorada de acilcarnitina, la modificación de las respuestas de entrenamiento y la resistencia a la fatiga muscular alterada.

Los estudios clínicos experimentales disponibles diseñados para evaluar el efecto de la carnitina sobre el metabolismo o el rendimiento del ejercicio en humanos sanos no permiten sacar conclusiones definitivas, (Brass, 2015).

Palabras clave.

Carnitina; deficiencia de carnitina;

Ciclo de la carnitina

El CoA es un derivado nucleótido polar largo que no puede atravesar la membrana interna mitocondrial. Por tanto, para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga, el ácido graso debe transferirse primero a la molécula de menor tamaño carnitina, mediante la carnitina palmitoil transferasa-I (CPT-I), localizada en la membrana externa mitocondrial. Un transportador acil-carnitina o traslocasa en la membrana interna mitocondrial interviene en la transferencia de la acil-carnitina hacia las mitocondrias, donde la CPT-II regenera el acil-CoA, liberando la carnitina. La lanzadera de carnitina (fig. 1) funciona por un mecanismo antitransporte en el cual la carnitina libre y el derivado acil-carnitina se mueven en sentido contrario a través de la membrana interna mitocondrial. El transporte es un punto importante de regulación en la oxidación de los ácidos grasos. El transporte de carnitina se inhibe por el malonil-CoA después de la ingestión de comidas ricas en hidratos de carbono. El malonil-CoA impide el ciclo fútil, en el que los ácidos grasos de nueva síntesis se oxidarían en la mitocondria. (Baynes, 2011)

Ilustración 1 Transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia la mitocondria. (Baynes, 2011)

Deficiencia de carnitina palmiltransferasa tipo II

(Bonnefont et al., 2004) citado por (Nicola Longo, 2006), menciona que la deficiencia se presenta con mayor frecuencia en adolescentes o adultos jóvenes con predominio muscular participación, pero también puede presentarse en infancia y en el período neonatal.

Engel y colaboradores (1970) relataron el caso de 2 hermanos gemelos de 18 años quienes presentaron dolores con mioglobinuria desde temprana edad, algunas veces inducidos por el ejercicio.El ayuno,o dietas con alto contenido de grasas y bajo contenido de hidratos de carbono, inducían dolores y elevación en las enzimas musculares séricas, no asociados con cetonemia o cetonuria, sugiriendo un defecto en la fuente de energía muscular. Como la administración de triglicéridos de cadena media produjo la esperada normal cetonemia y cetonuria, Engel y colaboradores postularon un defecto en la utilización de los ácidos grasos de cadena larga y Bressler (1970) sugirió el compromiso del sistema de la carnitina. (Ponton, 2005)

Deficiencia de Acil-CoA dehidrogenasa de cadena corta (SCAFH)

Este trastorno es causado por una mutación en el gen que codifica la acil-CoA dehidrogenasa de cadena corta, situado en el locus 12q22-qter. Han sido identificados 2 fenotipos distintos. Uno ha sido observado en niños con acidosis aguda y debilidad muscular, el otro en pacientes de mediana edad con una miopatía crónica. La deficiencia de SCADH es generalizada en el primer tipo y localizada al músculo esquelético en el último.

Turnbull y colaboradores (1981), relataron el caso de una mujer de 53 años que presentó una miopatía con acumulación de lípidos y bajas concentraciones de carnitina en el músculo esquelético. Se encontró afectada la oxidación de ácidos grasos en el músculo causada por deficiencia de la actividad de SCADH (butiril-CoA) en mitocondria. Los autores suponen que la deficiencia muscular de carnitina era secundaria a la deficiencia enzimática y sugirieron que se considerara este hecho en otros casos de miopatías con acumulación de lípidos y deficiencia de carnitina. La paciente tenía actividad normal de la SCADH en fibroblastos, lo cual sugiere la posibilidad de que haya distintas isoenzimas en los tejidos de mamíferos. (Ponton, 2005)

Deficiencia de carnitina secundaria a deficiencia de acil-CoA dehidrogenasa de cadena media (MCADH)

La deficiencia de acil-CoA dehidrogenasa de cadena media es causada por mutación en el gen correspondiente situado en el locus 1p31. Este trastorno se caracteriza por intolerancia a ayunos prolongados, con episodios de coma hipoglicémico recurrentes, aciduria de ácidos dicarboxílicos de cadena media, cetogénesis perturbada y bajos niveles de carnitina en plasma y tejidos.

Stanley y colaboradores (1983) relataron 3 casos en 2 familias, que presentaron en la temprana infancia, episodios de enfermedad asociados con ayuno, semejantes al síndrome de Reye: coma, hipoglicemia, hiperamoniemia e hígado graso, en los cuales fue demostrado deficiencia de MCADH. Los autores llegaron a la conclusión de que la deficiencia de carnitina fue un fenómeno secundario y sugirieron que otros pacientes con deficiencia sistémica de carnitina que no respondían a la terapia con carnitina, podían tener defectos en la oxidación de los ácidos grasos de este tipo. (Ponton, 2005)

Deficiencia de flavoproteína de transferencia de electrones, alfa polipéptido (etfa) y beta polipeptido (ETFB) y dehidrogenasa de flavoproteina de transferencia de electrones (ETFDH)

Estas enzimas cumplen la importante tarea del transporte de los electrones desde los pasos catalizadados por las deshidrogenasas de acil-CoA de la oxidación de los ácidos grasos, y también de las otras 3 dehidrogenasas que provienen de la oxidación del ácido glutárico y de los aminoácidos de cadena ramificada. La flavoproteína de transferencia de electrones (ETF) existe en la matriz mitocondrial como un heterodímero: subunidad alfa (ETFA) de 30 kD, y subunidad beta (ETFB) de 28 kD, y contiene además, una molécula de flavina-adenina dinucleótido (FAD) y una de adenosina-monofosfato (AMP) por heterodímero. Estas subunidades son codificadas por genes situados en los locus 15q23-q25 y 19q13.3 respectivamente.La dehidrogenasa de flavoproteína de transferencia de electrones (ETFDH), es un momómero de 64 kD integrado en el interior de la membrana mitocondrial, que contiene una molécula de FAD y un conjunto de 4Fe-4S. Ambas enzimas se requieren para transferir electrones desde las dehidrogenasas que contienen flavina hacia la cadena respiratoria principal.

El déficit parcial de actividad de ETF, causa un proceso más leve, con episodios de vómitos, hipoglicemia, coma y debilidad muscular desencadenados por el ayuno. En la orina se encuentran ácidos dicarboxílicos y etil-malónico. Tanto en la forma leve como en la grave se encuentra déficit secundario de carnitina. Estos enfermos en la forma leve mejoran con una dieta controlada para evitar perí- odos de ayuno y en algunos enfermos ha sido de utilidad la riboflavina.

Deficiencia de translocasa de carnitina-acilcarnitina (CACT)

La translocasa de carnitina-acilcarnitina es una proteína que actúa como lanzadera en la membrana mitocondrial, transportando sustratos entre el citosol y la matriz mitocondrial, transfiriendo acilcarnitina grasa a la mitocondria a cambio de carnitina libre.

En un varón recién nacido que presentó convulsiones, períodos de apnea y bradicardia a las 36 horas de vida, Stanley y cols(1992), encontraron una deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa (CACT). El ataque fue aparentemente provocado por el ayuno. Él tuvo extrasístoles ventriculares recurrentes, taquicardia ventricular e hipotensión. Luego, episodios de ayuno durante enfermedades intercurrentes provocaron severos estados de coma, los cuales respondieron a la administración intravenosa de glucosa.

A los 30 meses de vida, el niño presentó debilidad muscular generalizada, el electrocardiograma mostró moderada hipertrofia ventricular y el ecocardiograma una fracción de eyección reducida.

El niño murió a los 37 meses de vida, por debilidad progresiva, hepatomegalia y fallo hepático. Los padres eran sanos y no consanguíneos y un hermano mayor había muerto a los 4 días de vida, dos días después de un súbito e inexplicable paro cardiorrespiratorio.

Tratamiento

(Mercedes Martínez Pardo) Mencionan el tratamiento a seguir en los trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Irá encaminado a obtener energía a partir de glucosa, evitar y/o quitar el acúmulo de tóxicos (FFAcil CoA, acilcarnitinas, amonio, ácidos orgánicos…) y aportar cofactores.

Por otra parte deberemos distinguir el tratamiento urgente, en el debut y en las descompensaciones, del tratamiento de mantenimiento/ preventivo:

A) Tratamiento urgente: en el debut y/o descompensaciones

a. Tomar las muestras adecuadas para el diagnóstico diferencial etiológico.

b. Aporte de sustratos energéticos: glucosa i.v 10 mg/kg/min + insulina si se precisara para mantener glucemias entre 100-120 mg/dl..

c. Quitar tóxicos: se debe corregir la acidosis metabólica con bicarbonato; la hiperamoniemia(8) responde a la administración de Ncarbamil glutamato, Carbaglú®, a dosis de 100 mg/kg/día repartido en 4 dosis/día. La hemodiafiltración veno/ arteriovenosa en niños menores de 10 kg y la hemodiálisis en los demás, son los métodos de elección para eliminar todas las moléculas potencialmente tóxicas y equilibrar el pH.

d. Aporte de cofactores: La administración de carnitina deberá ponderarse adecuadamente pues las FFAcilcarnitinas, especialmente de cadena > 12 C, son muy tóxicas. La dosis media i.v es de 50 mg/kg/día en VCAD, LCAD y MCAD. Si se sospecha alteración de LCHAD o de MTP (miocardiopatía, retinosis, hepatopatía, aumento de triglicéridos) no sobrepasar los 15 mg/kg/día. Repartir en 46 dosis. La Riboflavina (vit B2), a 50-100 mg/8 h v.o, puede ser esencial en MADD.

e. Prohibición absoluta de administración de aspirina, pivampicilina y valproato.

B) Tratamiento de mantenimiento y/o preventivo de descompensaciones

1. Dietético

– En trastornos de ácidos grasos de cadena > 12 C: Alimentación evitando, ayunos superiores a 3 4 horas en el primer año de vida ó en situación de stress metabólico (fiebre, infecciones) y, superiores a 6 horas a partir del 1º año de vida, siendo necesaria en ocasiones a débito continuo especialmente en la noche. Normocalórica, normoproteica y con ingesta de hidratos de carbono normal, aunque puede ser necesario el aporte de almidones sin hidrolizar (maizena desliada sin cocer) a dosis entre 0,5 2 g/kg/día. Aporte de grasas del 20% máximo de las Kcal, siendo el 3,5% de ácido linoleico, un 7% como linolénico y triglicéridos de cadena larga. Dar MCT (1,5-2 cc/kg/día repartir en 6 dosis), pues se utilizan como precursores de síntesis de AcCoA, siendo indispensable como activador de la neoglucogénesis, como sustrato activador del ciclo de la urea y base de la síntesis de cuerpos cetónicos. Fórmulas actuales con limitación de ácidos grasos de C>12: MONOGEN, DIETA LIBRE DE GRASAS de SHS®

– En trastornos de ácidos grasos de cadena media y corta: alimentación como en los trastornos de cadena larga. Prohibición absoluta de ingesta de MCT.

– En MADD: en pacientes de presentación neonatal (fenotipo grave) se recomienda alimentación limitada en: proteínas, grasas estando totalmente prohibido el MCT,y en hidratos de carbono. Los ayunos deberán ser máximos de 4 horas en el primer año de vida y de 6 horas en restantes edades. En las formas suaves de presentación, no es necesario el tratamiento dietético pero sí la prohibición de ingesta de MCT.

– En 30H3metilglutarico aciduria: limitar proteí- nas de alto valor biológico a 1 g/kg/día, evitar ayunos de más de 4 h en menores de 1 año y de más de 6 h en mayores de 1 año. Utilizar almidón de maíz (maizena) en crudo, en la última toma nocturna. Dar proteínas exentas de leucina a dosis de 1-2 g/kg/día. Evitar dar MCT (no se forman cetónicos). Mantener 30H3metilglutárico en orina de 24 h < 2.000 mmol/mol de creatinina

2. Tratamiento de cofactores en los defectos de ß-oxidación mitocondrial

– L-carnitina: dosis máxima de 15 a 25 mg/kg/día de trastornos de cadena larga, y dosis de 50-100 mg/kg/dia en los de cadena media. Repartir en el Diagnóstico y tratamiento de las alteraciones de la oxidación mitocondrial de las grasas 377 mayor nº de tomas posibles. Riboflavina (vit. B2) a dosis de 100-300 mg/día en MADD.

– L-glicina: en MADD, para esterificarse con el ácido isovalérico. Dosis 100-150 mg/kg/día para mantener glicinemia > 250 umol/L.. (Mercedes Martínez Pardo)

Conclusión

Los errores innatos del metabolismo son detectados principalmente en neonatos y esto dficulto la búsqueda de casos con características de bajo rendimiento físico.

La deficiencia de captación de L-carnitina genera diversas enfermedades pero no todas influyen en el desempeño físico. Una vez culminada la investigación podemos darnos cuenta que la deficiencia de L- carnitina si influye en el rendimiento físico siendo perjudicial para el mismo y nunca benefico. El tratamiento consiste en aporte de sustratos energéticos como lo son la glucosa eliminar la acidosis metabolica atravez de bicarbonao de sodio mientras que el tratamiento preventivo será evitar ayunos prolongados y prohibiciónes en la ingesta de MCT además de proteínas grasas.

Glosario

CPT-I: carnitina palmitoil transferasa-I

CPT-II: carnitina palmitoil transferasa-II

ETF: Flavoproteína de transferencia de electrones

ETFA: Flavoproteína de transferencia de electrones subunidad alfa.

ETFB: Flavoproteína de transferencia de electrones subunidad beta.

FAD: Flavina-adenina dinucleótido

CACT: Carnitina-acilcarnitina translocasa.

MADD: Deficiencia múltiple de acil CoA-deshidrogenasa.

MCT: Transportadores de monocarboxilato.

Bibliografía

Baynes, J. W. (2011). Bioquímica médica (tercera edicion ed.). Barcelona, España: ELSERVIER.

Brass, E. P. (2015). Supplemental carnitine and exercise. The american journal of clinical nutrition, 618s-623s.

Mercedes Martínez Pardo, L. G.-V. (s.f.). Diagnóstico y tratamiento de las alteraciones de la oxidación mitocondrial de las grasas. Asociacion española de pediatria., 371-378.

Nicola Longo, C. A. (2006). Disorders of Carnitine Transport and the Carnitine Cycle. American Journal of Medical Genetics, 77-85.

Ponton, R. A. (2005). ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA NUTRICION: DÉFICIT DE CARNITINA.

Autor:

Manuel Huerta González