El método de las desconexiones o del sintón (página 2)

Se hacía bastante uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho en que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, ("por su aporte a la síntesis orgánica"). Dentro sus aportes es bueno destacar la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.

En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. E. J. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología creada por este químico, supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye "una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana"[1]

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético; la mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis; el método se conoce como el "método de las desconexiones" o el "método del sintón" y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica y particularmente de la síntesis orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS

Por otro lado, la metodología de análisis lógico, ha permitido la creación de varios software para "automatizar" las síntesis de una infinidad de compuestos orgánicos, el recuadro que a continuación se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad existente en este campo:

CHAOS. "Computerization and Heuristic Applied to Organic Síntesis", es un programa de enfoque empírico enteramente desarrollado en la Universidad de Barcelona, bajo la dirección del Prof. Félix Serratosa. No obstante, la mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis que encaran, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente de las metodologías de la "asociación directa" y de "análisis lógico", lo que origina consiguientemente la metodología de la "aproximación intermedia".

Los métodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodología de la aproximación intermedia, son:

El método del "árbol de síntesis" y

El método de las "Hojas de síntesis"

La metodología del análisis retrosintético

Se dice muy acertadamente que el corazón de la química orgánica es el diseño de rutas sintéticas para la preparación de una molécula; la síntesis más sencilla, es aquella en la que una molécula puede obtenerse a partir de materiales de partida, simples y asequibles, en una sola reacción (etapa). Sin embargo, en la mayoría de los casos las síntesis no son tan sencillas.

Con la finalidad de convertir un material de partida elegido en la molécula objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar, cambiar o eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado correspondiente, con la estereoquímica prevista en la estructura de la molécula objetivo.

2.1. Análisis Retrosintético

La metodología más versátil para un enfoque sistemático para el diseño de una ruta de síntesis de una molécula cualquiera, fue ideada por Elías James Corey, por la que obtuvo el Premio Nobel de Química en 1990, la misma requiere someter a la molécula objetivo, a un ejercicio intelectual de abstracción, llamado análisis retrosintético. Esto implica una evaluación de cada grupo funcional en la molécula objetivo y la estructura del esqueleto carbonado de la molécula.

La determinación de las moléculas precursoras, así como la reacción y condiciones de la misma, que permitan formar la molécula objetivo (MOb) en una etapa, se constituye en el paso esencial del análisis retrosintético, que tiene que ser repetido ahora con cada una de las moléculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de partida simples y fácilmente accesibles.

El análisis retrosintético de una molécula objetivo, por lo general se traduce en más de una posible ruta de síntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en forma crítica cada una de ellas con el fin de elegir el camino más viable químicamente y que sea el más económico. La seguridad de cada posible ruta de síntesis (la toxicidad y reactividad de los peligros asociados con las reacciones involucradas) también es considerada, a la hora de evaluar las rutas sintéticas alternativas para una molécula.

Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético[2]

2.2. Método de las Desconexiones o Método del Sintón

El nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis retrosintético aplicado a la síntesis de una molécula orgánica y a cada una de las moléculas precursoras originadas, como se indica en el esquema de la Fig. 1, hasta llegar a los materiales simples de partida, ha dado lugar a una poderosa herramienta sintética, denominada, Método de las Desconexiones o Método del Sintón.

El método de las desconexiones o método del sintón, comprende dos fases, que se dan en direcciones contrarias y simultáneamente, a las que se conoce como:

• Fase de análisis, y

• Fase de síntesis

Fase de Análisis. Es el proceso de abstracción analítica, que el químico efectúa en sentido antitético (en dirección contraria a la síntesis), sobre las características estructurales de la MOb, que permite vislumbrar los enlaces formados en la última etapa de la síntesis, lo que proporciona las moléculas precursoras y la reacción que origina la molécula sometida al análisis retrosintético. Esta operación culmina cuando se arriba a moléculas o materiales de partida considerados simples y asequibles

Fase de Síntesis. Es el proceso, que comprende la escritura de las reacciones químicas, a partir de los materiales de partida, cuidando de reflejar, los reactivos y condiciones en las cuales se espera ocurran las reacciones intermedias, en dirección a la obtención de la MOb, tal cual ocurriría en un laboratorio químico. Normalmente, todos los esquemas de reacción que se escriben, tienen que ser reajustados, una vez que se lleva a la práctica las reacciones químicas.

2.3. Glosario de Términos utilizados en el método de las desconexiones

Como todo método, tiene su estructura, simbología y lenguaje propios, que inicialmente deben de ser comprendidos por el estudiante o el químico orgánico, que se dispone a utilizar esta nueva herramienta sintética.

a. MOb. Molécula Objetivo.

Se denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales simples y asequibles, que en un problema pueden estar previamente definidos o estar ajustados a las opciones que el químico genere y en su plan o diseño de síntesis.

b. Transformación. ()

La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representación simbólica de la expresión "se prepara a partir de" y también representa algún tipo de transformación en la estructura que el químico propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción conocidos, con la finalidad de arribar a las estructuras de los sintones, sintones quirales (quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya reacción forma o produce la molécula sometida a análisis retrosintético.

Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones retrosintéticas como las: Desconexiones, Reconexiones, Reordenamientos, Interconversión de Grupos Funcionales (IGF), Adición de Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos Funcionales (SGF), etc.

c. Desconexión.

Es una operación retrosintética que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces químicos, que se habrían formado en la molécula objetivo, a partir de los sintones o más precisamente de sus equivalentes sintéticos (moléculas precursoras).

Se puede entender la misma como la inversa de una reacción química, se representa por una flecha (muy distinta a la de una reacción química o de condiciones de equilibrio) y una línea ondulada cruzada sobre el enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexión que se da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.

Consiguientemente, se deberá esperar que existan las siguientes desconexiones:

d. Conexión (o reconexión).

Es la operación sintética de reconectar dos puntos de la Molécula Objetivo, en lo que llegaría a ser la molécula precursora. Consiguientemente la reacción estaría vinculada a la ruptura del enlace "reconectado"

e. Reordenamiento

La operación de transformación, que permite reubicar una subestructura de la MOb que se somete a análisis retrosintético, para establecer las estructuras de los sintones, equivalentes sintéticos (moléculas precursoras), se denomina reordenamiento. La reacción que ocurre entre las moléculas precursoras, será una reacción de transposición.

f. Interconversión de Grupos Funcionales (IGF)

La reversa de un IGF, es la reacción química. Se representa por la flecha:

con las siglas IGF u otras que representen operaciones de retrosíntesis, sobre ella

g. Adición de Grupo Funcional (AGF)

Es la adición de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molécula precursora (equivalente sintético), que se transformará en la MOb a través de una reacción orgánica, donde se remueva el grupo añadido. El propósito de introducir este nuevo grupo funcional, normalmente es el de facilitar que en la estructura de la molécula precursora (sintón, molécula intermedia, equivalente sintético) se pueda efectuar una posterior operación sintética, que podría ser por ejemplo:

h. Remoción de Grupo Funcional (RGF) ó Supresión de Grupo Funcional (SGF)

i. Sintón. En general se llama así, a la especie química que resulta casi siempre de una desconexión de algún enlace de la MOb. Este fragmento puede poseer una carga negativa o positiva o ser un diradical, que podrían estar totalmente justificados por la estructura que soportan las cargas o contienen los electrones no apareados. Estos son los denominados sintones lógicos, o que la estructura resultante de la desconexión, presente una especie química que no justifique plenamente el tipo de carga, a los que se denomina sintones "ilógicos" o sintones "anómalos". Si el sintón resultante es quiral, se denomina Quirón.

j. Equivalente sintético (molécula precursora).

En todo caso un sintón es una especie química que no puede ser utilizado directamente en una reacción química, unas veces debido a su inestabilidad y otras a que es una especie que no existe, para ello será necesario efectuar previamente un proceso de abstracción sobre la estructura del sintón, para llegar a justificar su existencia a través de otra molécula denominada como equivalente sintético. De modo que este último, el equivalente sintético, o molécula precursora, sea una molécula real que actúe como los sintones generados por la desconexión efectuada en la MOb.

Estrategia general del método de las desconexiones

"El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear". E. J. Corey. Premio Nobel de Química 1990

Como ya se tiene manifestado, el método de las desconexiones es una consecuencia directa del análisis retrosintético, razón por la cual, se podrá convenir que el esquema que a continuación se detalla, en la Fig. 2, resumen en toda su dimensión a la estrategia utilizada en el método de las desconexiones o del sintón, cuando es aplicado a la planificación de un diseño de síntesis para una determinada molécula a ser sintetizada (MOb).

Fig. 2 Proceso utilizado en el método de las desconexiones[3]

3.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C

Para elaborar un buen diseño de síntesis, para una molécula objetivo, se debe tomar en cuenta los siguientes principios generales:

• 1. La síntesis debe contener el menor número posible de etapas o pasos. Puesto que se cumple la siguiente sentencia: A mayor número de etapas, menor rendimiento global de la síntesis

• 2. La funcionalidad requerida para una desconexión, debe ser introducida en el esqueleto carbonado a medida que éste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda la molécula al final de la síntesis.

• 3. En la mayoría de las reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden presentar las siguientes alternativas[4]

• a. Los dos átomo de carbono que se unen, ya tienen alguna funcionalidad

Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos funcionalizados

• b. Uno de los átomos de carbono tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un grupo funcional.

Fig. 4 Formación de enlace entre un carbono funcionalizado y otro ( a un grupo funcional

• 4. Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, más importantes en síntesis, implican la interacción de un carbono nucleófilo (cargado negativamente, dador de electrones) y un carbono electrófilo (cargado positivamente, aceptor de electrones). Las reacciones radicalarias son poco importantes en síntesis; por ello en sentido retrosintético las desconexiones más importante son del tipo heterolítico.

Fig. 5. Desconexión heterolítica de enlaces carbono-carbono

Ejemplos:

Los sintones electrofílicos (a) y nucleofílicos (d) se clasifican atendiendo la posición relativa del átomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal

En consecuencia, se puede concluir que:

• Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3-, se denominan alquilantes y se clasifican como alquil (a) y alquil (d).

• Sintones en los que el centro reactivo es el propio heteroátomo del grupo funcional se denominan d0 y a0.

• Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional principal es el centro reactivo, se denominan (d) o (a) ipso.

La combinación de los equivalentes sintéticos de un sintón (d) y uno (a) produce, en las condiciones adecuadas, un enlace carbono-carbono.

Los sintones d0 y a0 dan lugar, por el contrario, a enlaces carbono-carbono o heteroátomo – heteroátomo.

Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente sintético

Cuando reaccionan sintones alquil (a), con sintones alquil (d), los productos obtenidos no presentan ninguna funcionalidad.

En cambio, en cualquier otra combinación posible, se tendrán productos con algún tipo de funcionalidad, este aspecto se puede observar en los ejemplos que a continuación se mencionan:

Fig. 7. Distancias difuncionales en las MOb.

3.2. Reglas para una buena Estrategia

• En las moléculas polifuncionales, los sintones deben contener más de un grupo funcional

• Los compuestos monocíclicos pueden provenir de la combinación intramolecular de un sistema de cadena abierta que contenga un carbono dador (d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.

• Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cíclicos originan compuestos espirocíclicos, anillos fusionados o anillos puente.

3.3 Sintones más usuales en la síntesis orgánica

3.3.1. Sintones electrófilos.

Los sintones más comunes, que recurrentemente se utilizan en la síntesis de un gran número de compuestos orgánicos son los siguientes:

• Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes

• Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos

• Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C-N

• Sintones a2 derivados de alfa-carbonilos y epóxidos

• Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos

• Carbenos

3.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes

Corresponden al sintón R+

• a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs, SO3F). La principal aplicación de estos reactivos es la reacción de sustitución nucleofílica (SN1 o SN2).

• b) RCl/AlCl3. Aplicación en la reacción de Friedel – Crafts.

• c) R3O+BF4-, R3S+X- (R = Me, Et). Las sales de trialquiloxonio y de trialquilsulfonio son también alquilantes enérgicos.

• Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos

3.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:

3.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y epóxidos

3.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos:

3.3.2. Carbenos

3.3.3. Sintones nucleófilos

• Sintones alquil d, derivados de organometálicos

• Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S.

• Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores mesómeros.

• Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia.

3.3.3.1. Sintones alquil d, derivados de organometálicos

Corresponden al sintón R- los siguientes equivalentes sintéticos:

Otras reacciones de interés, en las que participa el reactivo de Gilman son las siguientes:

3.3.3.2. Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S

Utilidad sintética:

Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de hidrógeno (HCN) o sus sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como el equivalente sintético del sintón d1 "ilógico" HOOC-.

Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos de sintones d1

Obtención:

3.3.3.3. Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores mesoméricos

• a) Sintones derivados de carbanión estabilizado por un grupo –M (pKa = 10 – 27):

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo aldehído:

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona:

Las cetonas se pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con dibutil boril trifluoro metano sulfonato (Bu2BSO3CF3).

Otros equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona, son las enaminas. Igualmente se puede controlar la enolización hacia el carbono menos sustituido, variando el volumen de la amina secundaria cíclica, utilizada para la formación de la enamina.

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo éster o nitrilo

• b) Sintones procedentes de carbaniones estabilizados por dos grupos –M

• Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la acetilacetona y los pKa = 13 -14 de los sistemas malónicos.

• La ionización se realiza casi cuantitativamente por tratamiento con NaOR/ROH (pKa = 18).

• El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11), provoca la desprotonación en un grado elevado.

Un grupo mesomérico éster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanión en un equivalente sintético, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse[5]y de este modo producir sintones, cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola desconexión.

3.3.3.4. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia

Formación y desconexión de enlaces C-X (heteroátomo)

"Muchas de las cosas que he hecho, y que creo que son motivo de satisfacción han supuesto, no cadenas lógicas, sino razonamientos en los que existía (precisamente) un vacío en la cadena, y yo he sabido dar este salto al vacío …". D.H.R. Barton (Premio Nóbel de Química 1969.

4.1. Formación y desconexiones de un grupo C-X

4.1.1. Carbono electrófilo y oxígeno nucleófilo

• Proponer un diseño de síntesis, para la MOb. 10 a partir de materiales simples y asequibles.

Por tal razón se desestima esta posible desconexión. Para escribir el diseño de síntesis es suficiente seguir el sentido de las flechas de reacción.

Alternativamente, el fenol puede ser tratado con sulfato de dimetilo (Me2SO4)/NaOH, para obtener la MOb.10

• Los ésteres y anhídridos, derivados del ácido carboxílico, también pueden presentar la desconexión C- O. En este caso se podría decir que la desconexión es acilo – oxígeno.

4.1.2. Carbono electrófilo y azufre nucleófilo o carbono nucleófilo y azufre electrófilo

• ¿Cuál es el plan de síntesis más consistente, para la MOb 11?

4.1.3. Formación y desconexión de enlaces carbono – halógeno

La variedad de reacciones de formación de enlaces carbono – halógeno, permite vislumbrar tres tipos de desconexiones posibles para este tipo de enlaces:

• Carbono electrófilo y halógeno nucleófilo.

• Carbono nucleófilo y halógeno electrófilo.

• Carbono y halógeno radicalarios.

4.1.4. Formación y desconexión de enlaces carbono – nitrógeno

El nitrógeno forma con el átomo de carbono enlaces sencillos (aminas), dobles (iminas) y triples (nitrilos). Además el nitrógeno puede llegar a ser tetravalente en ciertas condiciones (sal de amonio cuaternario) debido a la alquilación de aminas terciarias.

Por otro lado, existen dos tipos de métodos de formación de enlaces carbono-nitrógeno que afectan a los enlaces sencillos y dobles:

• Carbono electrófilo y nitrógeno nucleófilo.

Imino derivados:

4.1.5. Carbono nucleófilo y nitrógeno electrófilo:

Esta situación se presenta en los compuestos aromáticos, donde el anillo bencénico está unido a grupos: -NO2, NO, N2X.. Estos enlaces C-N, se forman por sustitución electrofílica aromática SEAr.

4.2. Desconexión de dos grupos C-X

4.2.1. Compuestos 1,1 – difuncionalizados

• Compuestos 1,2 – Difuncionalizados

4.2.3. Compuestos 1,3-Difuncionalizados:

Referencias bibliográficas

• 1. ACHESON R.M. "Química Heterocíclica". 1ra. Edición, México 1981. Publicaciones Cultural S.A.

• 2. ALCÁNTARA A.R. Grupo de Biotransformaciones. Dpto. Química Orgánica y Farmacia. Facultad de Farmacia UCM.

• 3. ALCUDIA F. et.al. "Problemas en Síntesis Orgánica". Edit. Alambra S.A. Madrid. 1978

• 4. BORRELL J.I. "Introducción al Análisis Retrosintético". Laboratori de Sintesi. Grup d"Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

• 5. CASON J. Química Orgánica Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975

• 6. ESCOBAR G.A. Curso de Síntesis Orgánica en línea. Universidad de Antioquia.

• 7. FONT A. M. Apuntes de Química Farmacéutica I. Facultad de Farmacia Universidad de Navarra

• 8. FOX M.A.-WHITSELL J. "Química Orgánica". 2da. Edición. Edit. Pearson Educación 200

• 9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1 (Level 3)

• 10. MAHLER G. Apuntes de Síntesis de Fármacos. Heterociclos. 2006

• 11. McMURRY J. "Química Orgánica". 6ta. Edición. Edit. Thomson. 2004.

• 12. MONSON R.S. Advanced Organic Síntesis. Methods and Techniques. Dpto de Chemistry Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork an London. 1971

• 13. RAVELO S. J.L. Compuestos Heterocíclicos. Tema 9.

• 14. RIVERA M. W. Síntesis de Fármacos. Apuntes de Clase UATF. 2009

• 15. _____________. Síntesis de Compuestos Heterocíclicos (el método del sintón). Apuntes de Clase. UATF. 2008

• 16. WARREN S. Diseño de Síntesis Orgánica (Introducción programada al método del sintón). Edit. Alhambra S. A.. 1983. España.

• 17. ___________. Workbook for Organic Síntesis. J. Wiley & Sons Chichester. 1982

Sitios Web de referencia:

http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/

http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm

http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/

http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm

Autor:

Wilbert Rivera Muñoz

Potosí –o- Bolivia

(UATF) 2009

[1] SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37

[2] BORRELL J.I. Diseño de Síntesis Orgánica. Cap. 1. pág. 1

[3] BORRELL J.I. Op. Cit. Pág. 10

[4] BORRELL J.I. Op.Cit. cap 6

[5] "August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la dirección de Lieibg fue importado a Londres desde Alemania. Como ayudante se le asignó, algunos años más tarde, a un joven estudiante, William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann especulaba en voz alta sobre la posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann había realizado investigaciones sobre los productos obtenidos del alquitrán de hulla, y se preguntaba si sería posible sintetizar quinina a partir de un producto del alquitrán de hulla como la anilina"