Enfermedades Cerebrovasculares e HTA: rol del tratamiento antihipertensivo crónico

Introducción y epidemiología

La HTA es la principal causa de accidente cerebrovascular ( ACV ) o stroke en mas del 70 % de los casos , constituyéndose además en el factor de riesgo causal y modificable mas importante para la enfermedad vascular general.

El ACV es la 3 º causa de mortalidad mundial luego de las enfermedades cardiacas y el cáncer, cobrándose anualmente unas 5 millones de vidas (1) .

Aproximadamente 15 millones de personas sufren un stroke por año en el mundo produciendo la mayor discapacidad mundial con las enormes perdidas económicas que acarrea (2) .

Una proyección de la OMS para el año 2020 indica que entre el ACV y el IAM ( infarto agudo de miocardio ) , producirían 25 millones de muertes anuales aproximadamente (3) .

Existe una relación significativa y directa en el aumento del riesgo de Stroke y la HTA. Los pacientes hipertensos tienen un riesgo 6 veces mayor de sufrir un evento cerebrovascular ( ECV ) comparado con personas sin HTA. Este riesgo es solo equiparado con tener fibrilación auricular y esta solamente superado por haber sufrido un ECV- Stroke o AIT ( accidente isquemico transitorio ) previo ( aumento de 10 veces el riesgo ) (2) .

Los niveles de presión arterial elevados también se asocian con compromiso cognitivo en los individuos añosos con demencia vascular y asimismo pueden contribuir a la progresión de la enfermedad de Alzheimer ( la HTA incrementa el riesgo de esta demencia en 2 – 3 veces ) (4) .

Según la Nathional Stroke Association , la HTA multiplica por 6 el riesgo de padecer un ACV , estimando que el 50 % de los infartos isquémicos y el 48 % de las hemorragias cerebrales se producen en pacientes hipertensos (5) .

Los resultados del estudio MRFIT ( Multiple Risk Factor Intervention Trial ) sugieren que la elevación de la PAS ( presión arterial sistólica ) es el principal predictor de daño cerebrovascular (6) .

Fisiopatología y lesiones vasculo-cerebrales en la HTA

Si bien existen mecanismos inciertos o no bien dilucidados , la HTA afecta al sistema cerebrovascular acelerando el proceso ateroesclerótico y degenerativo de las grandes arterias ( arco aórtico , carótidas , vertebrales , etc. ) resultando en oclusiones o embolia arteria-arteria , favoreciendo el proceso de lipohialinosis en las arterias de pequeño calibre ( aumentando la posibilidad de ocurrencia de infartos lacunares ) y contribuyendo a la ruptura de aneurismas y a la génesis de hematomas intracerebrales (7) .

Además la HTA se asocia con cardiopatía estructural incrementando el riesgo de cardioembolias.

El sustrato anatómico del daño de órgano blanco cerebral en la HTA , ya sea el ACV o el deterioro cognitivo ocurre como resultado de isquemia o de fenómenos tromboembólicos , ACV hemorrágico o enfermedades de las pequeñas arterias caracterizada por tortuosidad e irregularidades de las mismas y , asimismo , de las arteriolas , con esclerosis e hialinosis acompañadas de lacunae , gliosis , dilatación de los Virchow-Robin y formaciones quísticas (3) .

El stroke lacunar es el subtipo que mas se relaciona con la HTA en un 72-97 % de los casos según las series (14) .

En la mayoría de los casos , la base patológica para el stroke lacunar es la lipohialinosis ( o arterioloesclerosis ) con o sin formación de microaneurismas de pequeñas arterias , o el compromiso microateromatoso de arterias penetrantes del tronco cerebral o diencéfalo ( ganglios basales , capsula interna y tálamo ) (1) .

La arterioloesclerosis se debe a degeneración de la capa media de las pequeñas arterias con reemplazo del músculo vascular por le depósito de lípidos y colágeno , con perdida de la integridad estructural de la pared de los vasos. Y dado que las pequeñas arterias del tronco y de la sustancia blanca poseen una autorregulación más defectuosa que otras zonas del encéfalo , los cambios bruscos en la presión arterial pueden lesionar la integridad de la pared vascular provocando trombosis o ruptura de aneurismas en estas regiones (1) .

Todos estos elementos conducen a diferentes grados de atrofia cerebral. En algunos estudios sobre hipertensión esta atrofia ha sido localizada típicamente con afectación del tálamo y del hipocampo. En la TAC cerebral las lesiones microvasculares asociadas con el envejecimiento , y de manera particular con la hipertensión se manifiestan como leucoaraiosis .En la RNM las lesiones isquémicas asociadas con el envejecimiento aparecen como hiperintensidades en la sustancia blanca (desmielinización isquémica de la sustancia blanca ) (4) .

Existe una correlación entre estas, la presión arterial , el riesgo de ACV y el deterioro cognitivo.

Los pacientes que presentan una reducción nocturna de la PAS ( presión arterial sistólica ) igual o superior la 20 % de la presión arterial diurna ( denominados " extreme dippers " ) muestran mayor lesión cerebrovascular silente , tanto lacunares ( infarto lacunar subcortical ) como leucoaraiosis que el resto de los pacientes hipertensos (9) .

Por el contrario los pacientes sin descenso tensional nocturno ( " non-dippers " ) también presentan una mayor incidencia de lesión vascular cerebral que aquellos con un descenso entre el 10–20 % ( " dippers " ) confeccionando una relación entre la incidencia de lesiones cerebrovasculares silentes y el perfil circadiano (9) .

Una caída nocturna muy marcada de la presión arterial puede provocar una disminución de la perfusión cerebral favoreciendo la isquemia.

La demencia vascular , arteriopática o multiinfarto , ocupa el 2º lugar en frecuencia ( 11 % ) de las demencias y esta originada por los efectos deletéreos sobre los vasos cerebrales de la hipertensión crónica acompañada o no de ateromatosis vascular , afectando a pequeños o grandes vasos ( especialmente los primeros ) (8) .

La lesión cerebrovascular secundaria a HTA contribuye al deterioro cognitivo a largo plazo , lo cual supone una reducción de la calidad de vida de los pacientes , así como un factor preeditor de demencia y mayor mortalidad (12) .

Manejo de la presión arterial en la Enfermedad Cerebrovascular crónica

Como ya se expuso anteriormente , la enfermedad cerebrovascular abarca un conjunto de enfermedades o síndromes como el ACV o stroke motor o sensitivo ( con todas sus variedades) , la demencia vascular o multiinfarto , la enfermedad de Alzheimer y diversos trastornos cognitivos.

El stroke y las ECV en general están estrechamente ligadas a una de las patologías cardiovasculares más prevalentes como es la hipertensión arterial.

Existe abundante evidencia a favor del control de la presión arterial como intervención eficaz para la disminución de la morbimortalidad por ACV (11) .

Tanto la epidemiología como los estudios recientes han reforzado la importancia de las PAS ( presión arterial sistólica ) como factor de riesgo cardiovascular así como los beneficios terapéuticos intervencionistas sobre la HSA ( hipertensión sistólica aislada ) (12) .

En diferentes estudios clínicos se ha observado una relación directa entre el control de la hipertensión arterial y la disminución de la incidencia de stroke. Estudios prospectivos y observacionales han demostrado una clara relación entre la tensión arterial y el riesgo de stroke u otros eventos cardiovasculares mayores . Varios ensayos evidenciaron claramente que el hecho de disminuir la tensión arterial disminuiría el riesgo de stroke y la mortalidad cardiovascular .

Algunos estudios fueron diseñados para evaluar puntos finales de eventos cardiovasculares mayores ( ACV , IAM , mortalidad cardiovascular , etc . ) su prevención primaria y otros su prevención secundaria.

La muy categórica evidencia de que el primer stroke ( prevención 1º ) puede ser prevenido está ahora comprobada para el stroke recurrente ( prevencion 2 º ).

Estudios clínicos observacionales y randomizados demostraron una asociación positiva y lineal entre la presión arterial diastólica y el riesgo de stroke : el riesgo de stroke crece linealmente con el aumento de la presión arterial sin un umbral hipertensivo claro que marque un aumento dramático en el riesgo de ACV . De hecho la mayoría de los pacientes con un stroke incidente tiene HTA estadio I o presión arterial " normal alta " de acuerdo con estudios previos empleando la clasificación del JNC VII ( Joint Nathional Comitte on Prevention , Detection , Evaluation and Treatment of High Blood Pressure ) (14) .

En el estudio IST ( Internathional Stroke Trial ) la presión arterial se correlaciono con la ocurrencia de stroke recurrente . Se observo un aumento relativo del 4,2 % en la recurrencia por cada 10 mmHg de aumento en la presión arterial (2) .

La reducción de la tensión arterial diastólica en 5 – 6 mmHg y la sistólica en 10 – 12 mmHg por 2 – 3 años en pacientes hipertensos con enfermedad vásculocerebral (TIA/ACV ) reduciría el riesgo anual de ACV de un 7 a un 4,8 % . Esto implica un NNT (número de pacientes a tratar) de 18 (14) .

La reducción de la presión arterial , de hecho resulta en una reducción del riesgo de stroke , así como ha sido demostrado en los estudios SHEP , Syst-Eur y STOP . En todos ellos una reducción razonable de la presión arterial no condujo a stroke o síntomas relacionados con hipotensión arterial . Sin embargo , las variaciones individuales en respuesta a disminución de la presión arterial existen y deberían ser tenidas en cuenta cuando se titula el tratamiento para HTA y se adecua a una meta de cifra tensional para cada paciente (15) .

La mayoría de los pacientes toleraría la disminución de la presión arterial si se hace lentamente con un monitoreo adecuado y estricto de su estado neurológico .

El tratamiento antihipertensivo en la patología cerebrovascular debe tener como objetivo principal la neuroprotección de los pacientes ( especialmente ancianos ) , o sea la terapéutica dirigida a suprimir , disminuir o enlentecer el efecto perjudicial de un elemento patógeno , genético o ambiental y por lo tanto conseguir un curso mas benigno de la enfermedad .

Lo que postula que un tratamiento antihipertensivo eficaz podria prevenir la aparición de deterioro cognitivo y de demencia vascular , reduciendo el riesgo de presentar eventos (12) .

Se debe realizar una estrategia terapéutica con una reducción lenta y gradual de la presión arterial , que permita un flujo sanguíneo cerebral constante evitando hipotensiones bruscas , sobre todo en pacientes de edad avanzada y con patología ateroesclerótica cerebral grave asociada , en los que una reducción de la presión arterial puede provocar una disminución del flujo sanguíneo cerebral .

Además el paciente debe ser enfocado terapéuticamente para disminuir la arterioesclerosis y retrasar el proceso de formación de la placa de ateroma e incluso regresar las placas ya formadas, potenciando el crecimiento celular y el remodelado vascular (12) .

Aun no se ha establecido una meta precisa para las cifras de presión arterial en la prevención del stroke recurrente en base a datos de ensayos clínicos.

El estudio PROGRESS ( Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study ) mostró que con una reducción meticulosa de la presión arterial , usando IECA como perindopril y un diurético ( indapamida ) impuso reducciones en el stroke total , stroke fatal o discapacitante , stroke no fatal , IAM no fatal y otros pronósticos importantes en relación al stroke. El mayor beneficio se halló en la rama del estudio que combino los dos fármacos , en donde la presión arterial media fue disminuida en 12/5 mmHg (14) .

El estudio INDIANA ( Individual Data Análisis of Antihypertensive Intervention Trial ) con mas de 6700 pacientes , demostro una disminución en la recurrencia del stroke en el grupo de pacientes con tratamiento activo frente al grupo control (13) .

En ausencia de datos surgidos de grandes ensayos clínicos ( evidencia ) , es muy razonable el uso de las recomendaciones del JNC VII para establecer metas de reducción de la presión arterial en pacientes para la prevención 2º del stroke recurrente.

Esto implica una meta de reducción de la presión arterial en menos de 140/90 mmHg para los que hayan padecido stroke y menos de 130/80 mmHg para los pacientes diabéticos o renales crónicos (14) .

A pesar de estas metas es difícil predecir con certeza cuanto mas baja debe ser la presión para alcanzar la meta y si esto es seguro y efectivo .

Con respecto a ello en el estudio HOT ( Hipertensión Optimal Treatment ) se evidenció que mientras se disminuyó la presión arterial de los pacientes hipertensos a una cifra de presión arterial sistólica < 140 mmHg y < de 85 mmHg de diastólica se disminuían los eventos cardiovasculares y posteriores reducciones a 120 mmHg de sistólica y 70 mmHg de diastólica aportaron un pequeño beneficio sin provocar daño significativo (14) .

Incuestionablemente un presión arterial usualmente baja y una activa reducción de la presión arterial en hipertensos , se asocian a una reducción en la incidencia de stroke. El grado predictivo de descenso en 5 – 6 mmHg de la presión arterial diastólica en forma permanente se asocia con menos stroke ( 35 – 40 % menos ) y se aproxima a la reducción del riesgo de stroke observada con la reducción de la presión arterial en los grandes triales (14) .

A continuación se revisaran las diferentes clases de antihipertensivos , su indicacion en la enfermedad cerebrovascular y la evidencia para su uso aportada por los diferentes estudios o ensayos clinicos .

Inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina ( IECA )

Son un grupo de fármacos que han demostrado poseer los efectos más amplios dentro de la farmacología cardiovascular .

Su mecanismo de acción se explica de la siguiente manera : el angiotensinógeno hepático es catalizado por la renina ( una proteasa formada en las células yuxtaglomerulares renales ) formando la angiotensina I ( presente en el endotelio de todo el lecho vascular y en pulmón ) que por la acción de la cinasa enzima convertidora es transformada en angiotensina II que produce entre sus múltiples efectos : vasoconstricción , hipertrofia miocardica , fibrosis , HTA y aumento del estrés oxidativo . La enzima convertidora inactiva además el metabolismo de la bradiquinina (dilatadora ) (15) .

Los fármacos IECA actúan inhibiendo la transformación de la angiotensina I en angiotensina II y disminuyendo la degradación de bradicinina con la consecuente respuesta vasodilatadora y antihipertensiva .

Los IECA presentan propiedades únicas ( no mediadas solamente por la reducción de la presión arterial ) para la prevención del stroke, aunque no esté todavía sustancialmente probado el mecanismo de acción para este efecto .

Los IECA despiertan un particular interés ya que no solo son drogas de primera elección en la HTA sino que además han demostrado no tener efectos deletéreos sobre la autorregulación cerebral ; por ende no modificarian la perfusión cerebral en el encéfalo dañado , mecanismo probablemente atribuido a un aumento de la compliance de la pared de los vasos y a dilatación de los vasos extracraneanos .

El estudio HOPE ( Heart Outcomes Prevention Evaluation ) evaluó si el uso del IECA ramipril a una dosis igual o superior a 10 mg al dia , comparando con placebo , reduciría los eventos cardiovasculares mayores en pacientes de alto riesgo de desarrollarlos . El objetivo 1º cardiovascular compara la muerte cardiaca , IAM o ACV a los 5 años . El estudio incluyó 9297 pacientes de alto riesgo vascular , de los que 1013 tenían el antecedente de enfermedad cerebrovascular o AIT ( Accidente Isquémico Transitorio ) previo y también se incluyeron normotensos en el análisis . Los resultados mostraron una reducción del ACV del 32 % . Estos resultados que incluyen pacientes normotensos sugieren que la medicación tendría un efecto protector vascular independiente de su efecto antihipertensivo (17) .

Otro estudio diseñado con un fin similar fue el estudio PROGRESS que evaluó el efecto de medicación antihipertensiva combinada ( perindopril e indapamida ) en 6105 pacientes con stroke isquémico o hemorrágico o AIT en los 5 años previos . Los pacientes recibieron 4 mg de perindopril , perindopril más indapamida 2,5 mg o placebo a 4 años llegando a la conclusión de que el tratamiento combinado disminuye la presión arterial en 12/5 mmHg y el riesgo de stroke recurrente en un 43 % , mientras que en el grupo asignado a monoterapia la reducción de la presión arterial fue de solo 5/5 mmHg y el riesgo de padecer un stroke fue similar a la del grupo placebo (16) .

También se obtuvo una significativa reducción en el declinamiento cognitivo ( definido como un descenso de 3 puntos en el test Mini mental ) y eventualmente demencia en pacientes tratados activamente y expuestos a stroke recurrente.

Este estudio demostró en forma concluyente que el descenso de la presión arterial permite la prevención 2º del ACV.

Diuréticos

Son un grupo heterogéneo de fármacos que alteran los mecanismos fisiológicos de formación de la orina .

Constituyen en la actualidad , junto con los IECA , un pilar fundamental en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca ( IC ) , y además a dosis bajas son el tratamiento de 1º línea más eficaz para prevenir la mortalidad cardiovascular en la HTA.

Existen diferentes tipos de diuréticos en base al mecanismo , sitio y potencia de la acción : tenemos a los diuréticos del "asa " como la furosemida , la bumetanida y la torasemida , las tiazidas como la hidroclorotiazida , clorotiazida y clortalidona ( que son las más empleadas en el tratamiento de la HTA ) ; los diuréticos " parecidos a tiazidas " que son sintéticos como la metolazona y la indapamida y por último los ahorradores de potasio como espironolactona , epleronona , amiloride y triamtereno ( que también se emplean en la IC y la HTA ) .

Con respecto a ensayos clínicos con diuréticos tenemos el estudio ALLHAT

( Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack ) que exploró el papel de los diuréticos como la clortalidona , además de la amlodipina , la doxazocina y el lisinopril para prevenir mortalidad y diversos acontecimientos cardiovasculares en el tratamiento de los pacientes hipertensos . Se demostró la superioridad de la cloratlidona sobre la doxazocina en la disminución de la ocurrencia de stroke y otros eventos cardiovasculares mayores en pacientes hipertensos con al menos otro factor de riesgo. Se concluyo además que a pesar de tener un perfil metabólico menos favorable , la terapia inicial con diuréticos simil-tiazidas para la hipertensión arterial ofrece similar y en algunas instancias posiblemente superiores resultados en enfermedades cardiovasculares en pacientes hipertensos adultos con síndrome metabolico comparado con el tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio o IECA (18) .

En el estudio SHEP ( Systolic Hipertensión in the Elderly Program Study ) con 4736 pacientes hipertensos > de 60 años con seguimiento promedio de 4,5 años , utilizando clortalidona vs. placebo , al bajar la presión arterial en promedio 12 mmHg , alcanzó una reducción del riesgo de stroke del 36 % . Además el tratamiento de 33 ancianos con HSA durante 5 años previene la aparición de 1 episodio de ictus o 2 complicaciones cardiovasculares graves (10) .El estudio británico MRC – 2 ( Medical Research Council ) en 4396 hipertensos entre 65 y años utilizando hidroclorotiazida y amiloride , atenolol o placebo , demostraron un descenso significativo en la incidencia de complicaciones cardíacas y cerebrovasculares en torno al 4% y menor en cardiopatía isquémica. El beneficio obtenido era evidente entre los 60 y 80 años , el tratamiento de solo 14 hipertensos ancianos durante 5 años permitiría prevenir un ictus o una muerte .

Otro estudio similar fue el STOP-Hypertension ( Sweedish Trial in Old Patients with Hipertensión ) con mas de 1600 pacientes hipertensos entre 70 y 84 años de edad , tratados con hidroclorotiazida y amiloride , betabloqueantes ( atenolol, metoprolol o pindolol ) o placebo ; arrojó similares resultados al MRC-2 en cuanto al descenso de complicaciones cardíacas y cerebrovasculares (12) .

El estudio PATS ( Post-stroke Antihypertensive Treatment Study ) evaluó 5665 pacientes tratados con indapamida y mostró una reducción del 29 % en el riesgo de ECV (2) .

Antagonistas del receptor de la angiotensina II ( ARA )

Constituyen un grupo farmacológico cuya acción principal consiste en el bloqueo o antagonismo directo por ocupación del receptor de la angiotensina II ( subtipo AT 1 ) .

El fármaco paradigmático es el losartán que se investigó en el estudio LIFE ( Losartan Intervention for Endpoint reduction in hipertensión ) comunicado en la 51º sesión científica anual del American Collage of Cardiology, realizado en Atlanta en marzo del 2001 .

En este estudio se incluyeron 9222 pacientes ( edad entre 55 y 80 años ) con HTA esencial ( previamente tratada o no ) y presencia de hipertrofia ventricular izquierda en el E.C.G. , y se evaluó los efectos del losartán vs el atenolol para revertir la hipertrofia ventricular izquierda y reducir la morbimortalidad en pacientes hipertensos . El tratamiento con losartán causo una reducción del 25 % en stroke fatal y no fatal y se mostró superior al tratamiento con atenolol a pesar de que ambos tratamientos se asociaron a una disminución similar de la presión arterial (19) .

El estudio SCOPE ( Study on Cognition and Prognosis in the Elderly ) tuvo un seguimiento promedio de 3,7 años y los pacientes fueron randomizados a un régimen con el bloqueador del receptor de la angiotensina II : candesartán o placebo , con el agregado de tratamiento antihipertensivo adicional en forma abierta , de acuerdo a las necesidades para alcanzar el control de la presión arterial . Como consecuencia se utilizó tratamiento antihipertensivo abundante en el grupo control . No hubieron diferencias significativas en la ocurrencia de infarto de miocardio ni en la mortalidad cardiovascular pero existió reducción significativa del ACV . No se obtuvieron diferencias significativas en el deterioro cognitivo o en el desarrollo de demencia entre los 2 grupos de tratamiento (21) .

Entre los estudios recientes tenemos al estudio ACCESS ( Acute Candesartan Cilexetil Theraphy in Stroke Survivors ) que evaluó candesartán vs placebo en pacientes con presión arterial elevada ( sistólica > 200 mmHg y diastólica > a 110 mmHg ) dentro de las 6-24 hs de un ECV . El estudio administraba candesartán dentro del primer dia post-stroke vs placebo y a partir del 7º dia el grupo placebo se randomizaba a su vez en candesartán vs placebo. El estudio fue detenido prematuramente por un comité de seguridad luego de enrolar 339 pacientes basado en los puntos secundarios de muerte y eventos cardíacos detectados en el 18,7 % de los pacientes que recibieron placebo y 9,8 % de los tratados con candesartán . En algunas editoriales sobre el trabajo llamo la atención el grado de efectividad lograda con candesartán a pesar de que no se lograron diferencias significativas de presión arterial entre ambos grupos (20) .

El reciente estudio ONTARGET ( Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) que comparó telmisartán vs. ramipril tuvo como objetivo 1º : muerte por causa cardiovascular , IAM , ACV , y hospitalización por IC . Los objetivos 2º del estudio fueron los mismos del estudio HOPE ( para permitir la comparación ) e incluyo : tasa compuesta por muerte cardiovascular , IAM o ACV . Se enrolaron 25620 pacientes con seguimiento de hasta 6 años . Se demostró que 80 mg de telmisartán ofrecen la misma protección cardiovascular que el gold standard actual ramipril para reducir la muerte cardiovascular , el IAM , ACV y la internación por IC , constituyéndose una alternativa terapéutica para pacientes con alto riesgo cardiovascular (22) .

En fecha muy reciente se han dado a conocer los resultados del estudio PRoFESS que utilizó telmisartán tras un ictus. En el estudio se incluyeron 20332 pacientes que habían tenido un ictus isquémico , que se distribuyeron aleatoreamente en dos grupos , uno que recibió telmisartán ( 80 mg/día ) y el otro que recibio placebo .El objetivo principal fue el ictus recurrente , y los secundarios fueron la evaluación de los eventos cardiovasculares ( muerte por causas cardiovasculares , ictus recurrente , infarto de miocardio e inicio o empeoramiento de insuficiecia cardíaca ) y diabetes de nuevo inicio. El seguimiento medio fue de 2.5 años y se produjeron ictus recurrentes en el 8,7 % del grupo telmisartán y en el 9,2% del placebo ( HR 0.95 IC 95% 0.86-1.04 ). En conclusión la terapia iniciada con telmisartán de forma temprana tras un ictus y mantenida durante 2.5 años no disminuye las tasas de ictus recurrente , eventos cardiovasculares mayores o diabetes ( 37 ) .

Bloqueantes de los canales del calcio ( antagonistas del calcio )

Son un grupo de fármacos cuyos mecanismos de acción son la vasodilatación y la reducción de las resistencias vasculares periféricas , acciones que se logran mediante la inhibición selectiva del flujo de iones de calcio hacia el interior celular cuando el canal de calcio es permeable ( en estado de apertura ) .

Existen 2 tipos de canales : el L y el T , siendo el primero el canal convencional de apertura de larga duración y el que es bloqueado por los bloqueantes calcicos .

Existen 2 tipos de estos fármacos : los dihidropiridinicos ( DHP ) como la nifedipina , la amlodipina , nicardipina , felodipina , etc. y los no hidropiridínicos ( no DHP ) como el verapamil y el diltiazem .

Los DHP se emplean con mayor frecuencia en la HTA y los no DHP tienen propiedades antiarrítmicas .

Se ha sugerido que los bloqueantes del calcio proveerían mayor protección para el stroke que para el riesgo de IAM .

Con respecto a los estudios en los cuales el tratamiento con estos fármacos disminuye el riesgo de ACV , contamos con el estudio Syst-Eur ( The European Systolic Hipertension Trial ) que empleó un bloqueante de los canales del calcio de larga acción como nitrendipina , mas enalapril ( con o sin hidroclorotiazida ) , con una media de 3,9 años de seguimiento , que logró reducir el riesgo de stroke en un 42 % (23) .

El estudio Syst-Eur analiza en un subgrupo la influencia de nitrendipina ( 10-20 mg por dia ) sobre la demencia vascular en HSA en pacientes > de 60 años durante una media de 2 años de seguimiento , y concluye que esta dihidropiridina de acción intermedia , con menos estimulación adrenérgica , previene la incidencia de demencia en un 50 % de 7,7 a 3,5 casos por cada 1000 pacientes y año , reduciendo la mortalidad cerebrovascular y cardíaca de manera significativa confirmando los hallazgos del estudio SHEP , hecho que ha tenido suficiente impacto para poner fin al criterio restrictivo del JNC VII respecto a este grupo terapéutico.

Tenemos también al estudio VALUE que randomizó a 15245 pacientes al tratamiento con amlodipina vs valsartán y evaluó entre los puntos finales 2º la ocurrencia de ECV fatal o no fatal ( aproximadamente 20 % habían tenido un ECV o AIT previos ) . A pesar de observarse una mayor reducción de la presión arterial en el grupo tratado con amlodipina , no se observaron diferencias significativas en la ocurrencia de la combinación de eventos cardiacos definidos como evento resultante previo . La incidencia de ECV fue menor , aunque no significativamente, en el grupo tratado con amlodipina (2,24) .

El estudio HOT ( Hipertension Optimal Treatment ) con felodipina , sobre mas de 18000 pacientes , prácticamente confirmo los hallazgos del SHEP en cuanto a reducción del ACV (25) .

El primer estudio de intervención controlado con placebo , evaluando los efectos de los nuevos antihipertensivos sobre la morbimortalidad cardiovascular en hipertensos es el estudio STONE ( Shangai Trial of Nifedipine in the Elderly ) .Sus resultados demuestran que la nifedipina utilizada correctamente , reduce el riesgo de accidentes

cardiovasculares en hipertensos ancianos con mayor eficacia que utilizando diuréticos y betabloqueantes . Se incluyeron 1797 pacientes entre 60 a 79 años con un seguimiento de 30 meses . El riesgo relativo de complicaciones cardiovasculares se redujo un 59 % en el grupo tratado con el calcioantagonista , siendo significativa para la reducción del ictus y arritmias graves (26) .

Por otro lado en diabeticos > de 60 años con HSA , la nitrendipina produce reduccion de la mortalidad total en un 55 % , por enfermedad cardiovascular en un 76 % , episodios cardiovasculares combinados en un 69 % , ictus fatales y no fatales en un 73 % y todos los episodios cardiacos combinados en un 63 % .

Betabloqueantes

Forman un grupo excepcional de fármacos ampliamente utilizados en cardiopatía isquémica , HTA e IC.

En la HTA los betabloqueantes actúan principalmente sobre los receptores beta – 2 del músculo liso vascular , bloqueándolos y produciendo vasodilatación .

Con respecto a estudios y resultados en el stroke , tenemos información del estudio CIBIS II ( Cardiac Insuffiency Bisoprolol Study ) en el cual todos los pacientes que recibían terapia diurética o IECA presentaron menos muertes debidas a problemas cardiovasculares comparados al grupo placebo ; sin embargo el índice de ictus fue más elevado en el tratado con bisoprol respecto al placebo .

En un metaanálisis publicado en The Lancet el 29 de octubre del 2005 , se resumió la evidencia existente sobre le atenolol y otros betabloqueantes utilizados en la HTA 1º , en relación al riesgo de ACV , IAM y mortalidad global . En comparación con otras drogas antihipertensivas el efecto de los betabloqueantes es subóptimo con un alto riesgo de stroke ( 16 % ) (29) .

En otro metaanálisis que comparó atenolol vs placebo , el riesgo de presentar ACV tendió a ser más bajo en el grupo que recibió atenolol que en el grupo placebo ( RR O,85- IC 95% ; 0,72-1,01) pero no fue significativo .

El estudio que más influenció los resultados sobre el ACV ( empleando betabloqueadores ) fue el estudio HEP ( Hipertensión in Elderly Patients trial ) donde el tratamiento activo redujo el riesgo de stroke en un 43 % . No obstante en este estudio se observaron problemas metodológicos tales como que la mayoría ( 60 % ) de los pacientes recibía otros fármacos antihipertensivos además de atenolol , menos del 20 % de los pacientes del grupo atenolol recibieron este fármaco como monoterapia y la diferencia de presión arterial entre el grupo atenolol y el grupo que no lo recibió fue considerable ( 18/11 mmHg ) (31) .

Al comparar atenolol con otros fármacos antihipertensivos no se registraron diferencias importantes entre los distintos grupos de tratamiento en relación con la presión arterial . Este metaanalisis muestra una mayor mortalidad con el tratamiento con atenolol en comparación con otros antihipertensivos en 5 estudios que incluyeron 17677 pacientes con seguimiento de hasta 4,6 años ( RR 1,13 – IC 95 % ; 1,02 – 1,25 ) (30) .

En 1997 Psaty evaluó la eficacia antihipertensiva de las estrategias terapéuticas : betabloqueantes y diuréticos en dosis altas y bajas , en relación con la reducción de stroke , IAM , o IC . Incluyó 18 estudios que sumaron 48220 pacientes , no obstante el predominio del numero de pacientes en tratamiento con diuréticos , los betabloqueantes redujeron la incidencia fundamentalmente de ACV : RR 0,71 ( 0,59 – 0,82 ) e IC en 0,58 ( 0,40 – 0,84 ) (32) .

En un análisis reciente del estudio COMET ( Carvedilol or Metoprolol European Trial ) publicado en el JACC el 6 de marzo del 2007 y realizado por el grupo del Dr. Willem Remme ( Holanda ) , se comprobó retrospectivamente que los pacientes con IC que recibieron carvedilol sufrieron menos ataques cardíacos y strokes y tenían menos posibilidades de morir de estos y otros eventos cardiovasculares que los pacientes tratados con metoprolol . El carvedilol redujo el riesgo de ataques cardíacos , angina inestable , stroke a un 19 % ( p= .017 ) (33) .

La explicación de este efecto protector vascular podría ser la gran inhibición simpática producida por el bloqueo beta 1 y 2 , la vasodilatación por el bloqueo alfa 1 , un probable efecto antioxidante directo , y como se ha visto recientemente en estudio en ratas , el carvedilol es neuroprotector en isquemia cerebral focal por la inhibición de la antiapoptosis y atenuación de la expresión de TNF-alfa( factor de necrosis tumoral alfa) y la IL-1 beta ( interleukina 1 beta ) .

Conclusiones

Entre los numerosos factores predisponentes para el stroke , la HTA es indudablemente el de mayor peso propio .

Sin lugar a dudas esta muy claro y evidenciado que una reducción activa de la presión arterial y un mantenimiento permanente de la normotensión se asocian a una reducción de la incidencia de stroke .

El factor clave es la reducción de la presión arterial por si sola , independientemente del agente antihipertensivo a emplear.

Lo que en efecto decrece el riesgo de eventos cerebrovasculares es la reducción precisa , y hasta niveles de normotensión ( igual o menor de 130/80 mmHg ) más que la droga usada .

Esto no significa que no existan indicaciones precisas y específicas , basado en otras comorbilidades , para cada clase de antihipertensivos.

En las últimas décadas numerosos estudios clínicos aleatorizados y a largo plazo , demostraron incuestionablemente el beneficio del tratamiento antihipertensivo en cuanto a la reducción 1º o 2º de eventos cardiovasculares .

Los resultados de estudios multicéntricos revisados sugieren que todas las clases mayores de agentes antihipertensivos ( diuréticos , betabloqueantes , bloqueantes del calcio , IECA , ARA ) disminuyen el stroke 1º .

Menor es la evidencia disponible acerca de la ventaja comparativa entre los distintos grupos farmacologicos en este tipo de eventos .

Aun no ha sido delineada la meta precisa de niveles de presión arterial en pacientes con stroke pero estudios a gran escala sugieren que niveles bajos de presión arterial podrían conferir grandes beneficios con mínimos riesgos adicionales .

Debido a la ausencia de guías específicas para la reducción de la presión arterial en el marco de un stroke isquémico , se recomienda seguir las recomendaciones del JNC VII para el tratamiento de la HTA .

El objetivo del nivel de presión arterial es el definido como normal u óptima sobre todo en los hipertensos de mayor riesgo .

Bibliografía

• 1. Spada P . Hipertension Arterial y stroke . Rev Fed Arg Cardiología Vol 34 Nº 2 abril – junio 2004 .

• 2. Estol C . Hipertension Arterial y stroke . Fed Arg Cardiología . Foro Stroke . noviembre 2004 .

• 3. Yusuf , S et al . The ONTARGET Investigators . Telmisartan , ramipril or both in patients at high risk for vascular events . N Engl J Med 2008 ; 358 :1547-1559 .

• 4. Schiffrin EL . El descenso de la presion arterial en el estudio PROGRESS ( Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study ) y las hiperintensidades en la sustancia blanca ¿ que importancia puede tener para el manejo de los pacientes? Boletín del Consejo Argentino de HTA .julio – septiembre . año 2005.

• 5. Sierra C , De la Sierra A . Hipertension Arterial : factor de riesgo cardiovascular . Hipertension 1999 ; 16:52-61 .

• 6. Joint Nathional Comité on Prevention , Detection , Evaluation and Treatment of High Blood Pressure . The Sixth Report . Arch Int Med 1997 ; 157:2413-2446 .

• 7. Phillips SJ , Wishman JP . Hypertension and the brain : The Nathional Blood Pressure Education Program . Arch Int Med 1992 ; 152:938-945 .

• 8. Clarke CE . Does the treatment of isolated systolic hypertension prevent dementia ? J Hum Hypertension 1999 ; 13:357-358 .

• 9. Kanio K , Matsuo T , Kobayashi H , Imiya M . Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertension patients.Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers . Hypertension 1996 ; 27:130-135 .

• 10. Shep Cooperative Research Group . Prevention of Stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension : final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program ( SHEP ) . JAMA 1991 ; 265:3255-3269 .

• 11. Hankey GJ , Warlow CP . Treatment and secondary prevention of stroke : evidence , cost and effects on individual populations . Lancet 1999 ; 354.1457-1463 .

• 12. Ceballos Atienza R . Actualizacion en el control y toma de decisiones – hipertension arterial . 3º Ed . año 2004 . Vol 1 – Editorial Formación Alcala .

• 13. Martinez-Vila E , Irimia P . Hipertension arterial y enfermedad cerebrovascular .Madrid. Hartcourt Brace 1997 ; 231-244 .

• 14. Pedelty L , Goreliak PB . Chronic Management of Blood Pressure After Stroke . Hypertension 2004 ; 44: 1-5 .

• 15. Opie LH , Gersh BJ . Farmacos para el Corazon – 6º edicion – 2005 – Elselvier saunders 104-148 .

• 16. Progress Colaborative Group . Randomized trial of a perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack . Lancet 2001 ; 358:1033-1041 .

• 17. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators . Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril on cardiovascular events in high risk patients . N Eng J Med 2003 ; 342:145-153 .

• 18. Black HR , Davis B , Barzilay J , Nwachuku C , Baimbridge C , Marghean H , Wright JT, Basile J , Wonz JP , Wheton P , Dart RA , Thadani U . Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Hear Attack Trial . Metabolic and clinical outcomes in nondiabetic individuals with the metabolic syndrome assigned to chlortalhalidone , amlodipine ,or lisinopril as initial treatment for hypertension :a report from the Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Diabetes Care 2008 . Feb ; 31 (2) 353-60 .

• 19.  Dahlof B , Devereux RB , Keldsen SE et al . Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study ( LIFE ) ; a randomizad trial against atenolol . Lancet 2002 ; 359 : 1004-1010 .

• 20. Schader J , Luders S , Kulschewski A et al . The ACCESS Study . Stroke 2003 ; 34:1699-1703 .

• 21. Litchell H , Hansson L , Skoog I , Elmfeldt D , Hofman A , Olofson B , Trenkwalder P , Zanchetti A . The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly ( SCOPE ) : principal results of a randomized double-blind intervention trial . J Hypertension 2003 ; 21:875-886 .

Partes: 1, 2