La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen ATP7B, cuyo producto es una ATP asa (trifosfatasa de adenosina) transportadora de cobre ligada a membrana. Las manifestaciones clínicas se deben a la toxicidad del cobre, y principalmente afectan al hígado y al encéfalo. Dado que se cuenta con un tratamiento eficaz, es importante establecer
este diagnóstico en una etapa temprana.
Desarrollo
La frecuencia de la enfermedad de Wilson en casi todas las poblaciones es de casi uno por 40 000 y la frecuencia de portadores de mutaciones del gen ATP7B es cercana a 1%. Con base en estas frecuencias génicas, el riesgo de enfermedad de Wilson de los hijos de un paciente afectado es de cerca de 1 en 200. En virtud de un gran número de mutaciones inactivantes que se han comunicado en el gen ATP7B, los estudios de detección de la mutación no son prácticos, pero el análisis del haplotipo de DNA se puede utilizar en los hermanos genotípicos de una persona afectada por la enfermedad.
La deficiencia de proteína ATP7B altera la excreción biliar de cobre, dando por resultado un balance positivo de este elemento, acumulación del mismo en el hígado y efectos tóxicos por daño oxidante.
El exceso de cobre hepático al principio se une a la metalotioneína, pero a medida que se sobrepasa su capacidad de almacenamiento, el daño hepático comienza ya desde los tres años de edad. La incorporación defectuosa de cobre en la apoceruloplasmina lleva a un catabolismo excesivo y a niveles sanguíneos bajos de ceruloplasmina. Los niveles de cobre en suero suelen ser más bajos que lo normal en virtud de las bajas concentraciones sanguíneas de ceruloplasmina, la cual normalmente fija >90% del cobre sérico. A medida que avanza la enfermedad, aumentan los niveles de cobre sérico no ligado a ceruloplasmina (cobre "libre"), lo cual ocasiona la acumulación de este elemento en otras partes del organismo, como el cerebro, con los consecuentes trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Hepáticas
La enfermedad de Wilson se manifiesta por hepatitis, cirrosis o descompensación hepática, típicamente en los años de la adolescencia mediana a tardía en los países occidentales, aunque la edad de presentación es muy amplia y puede ocurrir hasta en el cuarto decenio de vida. En la India y en países del Lejano Oriente, las manifestaciones hepáticas tienen lugar en una fase mucho más temprana, a menudo en niños de sólo cinco o seis años de edad.
Puede ocurrir un acceso de hepatitis, con elevación de las enzimas transaminasas en la sangre, con o sin ictericia, y luego regresión espontánea. La hepatitis a menudo experimenta recurrencia, y la mayoría de estos pacientes tarde o temprano desarrollan cirrosis.
La descompensación hepática conlleva elevación en los niveles séricos de bilirrubina, reducción en la albúmina sérica y en los factores de la coagulación, ascitis, edema periférico y encefalopatía hepática. En la insuficiencia hepática grave, puede presentarse anemia hemolítica debido a las grandes cantidades de cobre que se liberan hacia el torrente sanguíneo. La presentación concomitante de hemólisis y hepatopatía motivan que la enfermedad de Wilson sea un posible diagnóstico.
Neurológicas
Las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson típicamente ocurren en pacientes de 20 a 25 años de edad, si bien la edad de inicio va desde el segundo hasta el quinto decenios de vida. Las imágenes de resonancia magnética y de tomografía computadorizada revelan daño en los ganglios basales y, en ocasiones, en la protuberancia anular, el bulbo raquídeo, el tálamo, el cerebelo y zonas subcorticales. Los tres principales problemas neurológicos son trastornos del movimiento: distonía, incoordinación y temblores. La disartria y la disfagia son comunes.
En algunos pacientes, el cuadro clínico es muy similar al de la enfermedad de Parkinson. La distonía puede afectar a cualquier parte del organismo y tarde o temprano da lugar a posturas grotescas de las extremidades, el cuello y el tronco. El temblor, que es común, puede ser de cualquier tipo.
Las alteraciones autonómicas incluyen hipotensión ortostática y anormalidades en la sudación, así como disfunción intestinal, vesical y sexual. Se puede presentar pérdida de la memoria, cefalalgias de tipo jaqueca y convulsiones.
Los pacientes tienen dificultades para concentrarse en las tareas, pero el estado mental por lo general no sufre alteraciones notables. Las anormalidades sensoriales y la debilidad muscular no son manifestaciones de la enfermedad.
Psiquiátricas
Un antecedente de trastornos de la conducta, con inicio en los cinco años previos al diagnóstico, se presenta en 50% de los pacientes con enfermedad neurológica. Las manifestaciones son diversas y pueden incluir pérdida del control emocional (rabietas, accesos de llanto), depresión, hiperactividad o pérdida de la inhibición sexual.
Otras manifestaciones
Algunas pacientes tienen abortos espontáneos repetidos y la mayoría de ellas se vuelven amenorreicas antes del diagnóstico. La colelitiasis y la nefrolitiasis se presentan con mayor frecuencia. En algunos casos hay artrosis, particularmente de la rodilla.
Es común la hematuria microscópica y puede ocurrir una mayor excreción urinaria de fosfatos, aminoácidos, glucosa o uratos; sin embargo, es raro un síndrome de Fanconi florido. A veces se presentan cataratas en girasol y los anillos de Kayser-Fleischer (depósitos de cobre en el reborde externo de la córnea).
Se han comunicado anormalidades electrocardiográficas y otras anomalías cardíacas, pero no son comunes.
Se utilizarán los niveles séricos de ceruloplasmina sólo como referencia respecto a la posibilidad del diagnóstico, ya que no siempre se encuentran bajos en los pacientes afectados, y están reducidos en 20% de los portadores. Los anillos de Kayser-Fleischer sólo los puede diagnosticar definitivamente un oftalmólogo mediante el empleo de una lámpara de hendidura.
Se presentan en >99% de los pacientes con formas neurológicas/psiquiátricas del padecimiento y se han descrito muy rara vez ante la ausencia de enfermedad de Wilson. Los anillos de Kayser-Fleischer se presentan en sólo 30 a 50% de los pacientes diagnosticados en el estado hepático opresintomático; por consiguiente, la ausencia de anillos no descarta el diagnóstico.
Los enfermos con síntomas invariablemente tienen niveles de cobre en orina >1.6 mol (>100 µg) en 24 h. Los heterocigotos nunca tienen valores >1.6 mol (>100 g) en 24 h. Cerca de 50% de los pacientes presintomáticos a los que finalmente se les diagnostica el problema tienen valores de cobre en orina en un intervalo intermedio entre 0.9 y 1.6 mol (60 y 100 g) en 24 h. Dado que los heterocigotos pueden tener valores de hasta 1.3 mol (80 g) en 24 h, los pacientes en este intervalo pueden requerir biopsia hepática para el diagnóstico definitivo.
El recurso diagnóstico por excelencia sigue siendo la biopsia hepática con análisis cuantitativos de cobre. Los pacientes afectados tienen valores >3.1 mol/g (>200 g/g) de peso seco de hígado.
Las tinciones de cobre no son fiables. Pueden ocurrir resultados positivos falsos en pacientes con hepatopatía obstructiva crónica, la cual puede elevar el cobre hepático y urinario, y rara vez ocasiona anillos de Kayser-Fleischer.
Brewer GJ et al: Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: III. Initial therapy in 55 neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy. Arch Neurol 60:379, 2003 [PMID: 12633149]
Brewer GJ: Recognition, diagnosis and management of Wilson's disease. Proc Soc Ex Biol Med 223:39, 2000 [PMID: 10632959]
Brewer GJ: Treatment of Wilson's disease with zinc: XV. Long-term follow-up studies. J Lab Clin Med 132:264, 1998 [PMID: 9794697]
Bull PC et al: The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nature Genet 5:327, 1993 [PMID: 8298639]
Autor:
Gernier Rojas Carrazana