Algo acerca de las proteínas morfogenéticas o proteínas BMP

Introducción

Desde la época de los estudiosos griegos ya se tenía la idea de que el tejido óseo posee hueso poseía potencial considerable para su regeneración y reparación, y esta idea fue provocada al notar la forma en que se "consolidaban ", se sanaban sin explicación clara las fracturas óseas.

Por los años de 1889 el cirujano norteamericano Nicolás Senn comenzó a utilizar implantes óseos desmineralizados tratando de restaurar los huesos rotos. Él describe la utilidad de los implantes óseos descalcificados en el tratamiento de la osteomielitis y ciertas deformidades óseas, y luego, Pierre Lacroix propone a la osteogenina, sustancia hipotética , como un factor de crecimiento responsable del inicio de crecimiento óseo . Los factores de crecimiento óseo son polipéptidos que llegan a la matriz ósea, donde quedan retenidos y ejercen su acción biológica, por lo que se dice que son factores de acción local.

Los polipéptidos pueden dividirse en factores exógenos o endógenos según se produzcan fuera del hueso o en el propio hueso, respectivamente. Los factores endógenos son secretados por los osteoblastos, células derivadas de las células osteoprogenitoras, cuya función principal es la síntesis de las fibras y sustancia fundamental del hueso.

La base biológica de la morfogénesis ósea se demostró por Marshall R. Uris, quien en 1965, descubrió que la matriz extracelular del hueso poseía la habilidad de inducir formación de hueso nuevo. Cabe aclarar que para esa época no se conocía nada acerca de transductores ni mediadores y menos acerca de células madre, y que ellas se podrían encontrar en el periostio , en el endostio, e incluso hasta en la pulpa dental y las grasas.. Tampoco se conocía todo lo que conocemos en la actualidad acerca de la acción del ADN cromosómico y su "despertar" por medio de las moléculas proteínicas que partiendo desde los cromosomas inducen, "despiertan" la formación de órganos, y viceversa por medio de lo que ya hemos denominado como sustancias transductoras o moléculas facilitadoras. Urist hizo el descubrimiento clave que, segmentos de hueso liofilizado indujeron la formación de hueso cuando se implanta en bolsas musculares en conejos. Este descubrimiento fue publicado en 1965 por Urist en Science. Fue el mismo Urist quien en 1973, con su equipo lograron extraer del tejido óseo una mezcla proteica heterogénea con propiedades para formar hueso en partes blandas, y que recibió el nombre de "proteína morfogenética ósea" y propuso el nombre de "proteína morfogenética ósea" en la literatura científica en el Journal of Dental Research, en 1971. Ahora en esta años 2014, cien años después de los estudios de Senn, Wang y colaboradores. aislaron, mediante la extracción química de matriz ósea bovina, una fracción proteica altamente inductiva con un peso molecular de 30.000 y por medio de su trabajo demostraron que la inducción no es más que una cantidad de movimientos de sustancias intracelulares, serie continua de eventos, "cascada" de varios pasos secuenciales. Los pasos clave en esta cascada son la quimiotaxis, la mitosis y la diferenciación.

Las proteínas morfogenéticas del hueso, o Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) son factores de crecimiento que pertenecen a la familia de los factores de crecimiento transformantes TGF-beta ( TGF ),constituyen una súper familia de proteínas, con la capacidad de inducir fuertemente la formación de hueso nuevo, cartílago y tejido conectivo . Actualmente se les denomina como Transductores, o facilitadores, aunque como veremos luego su papel es el de inducir, despertar en las células madre la denominada predeterminación celular.

Recientemente , Wan-GEN La y colaboradores han comprobado que las proteínas morfogenéticas de la familia BMPs son las más poderosas proteínas inductoras de regeneración ósea.. Dentro de ellas, se ha comprobado por ejemplo cómo las BMP2 son un factor de crecimiento que induce ósteo diferenciación de las células madre y ha sido usada clínicamente para regeneración ósea.

En la familia BMP también se incluyen los llamados factores de crecimiento-/diferenciación (growth differentiation factor, GDF.

Receptores de BMPs y células blanco(diana)

Los estudios de Urist demostraron que la diferenciación de las células mesenquimáticas pluripotentes son los receptores de las propiedades ósteo-inductoras de las BMPs, es decir, demostraron cómo se efectúa el papel de inducción de BMP sobre las células mesenquimales, e incluso sobre las células madre para que se inicie la diferenciación de éstas y que vayan produciendo derivados. En términos embriológicos y genéticos, la llamada predeterminación que denominaba Patten M Bradley, es "motivada, despertada, inducida", por la acción de la familia de las proteínas BMP sobre células madre y células mesenquimales.

En ese proceso inicial de diferenciación dichas células madre y células mesenquimales constituyen lugares diana de las BMPs en tejidos blandos, tales como músculo, periostio y tejido subcutáneo, así como en las células madre de la médula ósea. La forma en la cual se inicia la actividad biológica las BMPs es por medio de unión a receptores existentes en la superficie de estas células diana o blanco. Diversos estudios han revelado que los receptores de TGF- ßs y BMPs están emparentados.

Hasta este año 2014, se han aislado y clonado más de 40 variedades de BMPs de diferentes tejidos. Las proteínas BMP-1 a BMP-7 están presentes en los tejidos óseos humanos, y las BMP-2 a BMP-7 tienen propiedades osteoinductivas. Dudley y colaboradores han comentado que aproximadamente , existe un microgramo de cualquiera de estas proteínas por kilogramo de tejido óseo.

Aunque inicialmente la familia de BMP fue conocida, descubierta por su capacidad para inducir la formación de hueso y cartílago, las BMPs, actualmente se ha llegado a conocer que son , dicen los investigadores, considerados para constituir" Orquestar", nosotros decimos dirigir un grupo de señales morfogenéticas básicas en la morfogénesis y arquitectura de los tejidos en todo el cuerpo.

Tal como hemos dicho, las primeras BMPs fueron aisladas, y reconocidas originalmente, en virtud de sus propiedades de formación ósea. Esta acción osteoinductiva es llevada a cabo por las BMP-2 a BMP-7, localizadas en la matriz ósea, y también por la BMP-14 (GDF-5).

Los investigadores han demostrado cómo la implantación heterótoma, es decir, intramuscular de dichas BMPs, creadas mediante ingeniería genética, conduce, en la rata, a la formación de hueso en tres semanas. Se estudió que el proceso es un proceso de formación de hueso endocondral en cascada, que para nosotros no es más que la comprobación del proceso que sufren las células madre para multiplicarse, luego transformarse algunas en células mesenquimales y estas en condroblastos que son células cartilaginosas , las cuales serán reemplazadas por hueso: todo esto es el proceso de determinación que hemos mencionado desde párrafos anteriores y que para la época de quienes descubrieron a las células morfogenéticas no tenía todavía explicación. El proceso que encontraron estaba así desarrollado: en los primeros cuatro días de implante se produce una migración de células diana pluripotentes y mesenquimales, que se encuentran en pequeñas cantidades en los tejidos blandos próximos al esqueleto, así como en el tejido de sostén. Este primer efecto se denomina quimiotaxis. Como resultado de esto, hacia el final de la primera semana se produce una proliferación de células pluripotentes, seguida de su diferenciación en condrocitos. Dos semanas después del implante, el nuevo cartílago muestra una calcificación de su matriz, que es acompañada por una invasión capilar del tejido. Hacia la tercera semana desde el implante, ya aparece hueso, con evidentes trabéculas óseas individuales que aportan estabilidad biomecánica, así como partes de médula ósea hematopoyética activa. Concluyeron los investigadores observando que para la activación de este proceso en cascada bastan unos pocos miligramos de las correspondientes BMPs. Tanto el volumen como la velocidad de formación ósea muestran una dependencia directa con la cantidad de proteína implantada. Los estudios concluyen en que de la familia de las BMPs, la BMP-2 y BMP-7 son las que poseen mayor poder osteoinductivo. La BMP-4 tiene una acción osteoinductiva de alrededor del 50% respecto a la BMP-2. En comparación con esta última, las BMP-3 y BMP-5 presentan una acción significativamente retardada, siendo necesarias mayores dosis para conseguir la inducción ósea.

Se está estudiando cómo el funcionamiento de las señales de BMP, importante en la fisiología, se destaca por la gran cantidad de funciones para señalización de BMP en los procesos patológicos. También se está estudiando si el papel de las BMP en enfermedades de tipo cancerosas se deben a una regulación deficiente del sistema de señalización BMP.

En general, aunque luego haremos una enumeración de los posibles papeles que juegan las BMPs en la morfogénesis humana, se considera que , en general, las BMPs desempeñan un papel decisivo en la diferenciación embrionaria de tejidos y órganos, así como en su capacidad osteoinductiva postfetal.

En párrafos anteriores hemos hablado acerca de que en el desarrollo embrionario humano, BMP4 es una molécula de señalización crítica requerida para la diferenciación temprana del embrión y el establecimiento de un eje dorso-ventral; mencionamos la participación de BMP en formación de esqueleto; así, trabajos de Kingsley y Grubber, Cell 71: 399-410 (1992), demostraron que las BMP2, 3,4,6 y 7 participan activamente en el desarrollo del esqueleto: Es más demostraron cómo ellas se expresan parcialmente y en momentos diferentes en las porciones de esqueleto durante la morfogénesis , y por lo mismo dedujeron y afirman que las diferentes BMPs desempeñan funciones de control específicas.

Vukicevic et al., J. Histochem. Cytochem. 42: 869-875 (1994), pudieron demostrar en desarrollo de embriones humanos, que la BMP3, denominada anteriormente como osteogina, se expresa durante el desarrollo del pulmón, el riñón y el intestino. Dudley et al., Genes Develop. 9: 2795-2807 (1995) demostraron que la BMP6 desempeña un papel importantísimo en el desarrollo del Sistema nervioso central, y que la manifestación de BMP7 tiene un papel importante en la formación del ojo y del riñón humano.

Parece probable que las combinaciones de BMPs y moléculas similares a éstas controlan durante la embriogénesis la forma, cantidad, tamaño y posición de las células responsables de la formación de los órganos y el desarrollo de los tejidos.

En general, se puede conocer ahora que las proteínas BMP-1 a BMP-7 están presentes en los tejidos óseos humanos, y las BMP-2 a BMP-7 tienen propiedades osteoinductivas. Aproximadamente, existe un microgramo de cualquiera de estas proteínas por kilogramo de tejido óseo

Síntesis de posibles acciones de la familia BMP

Las BMP intervienen, aparte de en :

1.- la morfogénesis del hueso y corazón,

2.- en la determinación del área ventral de vertebrados, en la del área dorsal en tubo nervioso y en la determinación en el origen de la cresta neural. En animales con simetría bilateral, los factores de crecimiento dpp/BMP definen el eje dorso-ventral.

3.-Su expresión determina la diferenciación de la epidermis si se encuentra a altas concentraciones o de la placa neural si esta en bajas. Son indispensables las concentraciones e inducción de BMP-4 en células de ectodermo para desarrollarse en células de la piel, pero la secreción de inhibidores por los bloques de mesodermo subyacente la acción de la BMP-4 para permitir el ectodermo siga su curso normal del desarrollo de las células neuronales. La BMP4, inicialmente expresada en la epidermis, se ha observado comoal mismo tiempo se encuentra en la placa de techo durante la formación del tubo neural. Estudios han visto como un gradiente de señalización BMP se encuentra en oposición a un gradiente de Sonic hedgehog, Shh, loi que sugiere que la SHH regula la acción de BMP4. Esta expresión de BMP4 aparentemente participa en el patrón de formación de las neuronas dorsales

4.- Niveles intermedios de BMP promueven la diferenciación de las crestas neurales.

5.-Tienen un papel importante durante el desarrollo embrionario y la formación del esqueleto temprana. En base a esta función, que ya se mencionó en puntos anteriores, la interrupción de la señalización de BMP puede afectar el plan del cuerpo del embrión en desarrollo. Por ejemplo, BMP4 y su inhibidores de noggin cordina y ayudan a regular la polaridad del embrión. De forma clara y específica , se sabe que BMP-4 y sus inhibidores, Noggins, juegan un papel importante en la neurulación y el desarrollo de la placa neural

La interinducción entre ectodermo superficial y ectodermo neural también está favorecida con la acción de BMP4; así se ha observado como BMP4 también limita el grado en que la diferenciación neural en embriones de Xenopus se produce mediante la inducción de la epidermis. Incluso

6.- Este BMP4 también puede ayudar a inducir las características laterales en somitas. Se debe recordar que los somitas se forman a expensas de mesénquima para axial y que inicialmente se configuran conglomerados mesenquimales denominados somitómeros, que luego del día 19 se transforman en somitas y que a su vez éstos son necesarios para el desarrollo de las estructuras como los músculos en las extremidades.

7.- BMP4 ayuda en la conformación ósea de la cabeza , y para esto, el patrón de formación interactúa con células de la cresta neural , las cuales gobiernan formación y apoptosis de hueso de la región de base de cráneo, e incluso del cerebro..

Vamos viendo en conclusión como el BMP4 es importante para los huesos y el metabolismo del cartílago.

8.-Por otro lado, la señalización de BMP4 se ha encontrado en la formación de mesodermo temprano y células germinales; de la misma forma , la regulación en la manifestación del esbozo del miembro hacia la 4-5 semana de desarrollo ,

9.- y, se ha demostrado su importancia en normal desarrollo de los pulmones, el hígado, los dientes y las células mesenquimales faciales son otras importantes funciones atribuidas a transducción, facilitación, de BMP4. De la misma forma aparentemente la formación, separación adecuada de los dedos está influenciada por BMP4, junto con otras señales de BMP.

10.- Sostienen los investigadores, hasta la fecha, que la formación de los dientes, también tiene acción inductora de la expresión y manifestación de la proteína morfogenética BMP4 , y que ésta induce la presencia de otras sustancias facilitadoras, los Msx 1 y 2 – , los cuales colaboran en la diferenciación de los dientes hacia que sean por ejemplo los incisivos

11.-Estudios sostienen que la Secreción de BMP4 participa en la diferenciación de la yema ureteral, y formación del uréter y por consiguiente, si los tejidos que dan origen a sistema urinario, mesodermo intermedio, son los mismos que dan origen a sistema genital , se contempla la posibilidad de la función de las BMP en la formación urogenital en general. En la formación urogenital, se ha visto a BMP4, como un factor de crecimiento paracrino, ha sido encontrado en los ovarios de rata. BMP4, en conjunción con BMP-7, regulan el desarrollo del folículo ovárico temprano y primordial para la transición hacia folículo primario.. Estos resultados indican que BMP4 puede ayudar en la supervivencia y la prevención de la apoptosis en los ovocitos. . [La BMP-4 se ha expresado hasta la fecha en líneas celulares embrionarias de riñón humano, así como en células de una línea de células madre sanguíneas de mono (células BSC) o en células CHO

12.- Se dice en los resultados obtenidos que BMP4, en conjunción con FGF2, favorecen, promueven, inducen la diferenciación de células madre a los linajes mesodérmicos. Después de la diferenciación, células madre mesodérmicas tratadas con MBP4 y FGF2 generalmente producen cantidades más altas de la diferenciación osteogénica y condrogénica que las células madre no tratados.

13.-Además, BMP4 se ha demostrado que induce la expresión de la familia de genes Msx, los que se cree que participan en la formación de cartílago a partir de mesodermo somitico.

Cómo es el funcionamiento de las BMP?

Las BMPs interactúan con receptores específicos que se encuentran en la superficie celular, conocidos como Proteínas óseas receptoras de BMP, (BMPRs),lo que provoca una transducción de la señal que provoca la movilización de proteínas de la familia de Smad , concretamente, concretamente Smad 1, 5 y 8

Como ya se ha visto, las BMPs tienen un papel importante durante el desarrollo de los patrones embrionarios y la formación temprana del esqueleto. Cualquier interrupción en el mecanismo de la inducción, modulación, inducción, por BMPs puede afectar al plan corporal del embrión . Por ejemplo, en el caso de la proteína BMP4 y su "inhibidores, reguladores", por ahora conocidos; la  nogina ( noggin ), cordina  ( chordin ) que se conoce participan en la determinación de la parte posterior y anterior del embrión. Las mutaciones en otras BMPs (como la a esclerostina) están asociadas a varias enfermedades esqueléticas. Se conocen dieciséis proteínas morfogenéticas del hueso, algunas de las cuales también se conocen como proteínas morfogenéticas derivadas de cartílago (CDMPs) y factores de crecimiento (GDFs).

Reiterando el concepto, las BMP intervienen, aparte de en la morfogénesis del hueso y corazón, en la determinación del área ventral de vertebrados, en la del área dorsal en tubo nervioso y en la determinación en el origen de la cresta neural. En animales con simetría bilateral, los factores de crecimiento dpp/BMP definen el eje dorso-ventral.

Su expresión determina la diferenciación de la epidermis si se encuentra a altas concentraciones o de la conformación de la placa neural si esta en bajas concentraciones. Niveles intermedios de BMP promueven la diferenciación de las crestas neurales.

Inhibición. Los usos clínicos

Los miembros de la familia BMP son potencialmente útiles como agentes terapéuticos en áreas como la fusión espinal. BMP-2 y BMP-7 se han demostrado en estudios clínicos ser altamente beneficiosas en el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con los huesos, incluyendo unión retardada y falta de unión. BMP-2 y BMP-7 han recibido aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos para usos clínicos en humanos

En Norteamérica, parece que en pocos meses se permitirá la utilización clínica de las proteínas óseas morfogenéticas BMP-2 y BMP-7 (esta última también conocida como proteína osteogenética uno, OP-1) en humanos. La futura disponibilidad comercial de estas proteínas producidas mediante ingeniería genética revolucionará la cirugía ósea restauradora, ya que mediante su utilización clínica será posible, por primera vez, inducir la formación de tejidos óseos en el sitio afectado, prescindiendo, en muchos casos, de los transplantes óseos autólogos o materiales de sustitución ósea.

En la medicina regenerativa, las BMPs se colocan en el sitio de la fractura mediante su inclusión en un implante de hueso, y se liberan gradualmente para permitir la formación de hueso, ya que la estimulación del crecimiento por las BMP debe ser localizada y sostenida durante algunas semanas. En la actualidad, dos productos BMP han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para aplicaciones clínicas, mediante la entrega de una matriz de colágeno purificado. Estos son Infuse BMP-2 y OP-1 BMP-7.

Las vías de señalización que implican BMPs, BMPRs y Smads son importantes en el desarrollo del corazón, sistema nervioso central, y el cartílago, así como el desarrollo del hueso posterior al parto.

Las mutaciones en las BMP y sus inhibidores están asociados con un número de trastornos humanas que afectan al esqueleto.

Varias BMP también se denominan "proteínas morfogenéticas cartílago derivados», mientras que otros se refieren como "factores de diferenciación de crecimiento.

El desarrollo del ojo

Los ojos son esenciales para los organismos, en los vertebrados terrestres, especialmente para observar a rapaces y determinar obstáculos, lo que es fundamental para su supervivencia. Embriológicamente sabemos que la formación de los ojos comienza como tallo y luego vesículas ópticas derivadas del diencéfalo, y que el cristalino se inicia como un engrosamiento, placoda del cristalino, más o menos al día 22 de desarrollo embrionario, el cual es también derivado de ectodermo superficial. Se ha estudiado como las BMP son agentes estimuladores de la formación de cristalino. Experimentos han demostrado en ratones como durante el desarrollo temprano de los ojos, la formación de la vesícula óptica es esencial en ratones y BMP4 se manifiesta fuertemente en la vesícula óptica y débilmente en el mesénquima circundante y ectodermo superficial. Este gradiente de concentración de BMP4 en la vesícula óptica es fundamental para la inducción del cristalino. Investigadores como, el Dr. Furuta y el Dr. Hogan descubrieron que si provocaran con láser una mutación en embriones de ratones, se causará una mutación en el papel de BMP4 en embriones homocigotos , y, este embrión no desarrollará cristalino. También hicieron una hibridación in situ del gen BMP4 muestra de color verde y el gen Sox2 en rojo, que pensaban que estaba involucrado en la formación del cristalino también. Después de que hicieron estos dos hibridaciones in situ en los embriones de ratones, encontraron que tanto los colores verde y rojo se encuentran en la vesícula óptica de los embriones de ratones. Esto indicó que BMP4 y Sox2 se expresan en el lugar correcto en el momento adecuado de la vesícula óptica y demostrar que tienen algunas funciones esenciales para la inducción del objetivo. Además, hicieron un experimento de seguimiento e inyectaron BMP4 en los embriones mutantes homocigotos BMP4 se pudo conseguir la formación del cristalino. Esto indicó que BMP4, sin duda, se requiere para la formación del cristalino. Sin embargo, los investigadores también han encontrado que algunos de los ratones mutados no puede ser recuperada, reiniciada la formación del cristalino. Más tarde se encontró que los mutantes carecían de Msx 2 el cual es activado, inducido por la acción de BMP4.y que ambos inducen la formación de la vesícula óptica, y que la combinación de concentración e inter inducción entre de BMP4 y Msx2 juntos Sox2 activo y el Sox2 son esenciales para la diferenciación del cristalino.

Como un regulador del BMP4, se vió también como la inyección de Noggin, en células de fibra óptica en ratones, reduce significativamente las proteínas BMP4 en las células. Esto indica que Noggin es suficiente para inhibir la producción de BMP4 – Por otra parte, otro inhibidor de la proteína, ALK6 se encontró que bloqueó la BMP4 de la activación de la Msx2 que se detuvo la diferenciación del cristalino. Sin embargo, todavía hay un sin número de interrogantes acerca del mecanismo de la inhibición de la regulación BMP4 y el papel de Sox2.

El gen Sox2 es un miembro de la clase de genes maestros que codifican para factores de transcripción. Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión de otros genes. Los investigadores descubrieron que, en ratones, la interrupción del gen Sox2 en las células madre de la retina neural conduce a un tipo de desarrollo anormal del ojo llamado microftalmia, o pequeño ojo. Aproximadamente el 10 por ciento de todos los casos humanos de microftalmia el resultado de mutaciones en el gen Sox2.

La pérdida de cabello

La pérdida de cabello o conocido como alopecia es causada por el cambio de la morfología del folículo del pelo y el folículo del pelo en bicicleta de una manera anormal. Los ciclos de los folículos pilosos que son de crecimiento, o anágena, regresión o catágena, y reposo o telógeno. En los mamíferos las interacciones epiteliales y mesenquimales son recíprocas y actúan en el control de desarrollo de cabello. Los genes tales como BMP2 y BMP4 son ambos activos dentro de los precursores del eje del pelo. Específicamente BMP4 se encuentra en la papila dérmica. BMP4 es parte de la red de señalización que controla el desarrollo de cabello. Es necesario para la inducción de las vías bioquímicas y de señalización para la regulación de la diferenciación del eje del pelo en el folículo del cabello anágeno.

Ahora, Noggin, que ya es un conocido inhibidor de BMP4, se encuentra dentro de las células de la matriz del bulbo capilar. Otros factores importantes a considerar en el desarrollo de cabello es la expresión de Shh, BMP7, BMP2, WNT y-catenina ya que se requieren en la morfogénesis etapa temprana.

Otros genes que pueden inhibir o interactuar con BMP4 son, el ya mencionado Noggin, folistatina, Gremlin, que se expresa en todos los folículos pilosos en desarrollo. En ratones en los que se carece de Noggin, hay un menor número de folículos pilosos que en un ratón normal y el desarrollo del folículo se inhibe. En embriones de pollo se muestra que Noggin ectópica expresó produce agrandamiento de los folículos, y la señalización de BMP4 muestra el destino placoda reprimida en las células cercanas. Noggin

Para terminar, clínicamente se ha observado que un aumento de la expresión de BMP4 se ha asociado con una variedad de enfermedades de los huesos, incluyendo el trastorno hereditario Fibrodisplasia Osificante Progresiva.

Existe una fuerte evidencia de estudios de secuenciación de genes candidatos involucrados en la fisura que las mutaciones en el gen de la proteína morfogenética ósea BMP4 podrán ser asociados en la patogénesis de labio leporino y paladar hendido

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Autor:

Orlando Dávila Bolívar.

M.s.morfología