Indice1. Introducción 2. Complejo de receptor gaba. 3. Agonistas selectivos receptores 5ht1a. 4. Benzodiacepinas 5. Alcohol 6. Alelo D2R2
La esperanza de encontrar un químico capaz de solucionar las demandas de los clínicos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad sin la complicación de la adicción siempre ha sido un sueño, aun cuando de alguna forma se podría también aspirar a que resolviera el tener que deshabituar a los adictos cruzados que abundan cada vez mas Recientes descubrimientos de la acción de las benzodiacepinas, el alcohol y los barbitúricos sobre el sistema gabaergico nos llevan a comparar los mecanismos de acción de estas moléculas con el fin de poder entender hasta que grado son afines o diferentes y que tan probable es que la buspirona o uno de los compuestos emparentados químicamente con ella pueda en un futuro no lejano remplazarlos eficientemente en su uso terapéutico sin riesgo de generar fenómenos de dependencia y no solamente eso sino también remplazarlos en los pacientes ya adictos. Con el fin de enriquecer la discusión sobre si es efectiva ó no la buspirona en la deshabituación de adictos a las benzodiacepinas o al alcohol podríamos centrarla en los aspectos intrínsicamente farmacológicos ó en los resultados de uso terapéutico mediante estudios controlados, no he encontrado experiencias en la literatura científica que estén a favor del uso de la buspirona con tal fin pero si lo hubiera debería ser lo suficientemente contundente para que derrotara la mayoría de las evidencias en contra, mientras este no aparezca seguiremos basados en las conocidas y especulando con la información que tenemos sobre sus mecanismos de acción. En la práctica profesional tampoco han sido lo suficientemente buenas como para preconizar su uso para tal fin.
El GABA es el neurotransmisor inhibidor más importante en el Sistema Nervioso Central (SNC), donde aproximadamente el 30 % de las sinapsis son GABAérgicas. Se han propuesto dos tipos de receptores para el GABA: los receptores GABAA y los GABAB; los primeros están asociados con receptores a benzodiazepinas y canales de membrana para el ión cloro. Los segundos se relacionan con la adenilato ciclasa y parecen no estar modulados por las benzodiazepinas En el contexto de la ansiedad, se ha demostrado que las benzodiazepinas y otras drogas ansiolíticas ejercen sus acciones por la estimulación de los receptores GABAA. Estos receptores se encuentran localizados sobre la membrana neuronal y contienen un sitio de alta afinidad para las benzodiazepinas. El receptor GABAA es un pentámero integral de un complejo de glicoproteínas hetero-oligómetricas transmembranales, constitutido por dos subunidades, una á de 50 KDa y otra ß de 55 kDa. En un principio, se consideraba que la subunidad á era el sitio de afinidad para el GABA y la subunidad ß para las benzodiazepinas, sin embargo, algunos estudios proponen que ambas subunidades reconocen tanto al GABA como a las benzodiazepinas. El complejo de receptores GABAA , esta constituido por varias subunidades que forman un canal iónico y contiene el sitio de reconocimiento para el GABA y otras sustancias agonistas como las benzodiazepinas y los barbitúricos, y antagonistas como la picrotoxina, además, de un sitio de reconocimiento de algunos esteroides neuroactivos como la progesterona y de su metabolito, la alopregnanolona. Cuando los sitios de reconocimiento de los receptores son ocupados por los agonistas, se incrementa la actividad GABAérgica. Por el contrario, cuando son ocupados por antagonistas la actividad GABAérgica disminuye. Por ejemplo, cuando las benzodiazepinas se acoplan a los receptores GABAA posinápticos, conducen a un incremento de la frecuencia de apertura del canal iónico, con un consecuente aumento del flujo de iones Cl- hacia el interior de la neurona. Esto provoca una hiperpolarización neuronal que produce un efecto inhibitorio. Por el contrario, los antagonistas bloquean la apertura de los canales iónicos, con la consecuente desinhibición neuronal, cuyo efecto produce una excitación que puede provocar convulsiones. A partir de estudios químicos y farmacológicos, se ha establecido que los receptores GABAA están constituidos por un complejo de proteínas oligoméricas que forman subunidades con múltiples sitios de reconocimiento de varios agentes ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes. El hecho de que las drogas ansiolíticas y sedantes intervengan en la neurotransmisión GABAérgica hace que los receptores GABAA constituyan un sitio interesante para la investigación de los mecanismos cerebrales involucrados en la ansiedad y la acción de los fármacos ansiolíticos.
3. Agonistas selectivos receptores 5ht1a.
La gepirona, la ipsapirona y la buspirona, son fármacos relativamente nuevos que ejercen acciones antidepresivas y ansiolíticas, a diferencia de las benzodiazepinas no producen sedación ni relajación muscular, dado que actúa como un agonista selectivo a nivel de los receptores 5-HT1A La buspirona es el fármaco prototipo de este grupo de sustancias y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la ansiedad generalizada no así en el ataque de pánico, al parecer tampoco tiene efectos terapéuticos en la fobia social dado que en un estudio controlado no se encontraron diferencias significativas al ser comparado contra los pacientes tratados con el placebo. Los estudios clínicos ilustran que la buspirona es un ansiolítico selectivo que no provoca sedación y al parecer las probabilidades para desarrollar tolerancia o dependencia farmacológica son escasas
Las benzodiazepinas son los principales agentes utilizados en el tratamiento de la ansiedad De entre las benzodiazepinas prescritas con mayor frecuencia están el diazepam, el clordiazepóxido, el oxazepam, el clonazepam, el lorazepam y el alprazolam. Para dar una idea del consumo, el diazepam hace algunos años se prescribió diez millones de veces en un año en los Estados Unidos de Norte América. En un país de 300’000,000 de habitantes significa que fue recetado al menos una vez para el 3 % de la población sin distinguir género o edad. Las benzodiazepinas al igual que el alcohol y los barbitúricos, son depresores del SNC y al parecer ejercen una acción selectiva a nivel de algunas estructuras límbicas como el núcleo amigdalino, el hipocampo y el septum. Las acciones ansiolíticas de las benzodiazepinas, con frecuencia se acompañan de efectos colaterales que resultan de sus propiedades sedantes e hipnóticas. Una acción relevante es el alargamiento del tiempo de reacción lo que pone en riesgo a conductores y operarios de maquinaria ligera y pesada. Otros efectos colaterales relevantes son la disminución de la atención, la amnesia anterógrada, fatiga pasajera, mareo, sequedad de boca, taquicardia, ataxia y, particularmente importante, depresión En el humano, una dosis total de 5 ó 10 mg/kg de diazepam altera la ejecución de pruebas neuropsicológicas, como las denominadas "Spatial working memory", "Tower of London", "One-touch tower of London" o la "Visual working memory". Estos cambios son similares a los que siguen a la lesión del lóbulo frontal. De igual forma, 1.5 y 2.5 µg/kg de clonidina disminuyen la atención y el aprendizaje espacio-temporal al igual que el diazepan a dosis de 5 y 10 mg/kg. Actualmente, se han desarrollado nuevos fármacos para el control de la ansiedad. Por ejemplo, el DN-2327 (2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3[(1,4)-dioxa-8-(azaspiro-[4.5]dec-8-yl) carbonylmethyl] isoindolin-1-one) es un agonista parcial del receptor a benzodiazepinas, en experimentos con animales ejerce acciones ansiolíticas puras y no provoca efectos negativos en procesos de aprendizaje y memoria; sin embargo, en el humano provoca sedación a dosis ansiolíticas. Es tal vez hasta ahora la mejor promesa del químico que buscamos. Otras acciones colaterales de las benzodiazepinas se asocian con el aumento de peso, cefalea, irregularidad menstrual y disminución de la actividad sexual. Pero, quizá los efectos indeseables más serios de estos fármacos surgen de su potencial adictivo: el uso repetido de estas sustancias produce tolerancia y dependencia física y psicológica, por lo que existen serios problemas para suspender el tratamiento prolongado. Por otro lado, la interrupción brusca de los tratamientos con estos fármacos se acompaña de un síndrome de abstinencia en el que pueden aparecer convulsiones tónico-clónico generalizadas, hipotermia y coma.
Alcohol-Benzodiacepinas y Barbitúricos: Alcohol-Benzodiazepinas (BZD) es la combinación más frecuente entre dos sustancias depresoras. Tanto las BZD como el Alcohol actúan sobre el complejo GABA, provocando apertura del canal de cloro (Cl). Las BZD ejercen modulación alostérica positiva sobre el GABA, a través de un sitio de acción específico y actúan sólo en presencia de éste, lo que hace que sean extremadamente raras las muertes por sobredosis de BZD, excepto en combinación con otra sustancia. El Alcohol, por su parte, aumenta la fluidez de membrana, sensibilizando los receptores y probablemente también actúe como agonista del GABA a través de un sitio de acción de baja afinidad. La acción crónica del Alcohol desensibiliza los receptores GABA-benzodiazepínicos. Este es el correlato farmacodinámico de la tolerancia cruzada entre alcohol y BZD.
El descubrimiento reciente del alelo D2 R2 por los investigadores Blum y Cumings ( un alelo es una variante de un gen normal ) el cual se encuentra en el 50 al 80 % de los alcohólicos, drogadictos, comilones y jugadores compulsivos hace renacer las esperanzas sobre un tratamiento biológico común para las personas que padecen estas enfermedades.El gen D2 R2 impide que la dopamina se acople a las células en la vía de recompensa, de manera que se reduce la corriente de placer que normalmente desata este neurotransmisor al liberarse, por tanto la gente portadora del gen mencionado tendría la necesidad de consumir ó hacer mas y mas cosas de lo que en general se satisfacen mediante la liberación de dopamina. Según Blum y Cumings, el "hambre de dopamina" seria la responsable de generar los tipos ya descritos de comportamientos neuróticos y autodestructivos y las esperanzas surgen de la posibilidad de generar tratamiento de ingeniería genética molecular que permita la corrección de dicho defecto ó del desarrollo de un fármaco que neutralice la actividades alelo sobre el acoplamiento de la dopamina y que actué selectivamente sobre el sistema de recompensa.
Autor:
Christian Ayola Gomez