Microambiente de las Celulas Madre

Las células madre son capaces de autorenovarse y de generar diferentes tipos de células que son necesarias para funciones específicas en el cuerpo; Para controlar el equilibrio entre la auto-renovación y la diferenciación, es necesario tener en cuenta la integración de factores intrínsecos con señales extrínsecas que son a su vez suministradas por el microambiente, más conocido como nicho celular. Las células madre tienen un enorme potencial para revelar los mecanismos fundamentales de destinos específicos de la célula y el crecimiento de tejido, así como para estimular nuevos enfoques para la reparación tisular y la sustitución. Sin embargo, uno de los mayores obstáculos para la mejor comprensión de estas células y su uso en la medicina regenerativa es el establecimiento de los sistemas in vivo que apoyan la función de células madre normales, donde se incluyen la autor renovación y diferenciación a líneas específicas. En esta revisión, se destacan los principales avances científicos en los últimos años, los conceptos relacionados con nicho celular de las células madre y la ecología de las células madre en movimiento; así como casos de estudio destacando algunos puntos de vista y los desafíos que se presentan hoy. Si se entiende la íntima relación entre las células madre y su entorno se puede aspirar a alcanzar los conocimientos necesarios que permitan el desarrollo y uso de tales sistemas en el progreso de técnicas que ayuden a resolver algunas enfermedades relacionadas con el funcionamiento del nicho celular.

Palabras Clave: Nicho celular, células madre, microambiente, modelos in vivo.

Abstract

Stem cells are capable of self-renewal and to generate different cell types that are required for specific functions in the body; To control the balance between self-renewal and differentiation, it is necessary to consider the integration of factors intrinsic to extrinsic signals which are in turn supplied by the microenvironment, better known as cell niche. Stem cells have enormous potential to reveal fundamental mechanisms of specific destinations in the cell and tissue growth and to stimulate new approaches to tissue repair and replacement. However, one of the biggest obstacles to a better understanding of these cells and their use in regenerative medicine is the establishment of in vivo systems that support the function of normal stem cells, where the author renewal and differentiation to specific lines include. Highlights the major scientific advances in the last years in this review, the concepts related to cell niche stem cells ecology of stem cells in motion; as well as case studies highlighting some views and challenges that arise today. If you understand the intimate relationship between stem cells and their environment can aspire to the knowledge needed to enable the development and use of such systems in the progress of techniques that help solve some related to the operation of the cell niche diseases.

Keywords: cell niche, stem cell, microenvironment, in vivo models.

Introducción

Los temas de estudio en ecología sobre las fuentes de alimentación y la dependencia de otros seres vivos en el ambiente en el que viven para prosperar, no solo se queda en campo y hoy en día se traslada a estudiar "las especies" que son células madre y su "ecosistema" que es la medula ósea. Según LI dentro del bosque anatómico de la medula ósea, las células ocupan nichos específicos, termino extraído desde la ecología. (L, Li 2005)

El crecimiento, la homeostasis y la reparación de muchos de los tejidos del cuerpo se realizan gracias a las células madre; su mantenimiento y supervivencia es regulada principalmente por los aportes que hacen los microambientes locales, al cual se le llama "nicho celular", este ambiente ideal para las células madre es la medula ósea, la que presenta una anatomía vascular especializada y un medio ambiente que proporciona un hábitat ideal para su mantenimiento.

Al determinar cuál es el microambiente que protege a las células y que logra influir en su comportamiento, es necesario identificar el lugar donde residen. Este punto importante se ha complicado debido a que los marcadores específicos que permiten esta identificación in vivo son deficientes. En cuanto a la identificación y caracterización de los nichos de las células madre se han revelado muchos componentes de su regulación, establecimiento, mantenimiento y modificación, lo que apoya muchas funciones específicas que estas células realizan.

No se puede esperar que al estudiar un ejemplar como una flor en una maceta demuestre todas sus características, así mismo sucede con las células que son cultivadas in vitro, ya que se está perdiendo claridad y una parte importante del estudio de estas mismas. David scadden. Sin embargo los nichos celulares de células madre de mamíferos han sido recientemente identificados teniendo como ejemplo a las células madre hematopoyéticas las cuales residen a lo largo del hueso tubular y se encuentran cerca del hueso formador de osteoblastos (Zhang, J. et al.202; Kiel, M. J. et al.2005; Calvi, L. M. et al.2003). Y gracias a herramientas de análisis presentes a niveles de proteínas y genes han sido explorados campos y conceptos como el de nicho de célular y tráfico celular.

Otro ejemplo que se puede ver es que al tomar un organismo y colocarlo en un ecosistema diferente esto puede desatar un caos. Este pensamiento es similar al de Li, en el Instituto Stowers de investigación médica de Kansas sobre las células madre. Así se ha demostrado con la anemia aplasia en donde las células madre son capaces de producir las células sanguíneas necesaria y esto demuestra que algo en el microambiente puede estar funcionando mal. Y este autor lo describe con la frase "es como si el suelo estuviera dañado ", y lo enuncia con el ejemplo de una especie cuando es introducida en un entorno nuevo, esta especie puede generar daños así como las células pueden generar tumores malignos.

Concepto de nicho celular

El concepto de nicho ecológico de un organismo se define como el lugar donde vive, lo que hace y como es su interacción con el entorno; convirtiéndose en una estructura compleja y dinámica que transmite y recibe señales a través de mediadores celulares y acelulares. Al alterar este ambiente las consecuencias para el organismo pueden ser nefastas (Nillson, 2001).

El nicho celular entonces es representado por cada compartimento anatómico y definido, el cual proporciona las señales necesarias en forma de moléculas secretadas y de superficie a las células para que haya un control en la tasa de proliferación, determinación del destino de las células hijas de células madre y la protección de estas a partir de la senencia o muerte celular. Es importante tener en cuenta que, aunque muchos componentes de nicho se conservan, es poco probable que todos los nichos incluye necesariamente todos los componentes enumerados. En cambio, es probable que los nichos pueden incorporar una selección de estas posibles vías para la comunicación, adaptando específicamente algunas funciones particulares de ese nicho, que podrían ser para proporcionar soporte estructural, soporte trófico, información topográfica y / o señales fisiológicas.

A pesar de que no todos los nichos incorporan los componentes necesarios, queda claro que a partir de la sumatoria de los factores presentes y dinámicas que ocurren en la integración de distintos controles hace de estas células las más funcionales del sistema; y demostrando así la necesidad de la comunicación dentro del nicho para el mantenimiento de la función celular y la determinación de la tasa de auto renovación. Los factores presentes pueden actuar tanto local (dentro de 1-2 diámetros celulares) o pueden estar dispersos por todo el lugar para el direccionamiento en los diferentes destinos celulares.

Nicho de células madre

En 1961 después de la demostración de Till sobre las células madre hematopoyéticas, el concepto de nicho de células madre se fortaleció y se define como el lugar especial de la localización y la regulación de células aunque las implicaciones siguen siendo controversiales por su importancia en los pacientes que padecen enfermedades relacionadas (Till JE & McCulloch EA et al 1961). Este concepto de un nicho de células madre fue propuesto mas tarde y por primera vez por Schofield en 1978, su propuesta describe los conceptos básicos de nicho de células madre descritos a continuación:

• Un sitio definido anatómicamente, (Schofield R.1978)

• Un lugar donde las células madre podrían sostenerse y reproducirse,(Dexter et al, 1977)

• Un lugar en el que se inhibe la diferenciación, (Lord BI, et al 1972)

• Un espacio limitado que también limita el número de células madre. (Xie T, et al 1998)

• La más controvertida, un lugar donde la reversión a un fenotipo de células madre podría ser inducida en un tipo de célula ligeramente más maduro.

Además de estas características Schofield propuso que las células residen en 4 compartimentos fijos o nichos y que le propician su mantenimiento hasta llegar a células madre definitivas. (Schofield, R.1978)

Los primeros experimentos de nichos de células madre se realizaron en modelos con gusanos y moscas, los cuales permitieron visualizarlos in vivo dándole lugar posteriormente a experimentos genéticos que confirmaron la importancia del nicho en la regulación del comportamiento de las células madre (Kimble et al 1981), (Crittenden2006). El concepto de un nicho se mantuvo con una hipótesis a partir de esta fecha y con base en estos modelos experimentales, hasta que el trabajo pionero de Xie y Spradling en 1998, usando un modelo completamente diferente (Drosophila melanogaster) y un tejido diferente (ovario), que empíricamente fueron validados cada uno de los conceptos de Schofield sobre un nicho de células madre. Su trabajo ha demostrado que, de hecho, la célula madre germinal femeninas residen adyacentes a un tipo de célula heteróloga en una ubicación altamente especializado. (Kiger AA,2000; White-Cooper H, 2001; Fuller MT. Crittenden, 2002; SL, Bernstein DS, Bachori)

Se han realizado varios esfuerzos documentados desde 1970 para caracterizar otro tipo de células como las células madre hematopoyeticas y su nicho, produciendo así estudios in vitro en los cuales se han imitado algunas características de la interacción entre las células madre y el desarrollo de su nicho. (Dexter, 1977). Otro punto que apoya la idea de la interacción de las células madre como componente del nicho de las células madre hematopoyéticas es que estas células individuales apoyan el proceso de autorenovación y diferenciación (Moore, 1997)

Las células madre residen en un nicho o microambiente en el que son controladas la renovación y maduración. Estas células madre son dedicadas a la interacción constante con su entorno, es decir en esta selva que tiene componentes como células de apoyo, células madre, andamios de proteínas, vasos sanguíneos y tejidos especializados para reemplazar a los perdidos en lesiones, se han comenzado a definir nichos de células madre en algunos grupos ubicados en los tejidos. De estos grupos se han definido parcialmente algunos de células madre hematopoyéticas que son las formadoras de la sangre en la medula ósea. Este fenómeno está siendo evidenciado rápidamente por los biólogos, dando lugar así a una lucha entre el concepto ecológico de nicho (K, Powell.2000).

Las interacciones que rigen la interacción completa para que se dé el destino del embrión se producen a través de las señales de células autónomas y estímulos del tejido circundante, es decir del microambiente. Según David Scadden codirector del Instituto de Células Madre de Harvard en Boston el aislamiento de células es bastante reproductivo pero es falso simplificar todo lo que comprende este componente en un sistema mucho más complejo.

Las células madre que son las encargadas de reponer poblaciones en linajes de células sanguíneas como lo son las hematopoyéticas han sido mucho más difíciles de caracterizar y entender su interacción. Hasta ahora no se ha estudiado el nicho regulador de las células madre que forman la sangre de animales adultos, sin embargo se conoce procesos similares que se producen en el nacimiento y la maduración de las células que reponen las poblaciones celulares adultas. (Kiger, A.2001). (Scadden, A 2001)

Otro aspecto para resaltar es la existencia de diferentes clases funcionales de nicho, cada uno especializado en sostener funciones únicas en tejidos particulares, se observó que dentro de los tejidos de mamíferos in vivo los nichos celulares también influyen en los sistemas de células madre más complejas, lo que nos dice que el nicho celular proporciona soporte actual, estructural, trófico además de información topográfica y señales fisiológicas reguladoras de funciones de las células tanto en organismos invertebrados y vertebrados; hasta la fecha quedan algunas preguntas sobre el lugar donde se encuentran estos microambientes de células madre en los tejidos adultos y que otros tipos de células pueden contribuir a estos nichos.

Modelos de estudio

A continuación se mencionan estudios con diferentes modelos que revelan varias características de nichos celulares en el comportamiento de las mismas:

Con el modelo Drosophila melanogaster caenorhabditis eleganshave se obtuvieron características como la emanación de señales desde el nicho para la regulación de la autorenovación de células madre, su supervivencia y mantenimiento. Se demostró la relación espacial que existe entre las células madre y las de apoyo y como está implícita en la polarización dentro del nicho, formando así divisiones de manera asimétrica (Tulina, N. & Matunis 2001, Xie, T. & Spradling, 2000; Henderson, S. T.1994, ; Deng, W. & Lin 1994;,Yamashita 2000) la adhesión que se presenta entre las células madre, las células de soporte y la matriz extracelular , la cual ancla a las células en el nicho sin intervenir en procesos de autorenovacion y supervivencia. Sea visualizado este fenómeno en ovarios y testículos de D. melanogaster, demostrando que en la división celular uno de los polos del huso mitótico en cada célula está orientada a las células de apoyo, permaneciendo así la célula hija dentro del nicho con la identidad de la célula, y ocurre lo contrario con la célula hija que se desplaza fuera del nicho y lejos de las señales de autor renovación e inicia la diferenciación.

Los estudios en moscas y gusanos indicaron que las células de apoyo, que se encuentran adyacentes a las células madre, secretan factores que se requieren para mantener la identidad de células madre y para especificar su propia regeneración a células madre. (Tulina, N. & Matunis2001; Crittenden, S. L.2006; Kiger, A. A.2001; A. Henderson, S. T 1994)

Respecto a los mamíferos se conocen los nichos del intestino y de ciertas células de la piel en las cuales actúan señales moleculares que son emanadas desde ellos. (Boyle, R.et al. 2007) (Kiel, L. et al 2007). En estudios recientes de Zhang y Calvi proporcionan una visión sobre los osteoblastos que residen en la medula ósea de animales adultos y su papel en la regulación de las células madre hematopoyéticas. Los autores demuestran que las hsc primitivas migran hacia los vasos sanguíneos desde el centro de la cavidad de la medula, produciendo así la maduración y diferenciación (Lord, B.I. (1990). (Nilsson, S. K, 2001). Además Zhang et al. 7 y Calvi et al confirmaron que los osteoblastos tiene función reguladora en las células madre de animales, estas células emplean estrategias genéticas para aumentar el tamaño de la población en algunas regiones especificas del hueso. Seguido a estas observaciones se evaluó el efecto sobre la población de células madre hematopoyéticas y encontraron que al aumentar el número de osteoblastos incrementa paralelamente la población, demostrando asi que al obtener longitudes considerables de las hematopoyeticas no se ve incrementado la contaminación con otras poblaciones celulares progenitoras primitivas, es decir que este nicho de células especifico se mejoró funcionalmente, y que estas células pueden estar en circulación y devolverse al nicho teniendo una proximidad con las células endoteliales y así facilitar su movilización desde la medula ósea. (Wagers, A. J. 2002)

Conclusiones

Es necesario entender la organización espacial precisa de las células madre con respecto a las células de soporte o circundantes ya que puede tener un papel en cuanto al mantenimiento de células madre apropiadas de cada tejido; Existe una unión polarizada para el apoyo de las células madre a través de complejos de unión que se encuentran localizados asimétricamente dentro del nicho y que proporcionan señales para orientarlas a la no división celular y los destinos diferentes que puede llegar a tener la progenie de células madre, es decir las vías de señalización ayudan a definir los diferentes nichos de células madre que comparten las mismas características pero que estas varían de tejido a tejido. (Calvi, L. M. et al. 2003).

De acuerdo a las evidencias proporcionadas de cuáles son los nichos esenciales para que lleven a cabo su función, se conoce que hay gran variedad de nichos así como células madre que les dan soporte, sin embargo los estudios actuales sobre las interacciones que curren ene el nicho celular son rudimentarias y es probable que en el futuro los trabajos puedan revelar más sobre los tejidos específicos, vías de señalización celular que están implicados en cada tipo de célula madre y dentro de un nicho especifico.

Finalmente a través las pruebas hechas sobre la desregulación de los nichos celulares avanza como una causa proximal de muchas de las patologías asociadas a la degradación de los tejidos, el envejecimiento y la tumorigenesis (Visnjic, D. et al 2002; Conboy, I. M. et al 2008; Boyle, M. 2007) y son necesarias nuevas herramientas que permitan marcar a las células in vitro para facilitar su localización y caracterización de dichos nichos en tejidos de mamíferos, así como los sistemas de modelamiento que poseemos en la actualidad para tener una mejor comprensión de las interacciones que ocurren en los diferentes nichos celulares.

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Autor:

Ortega Rojas, Cynthia Carolina

Maestría en Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias, Universidad del Tolima