El papel de las Endorfinas en el manejo del dolor

Resumen

El dolor es una experiencia universal, sensitiva y subjetiva, que se relaciona con un daño tisular. En la actualidad se tratan de controlar y calmar diferentes tipos de dolor. Sin embargo, los efectos que tienen algunos fármacos son de tiempo limitado y son perjudiciales en el cuerpo de las personas. Una alternativa son los opioides endógenos, entre ellos se encuentran las endorfinas, las cuales responden a diferentes condiciones fisiológicas. Un tipo de endorfina endógena importante es la beta-endorfina que ha demostrado tener una acción potente en el control del dolor, además no tiene efectos nocivos en las personas en comparación con opioides exógenos.

Palabras clave: receptores mu, opioides endógenos, dolor.

Introducción

Ciertas partes del cerebro modulan el dolor, el cual es modulado por péptidos opioides endógenos. Que interactúan con 3 tipos de receptores opioides: Receptor mu, delta y kappa (µ, d y ?); para cada una de las 3 familias de endógenos, las endorfinas, los pentapeptidos de encefalinas (metionina-encefalina y leucina-encefalina) y las dinorfinas. Los cuales pueden ser sintetizados por elementos no neuronales como las células inmunes (Vanegas, 2008).

Los opioides endógenos se derivan de 3 precursores (prepro-opiomelanocortina) POMC, preproencefalina y preprodinorfinas. Los POMC contienen los Met-encefalinas y b endorfinas y varios péptidos no opioides. Incluyendo la hormona adrenocorticotropica, b-lipotropina y hormona estimulante de melanocitos (Katzung, Trevor & Masters, 2012). Dada la importancia de los efectos de las endorfinas en el cuerpo, se revisaran los efectos de las b-endorfinas y como inciden para calmar el dolor neuropatico.

Receptores opioides

En los receptores opioides se han estudiado sistemas ligando-receptor. El principal es el sistema de proteínas G. (Katzung, Trevor & Masters, 2012). Se acoplan a las proteinas G y se caracterizan por 7 dominios transmembranales. Se han identificado receptores en la periferia y altas densidades de estos receptores localizados en todas las áreas del SNC estan involucrandos en la integración de la información del dolor (Sharma, Sood, Dhiman, & Pradesh, 2014)

Existen 3 clases de receptores opioides (µ, d y ?), y han sido descritos en varios sitios del sistema nervioso y en otros tejidos. Los estudios moleculares de los genes de codificación para cada uno de estos 3 receptores han permitido un uso más profundo en farmacología (Katzung, Trevor & Masters, 2012).

Receptor

Se distribuye presinápticamente, su estructura es cristalina, MOR (receptor opiode mu) esta enlazado a un antagonista de morfina y no depende de la actividad quinasa (Bodnar, 2013). Sigue siendo el objetivo principal de analgésicos opioides; este receptor se encuentra localizado en el cerebro (lamina III y IV del cortex, tálamo), estructuras límbicas, tronco cerebral (el área gris periacueductal) y la medula espinal (sustancia gelatinosa), también se encuentra en el sistema inmune (Li et al., 2012).

Tiene afinidad por la morfina y por el antagonista opiáceo naloxona. Su ligando endógeno es la ß-endorfina y las endomorfinas. Su estimulación por un agonista produce miosis, depresión respiratoria. En la respuesta de activación se involucran µ1 de predominio supraespinal es responsable de la analgesia supraespinal y la dependencia física; µ2 de predominio espinal influye en la depresión respiratoria, miosis, euforia, bradicardia, hipotermia indiferencia hacia el dolor y disminución motilidad gastrointestinal (Sharma, Sood, Dhiman, & Pradesh, 2014). La activación farmacológica de MOR modifica la transmisión y percepción de estímulos nociceptivos (Evans, 2004; Li et al, 2012).

Receptor

Se encuentra en la mismas áreas anatómicas que MOR, contribuye a efectos físicos y emocionales, incluyendo la iniciación del movimiento, la regulación del dolor y el circuito de recompensa , así como otras conductas del SNC como el humor y ansiedad (Li et al., 2012).

Su ligando endógeno es la encefalina (pro encefalina A). Los receptores delta se encuentran en el cerebro (amígdala, bulbo olfatorio, corteza profunda) cuando se activan dichos receptores generan analgesia que está mediada a nivel espinal., euforia y dependencia física (Sharma, Sood, Dhiman, & Pradesh, 2014).

No se observaran interacciones alostéricas entre DOR y KOR en las neuronas sensoriales periféricas (Berg et al., 2012). También se ha demostrado que DOR estimula AMP (proteina quinasa activativada) a través de señalización con receptores G (q/11) (Olianas, Dedoni, Olianas & Onali, 2012).

Receptor ?

El receptor de KOP o KOR, su agonista es ketocyclazocina, no está tan bien estudiado como MOR y DOR, aunque ha despertado el interés de las empresas farmacéuticas o en conjunto con el agonismo de otra receptores opioides (Li et al., 2012). Su heterodimerización aumenta la PKC (proteina quinasa C) y disminuye la PKA (proteína quinasa A) (Li et al., 2012). La estimulación de los receptores del SNC se asocia generalmente con la disforia y efectos psicomiméticos, junto con la eficacia analgésica limitada, sobre todo en los hombres (Roth et al., 2002; Li et al., 2012).

Los Agonistas KOP periféricamente activos producen antinocicepción en modelos animales de dolor y se están estudiando como objetivos para la analgesia en diversos estados de dolor crónico (Li et al., 2012). Los antagonistas KOP también están siendo investigados como tratamientos para la adicción y la depresión (Bodnar, 2013).

Opioides endógenos

Péptidos opioides endógenos y sus receptores responden a diversas condiciones fisiológica, tales como la inflamación , la lesión de tejidos , el dolor y otros factores de estrés (Li et al., 2012) . Los opioides endógenos que se producen en el cuerpo son: encefalinas , endorfinas, dinorfinas y endomorfinas (Sharma, Sood, Dhiman, & Pradesh, 2014). Son típicamente asignados a los tres tipos de receptores opioides DOR, MOR y KOR (Janecka, Fichna, & Janceki, 2010).

Sin embargo, la selectividad absoluta de cada péptido es limitada y se deja de lado el hecho de que hay muchas variantes de empalme para los receptores y probablemente, las variaciones en sus glicoformas según estudios de Li et al., 2012. Sus efectos parecen involucrar las actividades en los canales de sodio, receptores de citoquinas, los canales de calcio ( Finley et al. , 2008; Asvadi, Morgan, Hewavitharana, Shaw, & Cabot, 2014).

Endorfinas

En 1975 se descubrieron las endorfinas, cuya farmacología es similar a la morfina. Las endorfinas son producidas principalmente por la glándula pituitaria y el hipotálamo en vertebrados durante la excitación ejercicio vigoroso, el dolor, el orgasmo y se parecen a los opiáceos en su capacidad para producir analgesia y una sensación de bienestar (Sharma et al., 2014).

Son péptidos opioides que tienen un peso molecular elevado.

También son sustancias afines a la corticotropina (ACTH) la cual tiene precursores peptídicos comunes, que son liberados ante el estrés.

Los 3 precursores opioides son biológicamente inactivos y generan moléculas hermanas, activas únicamente después de una escisión enzimática. Las cuales pueden ser afectados por glucocilación. Se han obtenido endorfinas sintéticas como N-metil-metemcefalinamida, 2-D-ala-metencefalina y la 2-D-val-metencefalina. A demas existen inhibidores como el tiorfan, ketalorfan y felorfan (Vanegas, 2008).

La alfa endorfina produce analgesia de 45 a 20 minutos y disminuye la temperatura corporal. La gamma endorfina no produce ningún efecto de analgesia y la beta endorfina es un poderoso analgésico, 200 veces mayor a la morfina. Algunas características de las endorfinas son: 1) Su acción modula la sensación dolorosa. 2) Permiten explicar la toleracia y dependencia física. 3) En la patología se ha intentado explicar la toxicomanía por insuficiencia o exceso de endorfinas (Vanegas, 2008). Las endorfinas más representativas son las beta-endorfinas, y la más predominante es la (BE 1-31) un péptido (Kavushansky et al., 2013).

4.

Las beta-endorfinas son neuropéptidos involucrados en el manejo del dolor, con efectos parecidos a la morfina y también se involucran en los circuitos de recompensa en la alimentación, bebidas, sexo y comportamiento materno (Sprouse, 2010).

Se sintetizan y almacenan en la glándula pituitaria anterior; su precursor (POMC) proopiomelanocortina, es estimulado por el hipotálamo en señales de hormona corticotropona (CRH) en respuesta a un estrés fisiológico como el dolor (Sprouse, 2010). También son sintetizados en el sistema inmune, monocitos / macrófagos, granulocitos, linfocitos, que liberan péptidos opioides en presencia de inflamación y por lo tanto contribuyen a la reducción del dolor (Maddila, Busch-Dienstfertig, & Stein, 2013)

Imagen 1. Biotransformación de beta-endorfina que producen fragmentos con varias acciones farmacológicas. Fuente (Kapitzke et al., 2005; Asvadi et al., 2014).

Bases neuroanatómicas del dolor

El dolor está determinado por zonas del sistema nervioso central (SNC) y periférico. El dolor se produce por la excitación de receptores de dolor o nociceptores (del latin nocere: injuriar) en respuesta a un estímulo que daña o puede dañar los tejidos. La nocicepcion es el proceso neurofisiológico que codifica y procesa los estímulos nocivos para los tejidos (Aige & Cruz, 2001). Hay dos principales tipos de dolor. El agudo o adaptativo que aparece con la estimulación del sistema nociceptivo (periferia, medula espinal, tronco del encéfalo y tálamo hasta la corteza cerebral) donde se percibe la sensibilidad; tiene una evolución limitada en el tiempo. El dolor agudo trata de una sensación fisiológica vital que alerta a la persona. Por el contrario el dolor inadaptativo (patológico) no está acoplado a un estímulo nocivo. Y por lo tanto es la capacidad de modificación inapropiada del sistema nervioso y suele ser persistente o recurrente. Puede producirse en respuesta a una lesión del sistema nervioso lo que se conoce como dolor neuropático (Bader et al., 2010).

Nocicepción e inervación

6.

Su mecanismo de acción en el SNP (sistema nervioso periférico), produce analgesia por unirse a receptores opioides especialmente los MOR y DOR que están en los nervios terminales pre y post sinápticos (Asvadi et al., 2014). Cuando se las beta-endorfinas se unen a MOR, inhiben la sustancia P, la cual es la encargada de la transmisión del dolor. Sin embargo al unirse inhiben a GABA, resultando un exceso de producción de dopamina, la cual está asociado al placer (Sprouse, 2010).

Se han estudiado los niveles de la beta-endorfinas (BEP) y la sustancia P en pacientes con fisiopatologías de dolor. En los pacientes con enfermedades crónicas de dolor, post-trauma o post-cirugía se determinó a través de sangre y liquido encefaloraquideo los niveles de las BEP y sustancia P. Los resultados marcaron diferencias significativas en los niveles de BEP de pacientes con dolor neuropatico (66 ± 11 pcg / ml) en comparación con los controles ( 115 ± 14 pcg / ml ) ( p = 0,017) y niveles de sustancia P en comparación con los controles sanos ( 20 ± 2 pcg / ml, 26 ± 2 , p = 0,08) (Bäckryd, Ghafouri, Larsson, & Gerdle, 2014).

Igualmente las investigaciones sugieren que las beta-endorfinas pueden calmar el dolor, en pacientes con enfermedades como el cáncer (Bodnar, 2013). Estudios de Sarkar, Murugan, Zhang, & Boyadjieva, 2013 demuestran que el aumento de los niveles endógenos del peptido beta-endorfinas(BEP) a través de trasplante de neuronas en el hipotálamo suprime la respuesta de estrés, promueve la función inmune y reduce la incidencia de cáncer cánceres de próstata y de mama en modelos de rata.

Posiblemente es debido a los niveles elevados de citocinas antiinflamatorias, generando la inhibición de la progresión del tumor posiblemente por la supresión de catecolaminas y la producción de citoquinas inflamatorias que alteran la reparación del ADN (Goldberg & Schwertfeger, 2010). También la modulación de la degradación de opioides a través de la insulina, puede ser un potencial de interferencia con el estrés y la ansiedad extrema (Kavushansky et al., 2013).

7. Tratamientos con

El dolor neuropatico es de difícil control y los opioides han sido usados para tratar diferentes estados de dolor, sin embargo tienen efectos severos en el cuerpo. Lo opioides endógenos se consideran clínicamente seguro sin embargo tienen un metabolismo rápido, por lo que sus efectos no duran mucho (Ishikawa et al., 2013).

Según Asvadi et al., 2014, se han llevado a cabo investigaciones de estrategia terapéutica, las cuales inhiben algunas enzimas que degradan los péptidos opioides, los cuales se degradan rápido y poderlas mantener por más tiempo en el medio. Unas de las estrategias planteadas es la inhibición de la peptidasa que es una serina proteasa, entre ellas se encuentra la dipeptidil peptidasa III y IV (DPP III, DPP IV) (Sakurada et al.,2003; Asvadi et al., 2014 ). La DPP IV ha demostrado una preferencia estructural por la escisión de los péptidos opioides en prolina (Augustyns et al., 2005; Asvadi et al., 2014) especialmente los BE 1-31 y BE 1-13.

Una de las terapias alternativas es la transfección in-vivo del gen de proopiomelanocortina (POMC), precursor de la endorfina endógena, mediante el uso de ondas de choque radiales para aliviar el dolor neuropático. La técnica consiste en Inyectar el plásmido con POMC vía muscular, el cual aumenta los niveles de beta-endorfinas en 28 días. La sobreexpresión del BEP disminuye el número de gene calcitonina péptido relacionado (CGRP) y suprime el dolor neuropatico sin causar efectos adversos (Ishikawa et al., 2013).

De igual forma el aumento de los niveles de beta-endorfinas, producen beneficios, tal es el caso de un estudio que realizo Mahler y colaboradores, los cuales examinaron si el aumento de los niveles sanguíneos de ß -endorfina modifican disnea por un efecto putativo de unión a los receptores opioides periféricos en el tracto respiratorio. Midieron los niveles en sangre de beta-endorfina y la hormona adrenocorticotropica junto con ketoconazol o placebo. Los resultados indicaron que el ketoconazol aumentó significativamente los niveles de b-endorfinas y ACTH en comparación con el placebo. Esto es generado porque los opioides endógenos tienen un efecto modulador sobre la disnea que parece estar asociada por la unión a los receptores en el SNC en lugar de los receptores opioides periféricos en el tracto respiratorio. (Mahler et al., 2013).

Además estudios que relacionan las beta-endorfinas con el dolor es el realizado por Misra y colaboradores los cuales miden el nivel de ß-endorfinas en plasma en pacientes con migraña y el cambio en el nivel de ß-endorfinas con la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS), y correlacionan estos cambios con el alivio de la migraña. Los resultados evidencian el nivel de BEP en el plasma basal fue baja en los pacientes con migraña que se estimularon con la (rTMS), especialmente en la migraña crónica. La mejora en la migraña después de rTMS se asoció con un aumento en el nivel de endorfinas ß.

Conclusión

La modulación del dolor que generan las beta-endorfinas es clave para la nocicepcion porque es mucho mas potente que la morfina y es una alternativa endógena que proporciona un beneficio a las personas que tienen que convivir diariamente con el dolor. Además no tiene efectos secundarios como los opioides exógenos. Sin embargo, se necesitan de más estudios para poder aumentar sus niveles y prolongar sus efectos sobre pacientes que padecen dolores crónicos o patológicos.

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Autor:

Jesús Antonio Salazar Andrade

Universidad del Tolima

Estudiante de Medicina Veterinaria y Zootecnia

Fecha elaboración 21 de Mayo 2014