Nuevos esteroides en enfermedad inflamatoria intestinal: uso de la budesonida (página 2)

MECANISMOS DE ACCION

Los esteroides se clasifican como glucocorticoides o mineralocorticoides según sus efectos fisiológicos. Estas moléculas se unen con receptores específicos dentro del citoplasma de las células. Tal unión permite la formación de un dímero, que al disociarse da nacimiento a dos tipos de proteínas, la inmunofilina p-59 y la proteína de choque de calor. Por otra parte, este dímero se puede traslocar al núcleo, para modular a nivel genético la producción de ciertas proteínas comprometidas en el mecanismo de la inflamación17,18.

Las principales acciones de los corticosteroides se pueden resumir así:

1. Disminuyen la producción de enzimas como la fosfolipasa A2, la 5-lipo-oxigenasa y la ciclooxigenasa, con lo que se logra inhibir la cascada del ácido araquidónico y la subsecuente generación de prostanglandinas y de leucotrieno19.

2. Reducen la producción y la actividad de citocinas proinflamatorias, como la interleucina 1,2,3,4,5,6,8, el interferón gamma, el activador del plasminógeno y el factor gamma de necrosis tumoral19,20. En consecuencia tienen actividad antiinflamatoria

3. Modulan las moléculas de adhesión, específicamente el ELAM 1 (endothelial leukocyte adhesion molecule) y el ICAM 1 (intercelular adhesion molecule) al estimular el endotelio21,22.

4. Modulan la lisis de linfocitos y eosinófilos23 y suprimen la actividad de las células asesinas naturales24. En roedores se ha demostrado que producen apoptosis de las células linfoides inmaduras25,26.

5. Reducen la presentación de antígenos.

En resumen evitan o disminuyen la inflamación mediante la reducción del edema, el descenso en la formación de granulomas, en la producción de antígenos y en la proliferación linfocitaria16.

CLASIFICACIONES DE LA COLITIS ULCERATIVA Y DEFICIONES

La CU se clasifica de acuerdo con el compromiso anatómico en27:

1. Colitis distal. Es la colitis del ángulo esplénico hacia abajo. Representa hasta 50% de las colitis. De acuerdo con la región comprometida la CU distal se subdivide también en proctitis, proctosigmoiditis o colitis del lado izquierdo. Desde el punto de vista práctico, el diagnóstico de colitis distal tiene implicaciones terapéuticas, en la medida que los pacientes con enfermedad en esta localización se benefician de tratamiento local (en forma de enemas).

2. Colitis extensa. Término usado para describir la enfermedad que se extiende proximalmente al ángulo esplénico. Esto implica que el tratamiento se debe hacer en forma oral, aunque el tratamiento con enemas puede ser un adyuvante en el control de los síntomas. De acuerdo con la severidad se habla de:

¥ Colitis leve. Comprende al paciente afebril, con menos de cuatro deposiciones diarias. Se ve sangre en la materia fecal de manera intermitente, no hay alteraciones en la hemoglobina y la eritrosedimentación es menor de 30.

¥ Colitis severa. Con deposiciones entre 6 y 10 diarias, sangre frecuente en la materia fecal, hay fiebre mayor de 37.5° C, con caída de la hemoglobina, y elevación de la eritrosedimentación.

¥ Colitis fulminante o megacolon tóxico. La colitis fulminante habla del enfermo con más de 10 deposiciones diarias, sangrado rectal continuo, estado febril, con taquicardia, alza de la eritrosedimentación y distensión abdominal28. En este caso se impone el uso de régimen terapéutico intensivo por vía endovenosa.

De acuerdo con la respuesta a los esteroides los pacientes con CU y EC se pueden clasificar así:

1. Dependiente de esteroide. Así se denomina el enfermo que tiene una respuesta positiva inicial a los esteroides pero en quien no es posible retirar la droga a pesar de dosis óptimas de aminosalicilatos. Entre 70% y 80% de los pacientes con EC serán resistentes a los esteroides o dependientes de ellos al finalizar el año de tratamiento.

2. Refractario. Se refiere al individuo que no responde a las dosis iniciales de corticosteroides.

Efecto de mantenimiento. Es un término que se refiere a la capacidad de un fármaco para prevenir las recaídas una vez que se ha logrado la remisión29,30.

CUAL ES LA INDICACION DE LOS ESTEROIDES CONVENCIONALES

La principal es el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal activa de moderada a severa31,32, con tasas de remisión entre 60% y 80% cuando se usa la prednisona, la prednisolona o la metilprednisolona en terapias de corto plazo33. El primer estudio controlado que demostró esta efectividad lo realizaron en 1955 Truelove y Witts28.

Desde 1958, Truelove33, Watkinson35, y Kirsner et al.36 demostraron que la hidrocortisona se podía usar en forma de enemas en los pacientes con colitis distal; sus observaciones se corroboraron luego37,38, pero siempre se mencionó la inconveniencia de los efectos adversos frecuentes.

El uso endovenoso se relegó a los casos de enfermedad severa, más sobre la experiencia clínica directa que sobre ensayos clínicos controlados39. Aunque no es claro, desde 1970 se sabe que la combinación de inmunosupresores y prednisolona parece ser superior en la enfermedad activa, con la ventaja de la disminución en la dosis del esteroide40.

DOSIS

La dosis más adecuada en el tratamiento de la enfermedad aguda se basa en una experiencia empírica extensa porque no hay curvas de dosis-respuesta, como sí existen en el caso de los salicilatos.

La dosis establecida de prednisona para el paciente ambulatorio es de 40 mg/día; dosis por debajo de 20 mg/día no son efectivas y mayores de 60 mg/día tienen un beneficio marginal pero traen un aumento significante de los efectos adversos. No se sabe si la administración de los corticosteroides en bolos intravenosos es igual o mejor que las dosis orales30.

No existen estudios de dosis-respuesta al empleo de esteroides por vía endovenosa, pero las recomendaciones establecen un rango de 200 a 400 mg/día de hidrocortisona. Muchos expertos opinan que se debe elegir la infusión continua porque, teóricamente, se logra mayor estabilidad en los niveles sanguíneos y además porque se disminuyen los costos de múltiples sesiones endovenosas. Se ha observado que algunos enfermos en quienes falla el tratamiento oral responden con el manejo endovenoso.

DURACION DEL TRATAMIENTO

Casi todos los pacientes (60%) responden al tratamiento entre los días 7 a 10 de uso de hidrocortisona (300 a 400 mg/día) o de metilprednisolona (40 a 60 mg/día). Antes de clasificar a un sujeto como no respondedor se deben esperar por lo menos cuatro meses, porque los enfermos dependientes de esteroides pueden necesitar varios meses, antes de lograr una respuesta adecuada.

COMO EVALUAR LA EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO

La valoración de la efectividad del tratamiento es importante para comparar los diferentes esquemas de manejo en la EII. En esta evaluación existen varios instrumentos validados, sin que ninguno de ellos sea perfecto. En general, los distintos mecanismos tratan de determinar la localización, extensión, severidad y respuesta a tratamientos previos.

En la EC se ha validado lo que se conoce como el índice de actividad de la EC que comprende:

1. Número de deposiciones líquidas o blandas diarias por 7 días (multiplicado por factor 2).

2. Dolor abdominal: niguno = 0; intermedio = 1 ó 2; y severo = 3 (multiplicado por factor 5).

3. Estado general: bueno = 0; intermedio = 1, 2 ó 3; pobre = 4 (multiplicado por factor 7).

4. Número de complicaciones: artralgias, artritis, iritis, uveítis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, estomatitis aftosa, fisura anal, fístula, abscesos, fiebre mayor de 37.8º C durante la semana previa (multiplicado por factor 20).

5. Uso de opiáceos para diarrea: ninguno = 0; sí = 1 (multiplicado por factor 20).

6. Masa abdominal: ninguna = 0; dudosa = 2; definitiva = 5 (multiplicada por factor 10).

7. En hombres 47 menos hematócrito y 42 menos hematócrito en mujeres (multiplicado por factor 6).

8. Desviación porcentual por encima o por debajo del peso estándar (multiplicada por factor 1).

Cada variable se multiplica por el factor que aparece en paréntesis. Esta escala permite establecer que los pacientes con un índice menor de 150 se encuentran en remisión y aquellos por encima de 450 están en enfermedad severa41. Este índice en la práctica clínica, tiene muchas críticas por la subjetividad y la variabilidad entre observadores y por tal razón no se utiliza en el Hospital Universitario del Valle (HUV) en Cali.

En CU la actividad se evalúa con frecuencia según los criterios de Truelove y Witts28. Esta clasificación tiene en cuenta una serie de parámetros que le permiten al clínico separar los pacientes en leves, severos o fulminantes.

1. Número de deposiciones al día: menos de 4 = leve; > 6 = severa; > = 10 fulminante.

2. Sangre en la materia fecal: intermitente = leve; frecuente = severa; continua = fulminante.

3. Temperatura: normal = leve; > 37.5 = severa o fulminante.

4. Frecuencia cardíaca: normal = leve; > 90 = severa o fulminante.

5. Hemoglobina: normal = leve; < 75% del valor normal = severa; requiere transfusión = fulminante.

6. Eritrosedimentación: < 30 = leve; > 30 moderada o fulminante.

7. Hallazgos colónicos a la radiografía: aire, pared edematosa, «imprentas de huella» = severa; dilatación = fulminante.

8. Signos clínicos: distensión abdominal = severa; distensión más tensión abdominal = fulminante.

Para evaluar la actividad se han validado otros instrumentos como la escala de grado endoscópico y el compromiso histológico.

Desde el punto de vista endoscópico se habla de la siguiente graduación42-44:

Grado 0: Mucosa no inflamada.

Grado 1: Pérdida del patrón vascular, edema, granularidad.

Grado 2: Hiperemia, friabilidad, petequias más todo lo del grado 1.

Grado 3: Ulceraciones más todo lo de los grados 1 y 2.

Una de las escalas histológicas validadas es la de Florén45:

Grado 1: Mucosa normal.

Grado 2: Células inflamatorias aisladas o agregados de células linfoplasmocíticas o granulocitos eosinofílicos.

Grado 3: Marcado aumento de las células inflamatorias con algunos cambios en las células secretorias, atrofia leve.

Grado 4: Atrofia marcada, abscesos en las criptas, formación de folículos en las capas profundas y aumento de las células inflamatorias agudas.

Grado 5: Ulceraciones con pus, atrofia, abscesos en las criptas y folículos profundos.

Efectos adversos. Los efectos adversos de los corticoesteroides son frecuentes e importantes46. En las personas con enfermedad inflamatoria intestinal, los esteroides pueden enmascarar una perforación, producir osteonecrosis, enfermedad ósea metabólica, disturbios gastrointestinales, efectos oculares, desórdenes psiquiátricos, hiperglicemia y retardo en el crecimiento en los niños. En general, estos fármacos producen disturbios mentales, insomnio, fiebre, rubor facial y acné, cuando se les usa en dosis altas. Estos efectos se presentan en proporción de 55% a 70% con los esteroides convencionales33.

Mantenimiento. No hay estudios que demuestren que los esteroides sirven para mantener las remisiones en la EII29,32.

Nuevas alternativas. Recientemente se ha logrado modificar la estructura de los corticosteroides convencionales, tratando de conservar una efectividad similar pero menos efectos adversos para el paciente. Con este fin, se han desarrollado diversos tipos de medicamentos, como son:

1. Prodrogas conjugadas. Al esteroide se le une una molécula inerte como el dextrán47 o el glucurónido48 para disminuir la absorción y permitir que este complejo llegue a la parte distal del intestino. Allí, las bacterias rompen la unión de estas moléculas para que el esteroide quede libre y pueda actuar en forma local.

2. Formas de liberación retardada donde se usan sustancias como el talato acetato celulosa49 y la etilcelulosa o resinas basadas en acrílicos50. De esta forma, los compuestos logran llegar a partes distales del intestino delgado o del colon, sin ser metabolizados.

3. Análogos de los corticosteroides, en especial los ésteres 16a ,17a y 21a. Estos fármacos aumentan su potencia por aumento en la afinidad del receptor y tienen una inactivación hasta de 90% durante su primer paso por el hígado, con la consecuente disminución de los efectos adversos51,52.

Nuevos esteroides. Los representantes de los nuevos esteroides son el tixocortol pivalato, el 17,21-dipropionato de beclometasona, la fluticasona y la budesonida. Esta última es la sustancia que según la literatura médica ha mostrado los mejores resultados53,54.

El tixocortol pivalato es un derivado del cortisol con baja afinidad por el receptor y una actividad inflamatoria quizá equivalente a la hidrocortisona16. En apariencia, no se producen cambios en el cortisol plasmático, y por tanto traduce menos efectos adversos. La evaluación de la molécula en la literatura se reduce a extractos y artículos de revisión, lo que no permite una valoración adecuada.

El propionato de fluticasona tiene menor solubilidad en el agua que la budesonida y presenta una pobre absorción. Este fármaco tiene una potencia dos veces mayor que el dipropionato de beclometasona, cuando se evalúa por la vía local. Hay algunos estudios que sugieren que su uso produce alguna supresión del eje después de 10 días de tratamiento, a pesar de que tiene metabolismo de primer paso. Los resultados obtenidos con el uso de enemas son pobres según la literatura médica.

El dipropionato de beclometasona tiene una absorción mínima y un gran metabolismo de primer paso. Su efectividad está documentada en pacientes con asma y rinitis alérgica. Su acción en enfermedad inflamatoria es equiparable o probablemente superior a la del 21-fosfato de prednisolona. Las dosis menores de 4 mg, en forma de enemas, aparentemente no influyen sobre el eje.

Budesonida51. La budesonida es un esteroide no halogenado, con alta afinidad por el receptor de glucocorticoides y doscientas veces más potente que la hidrocortisona, lo que le proporciona una gran actividad antiinflamatoria. Su vida media por vía rectal es de dos a tres horas55,56 y alcanza la circulación sistémica en 10% a 15%, cuando se utiliza esta vía57. El 2% de la concentración sérica permanece en forma libre y más de 95% se encuentra unida a los tejidos. El metabolismo de primer paso por el hígado ocurre en 90%, gracias al grupo acetilo en las posiciones 16 y 17, reacciones donde se forman, por transformación oxidativa o glucuronización, dos metabolitos, el 6b-hidroxibudesonida y el 16a-hidroxiprednisona, que tienen poca o ninguna actividad biológica (menos de 1%). La farmocinética de este medicamento disminuye el riesgo de deprimir los niveles de cortisol58. En modelos animales existe evidencia de la reducción de la inflamación a nivel del íleon59. Las mediciones sobre el nivel de cortisol no han mostrado alteraciones en tratamientos de dos a cuatro semanas39.

Existen dos formas de uso comercial: la presentación en enemas y una forma oral de liberación controlada60.

¿Es la budesonida mejor que el placebo?61 Para evaluar la literatura sobre intervenciones terapéuticas, es importante tener una guía para hacer una adecuada interpretación62 y, de acuerdo con los niveles de evidencia, las recomendaciones respectivas63.

En un estudio cooperativo, multicéntrico realizado en 27 centros canadienses64 se aleatorizan 258 personas con EC del íleon terminal y/o colon derecho, para comparar la budesonida oral, en dosis de 3, 9 y 15 mg diarios con placebo. En los resultados se encontró que a las ocho semanas la tasa de remisión, usando el puntaje del índice de actividad, fue de 51% (IC 95%: 39%&endash;63% ) con 9 mg de budesonida comparado con 20% en el grupo del placebo. No se presentaron diferencias estadísticamente significantes con respecto a los efectos adversos, aunque en el grupo de budesonida hubo mayor frecuencia de «cara de luna». Este estudio bien diseñado demostró que la budesonida es superior al placebo en el tratamiento de la EII.

Budesonida vs. esteroides convencionales. En el estudio europeo65 de EC ileal o ileocecal se incluyeron 176 pacientes de modo aleatorio por 10 semanas, comparando la budesonida en forma de liberación controlada en dosis de 9 mg/día con prednisolona 40 mg/día vía oral. La tasa de remisión fue de 53% para el grupo de budesonida comparada con 74% del grupo control, pero los resultados no fueron estadísticamente significantes. El grupo de prednisolona presentó dos veces más efectos adversos que la budesonida. Porro et al.66 realizaron un estudio aleatorio, multicéntrico con 88 pacientes comparando enemas de budesonida en concentración de 2 mg/100 ml con metilprednisolona 20 mg/100 ml. La tasa de remisión clínica a las cuatro semanas fue similar en los dos grupos (17/44 con budesonida y 16/44 en el grupo de metilprednisolona). Löfberg et al.67 diseñaron un estudio aleatorio, multicéntrico, en 100 pacientes con CU distal, comparando la budesonida (2.3 mg/100 ml) con prednisolona (31.25 mg/100 ml) en forma de enemas. La remisión clínica y endoscópica a las ocho semanas fue de 36% para el grupo de la budesonida y 47% con la prednisolona, sin diferencias estadísticamente significantes, pero en este último grupo, hubo mayor número de efectos adversos. Un estudio multicéntrico en Finlandia y el Reino Unido68 comparó la budesonida en dosis de 2 mg/100 ml/día con 125 mg de acetato de hidrocortiona en forma de enemas en proctitis hemorrágica. El seguimiento se realizó por 4 semanas con evaluación endoscópica, histológica y clínica. La mejoría fue equiparable entre los dos grupos. Campieri et al.69 en un estudio aleatorio demostraron que 9 mg ó 4.5 mg de budesonida son tan efectivas como 40 mg de prednisolona.

La evidencia actual muestra que la budesonida tiene una efectividad similar a los corticosteroides convencionales por vía rectal con menor número de efectos adversos, entre 26% y 33% con la budesonida comparado a 55% y 70% de los esteroides convencionales.

CONCLUSION

El objeto en el manejo de la EII es mejorar la calidad de vida del paciente mediante el control de la enfermedad activa y posterior prevención de las recaídas. La educación, p.e., con grupos de autoapoyo, facilitan un mejor control de esta enfermedad.

En el tratamiento de esta condición se ha propuesto una gran variedad de alternativas70-72. Desde el punto de vista farmacológico, hay tres grupos de medicamentos: los compuestos ácidos 5 aminosalicílicos, los corticosteroides y los inmunosupresores.

En la evaluación inicial del paciente con CU hay que definir la extensión y la severidad. La presentación distal se puede manejar en forma tópica, mientras la enfermedad extensa requiere un tratamiento sistémico (oral o endovenoso). En cuanto a la severidad, la colitis severa o fulminante tiene un manejo inicial intrahospitalario con esteroides endovenosos y a dosis altas. La manifestación leve a moderada, se puede manejar con compuestos 5-ASA o con esteroides en el paciente ambulatorio. En este último grupo, la elección de cualquiera de los dos tratamientos depende de varios factores como la intolerancia a las sulfas, costos y disponibilidad de estas preparaciones.

En CU activa extensa, leve a moderada, la prednisolona es el medicamento de elección, en dosis de 40 a 60 mg/día por vía oral73,74, preferiblemente 40 mg, porque a pesar de que con 60 mg se obtiene un ligero incremento en la efectividad, aumentan considerablemente los efectos adversos.

En CU activa distal hay dos corrientes de manejo, unos que tienen como primera elección los nuevos esteroides en enemas y otros los aminosalicilatos. La budesonida (Entocort®) en dosis de 2.3 mg/100 ml en enemas diarios75, se recomienda entre cuatro y ocho semanas. Con un número muy bajo de efectos adversos, encontrándose entre los más frecuentes la «cara de luna» y el acné76.

Parece que la asociación con aminosalicilatos puede llevar más fácilmente a la remisión.

En CU activa severa se recomienda el uso endovenoso de esteroides en el equivalente de 60 mg/día de prednisolona, obteniéndose, generalmente, una respuesta a los 7 a 10 días. Aunque la ACTH se ha usado con respuesta aparentemente mejor que la hidrocortisona endovenosa, se usa cada vez menos por los riesgos de hipertensión arterial sistémica, el riesgo de hemorragia suprarrenal y el edema de rodillas71. Hay evidencias del uso de budesonida en enemas en este tipo de pacientes que tengan síntomas rectales severos, por lo que se puede usar como adyuvante.

La budesonida por vía oral en forma de liberación controlada se convierte en una alternativa en el tratamiento de la EC a nivel ileal o ileocecal77-79.

El mantenimiento se debe realizar con compuestos 5-ASA porque las recaídas se reducen cuatro veces80,81, preferiblemente libres de sulfas82. Los esteroides no juegan un papel en el mantenimiento de la EII, a pesar de que provisionalmente se ha postulado la budesonida83. El uso de budesonida no se ha evaluado por largo tiempo, además de que existen algunos informes de insuficiencia suprarrenal producida por supresión del eje en pacientes tratados en forma inhalada después de dos años84, y que no hay estudios a largo plazo sobre las consecuencias a nivel de huesos.

La terapia inmunosupresora se indica en la enfermedad dependiente o refractaria a los esteroides85.

En el futuro está pendiente evaluar terapias combinadas y la realización de más estudios comparativos en el manejo de la EII.

La CU es una enfermedad que compromete al paciente tanto en su parte física como emocional; por otra parte los efectos adversos de los esteroides convencionales tienen un impacto al producir morbilidad y alteración de la parte emocional del individuo. No hay duda que la budesonida, a pesar de los costos, es una alternativa de manejo en pacientes con CU distal, porque tiene una efectividad similar a los esteroides tradicionales sin los efectos adversos que causan estos últimos.

SUMMARY: In this article the therapeutical and clinical applications of steroids, with a special emphasis on budesonide, in patients with ulcerative colitis are reviewed. This medication has been designed to avoid the adverse systemic effects of steroids, due to their high first-pass hepatic metabolism. Topical use of budesonide is an adequate option in the management of patients with moderate distal ulcerative colitis.

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José Humberto Arango, M.D.1, Gustavo Mariño, M.D.2, Abraham Kestenberg, M.D.3 1. Internista, Residente de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. 2. Docente Adjunto, Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. 3. Profesor Asociado, Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali.