Introducción
En 1934 la Revista Científica Nature Genetics publicó que la Fibrosis Quística apareció hace 50 mil años en una población expuesta por primera vez en el paleolítico, la fibrosis quística se ha extendido a lo largo de los siglos hacia el oeste alcanzando de esta forma toda Europa, América Latina, América del Norte y Australia. En el siglo XVII se encuentran relatos de historias que hablan de los niños del beso salado. Antes de que se describiera la enfermedad ya se hacía referencia a ella en el folclor popular de los países germanos y del norte de Europa. La fibrosis quística es el padecimiento autosómico recesivo más frecuente en la población caucásica, donde se presenta con una incidencia de uno en cada 2,000–3,500 recién nacidos vivos y se estima que uno de cada 25 individuos es portador sano de la mutación. En los países desarrollados los pacientes con fibrosis quística tienen una expectativa de vida de aproximadamente 35 años, mientras que en el nuestro es de ocho años. Este padecimiento es ocasionado por mutaciones en el gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), el cual codifica para una proteína transmembranal cuya función más importante es la de canal de cloro (Cl-). La pérdida de la función de esta proteína causa un defecto en el transporte de electrólitos en la membrana apical de las células epiteliales alterando la función secretoria en diferentes órganos y tejidos. Este defecto conduce a la producción de secreciones exocrinas anormalmente viscosas y conlleva a una enfermedad multisistémica y progresiva con expresividad muy variable, la fibrosis quística. En la década de los 90s, la clonación del gen responsable permitió un enorme progreso en el conocimiento de la función de la CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) y en la caracterización de las mutaciones responsables de la enfermedad, cuya repercusión en el manejo integral del paciente con Fibrosis Quística no tiene precedente. No es sorprendente que una enfermedad tan seria como la Fibrosis Quística, que requiere tratamiento diario, visitas frecuentes al hospital e internamientos, se asocie con niveles considerables de estrés emocional para el paciente y su familia. La mayoría de pacientes y familiares logran lidiar con la enfermedad en forma muy adecuada, pero pueden requerir ayuda sobre todo en situaciones críticas tales como el momento del diagnóstico, inicio de la escuela, hospitalizaciones, adolescencia, deterioro de la salud y fallecimiento. El manejo del paciente con Fibrosis Quística debe ser siempre interdisciplinario. Hasta hace pocos años estas alteraciones provocaban la muerte en la infancia, pero debido a los avances en el tratamiento se ha conseguido que la supervivencia media de estos enfermos se alargue hasta más allá de los 30 años. La educación a la familia y los pacientes favorece una mejor adherencia al tratamiento y debe realizarse desde el momento del diagnóstico.
Justificación
La fibrosis quística Fibrosis Quística, es una enfermedad de evolución crónica, progresiva y letal. Se caracteriza por un espesamiento de las secreciones, debido a un trastorno del transporte de cloro y sodio por las células epiteliales, secundario al mal funcionamiento de la proteína CFTR, que actúa como canal de cloruro y que se expresa casi exclusivamente en las células de epitelios secretores. Las manifestaciones clínicas principales son la enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia pancreática exocrina y concentración elevada de electrolitos en el sudor. La Fibrosis Quística, constituye la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente en la raza blanca, se produce por una mutación en el gen que codifica la proteína CFTR, siendo la más común la mutación heterocigota. La incidencia en Norteamérica y Europa Occidental es de 1/2000 a 1/2500 recién nacidos (RN) vivos, alcanzando una sobrevida en países desarrollados que supera los 30 años. En Chile, se ha estimado una incidencia de 1/4000 RN, con una sobrevida promedio de 12 años, debiendo existir aproximadamente 400 niños con Fibrosis Quística, por lo que el subdiagnóstico es superior al 50%. La enfermedad respiratoria como forma de presentación primaria ocurre en aproximadamente un 40% de los casos y se encuentra en un 95% de los pacientes con Fibrosis Quística. Son las complicaciones de ésta, las que le dan el mal pronóstico a la enfermedad. Sin embargo, es importante tener siempre presente las demás formas de presentación, las cuales varían según edad, para evitar así el subdiagnóstico. Es importante destacar, que frente a la mínima sospecha de Fibrosis Quística, debe solicitarse Test del sudor, que hoy en día constituye el examen para la comprobación del diagnóstico. La Fibrosis Quística es una enfermedad genética que resulta en un amplio espectro de manifestaciones clínicas que pueden ir desde muy leves hasta conducir a la muerte durante los primeros meses de vida, por lo que en algunos casos el diagnóstico es sumamente complejo. En los últimos años, el gran alud de conocimientos ha permitido entender el defecto básico de la enfermedad y los mecanismos que la condicionan, por lo que en esta revisión se discuten los fundamentos para el entendimiento de la fisiopatología de la Fibrosis Quística, desde los aspectos clínicos hasta los avances moleculares más recientes. La mejoría en la sobrevida de los pacientes con Fibrosis Quística ha sido consecuencia de la interacción de diferentes factores, como son el manejo del paciente en grupos interdisciplinarios de salud o "clínicas de Fibrosis Quística", la mejoría en las técnicas de drenaje de vía aérea, el uso de antibióticos de amplio espectro, el diagnóstico precoz mediante tamizaje neonatal y particularmente, la mejoría del tratamiento nutricional. Una patología tan compleja como la Fibrosis Quística y las repercusiones en el paciente que la padece, así como en su entorno familiar, social y económico exigen la intervención pronta y oportuna de diferentes profesionales de la salud.
Desarrollo
La Fibrosis Quística es la enfermedad genética letal más frecuente en la población blanca, aunque se describe en todas las etnias, con una frecuencia que varía de 1:2000 recién nacidos en caucásicos, hasta 1:31000 recién nacidos en asiáticos. Continúa siendo causa de importante daño en morbilidad biológica y psicológica para el paciente y su familia, y un serio desafío para los sistemas de salud. Desde su descripción en 1938, las curvas de supervivencia media han mejorado notablemente en los países desarrollados, llegando a los 37 años en Estados Unidos de Norteamérica en 2008, y a 50 años en Dinamarca. Las razones de este aumento son variadas, las principales son la intervención precoz y agresiva de las complicaciones respiratorias, el manejo nutricional riguroso evitando la malnutrición y fundamentalmente el desarrollo de Centros de Fibrosis Quística con enfoque multidisciplinario, donde el paciente recibe atención integrada de todos los aspectos de su patología, con tratamientos basados en la evidencia, sistematizados y protocolizados en algoritmos de tratamiento. Desde el descubrimiento del gen de Fibrosis Quística en el brazo largo del cromosoma 7 en 1989, se han descrito más de 1800 mutaciones, de las cuales la mayoría son variantes que no producen enfermedad. Alrededor de 30 a 40 de ellas inducen la falta de producción, o la producción defectuosa de la proteína CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), que regula el paso del ión cloro en las membranas celulares, por lo que también se le conoce como el canal del cloro. El defecto se hereda de manera autosómica recesiva, por lo que se requiere que ambos padres sean portadores del gen defectuoso y la probabilidad de tener un hijo con Fibrosis Quística es del 25% en cada embarazo. El cystic fibrosis transmembrane regulator se encuentra en la mayoría de los epitelios, lo que explica que la Fibrosis Quística sea una enfermedad multisistémica, con compromiso variable de vías aéreas y parénquima pulmonar, conductos pancreáticos, intestino, canalículos excretores de las glándulas sudoríparas, conductos biliares y conductos deferentes. En la vía aérea de los niños con Fibrosis Quística, la falla del canal del cloro lleva a que éste se acumule en el intracelular, produciéndose un desequilibrio con reabsorción marcada del sodio intraluminal, el que arrastra al agua. Esto lleva a una disminución de la altura del líquido en la superficie epitelial, con aplastamiento y mal funcionamiento de los cilios y el consecuente daño al transporte mucociliar. La mayoría de los pacientes muere por la afectación pulmonar, que generalmente se instala desde los primeros años de la vida; sus manifestaciones clínicas son frecuentemente subestimadas por el paciente, la familia y los médicos, pero expresan daño tisular progresivo e irreversible. La muestra se obtiene de la piel del antebrazo mediante iontoforesis con pilocarpina y se recolecta el sudor ya sea con gasa o papel filtro (técnica de Gibson y Cooke) o a través de microtúbulos (Macroduct). Se mide la concentración de cloro en la muestra y el diagnóstico se establece definitivamente con valores sobre 60 meq/L de cloro en 2 muestras consecutivas. Se considera sospechoso de la enfermedad cifras de 40 a 60 meq/L y normal bajo 40 meq/l. (1, 2)
La fibrosis quística es una enfermedad muy incapacitarte en su evolución, tanto a nivel pulmonar como digestivo, se pueden adoptar medidas preventivas muy eficaces si se conoce. El diagnóstico temprano mejora la calidad y la esperanza de vida. Por consiguiente el cribado neonatal es de vital importancia. La patología debe seguir teniéndose en cuenta en el diagnóstico diferencial de las patologías respiratorias y digestivas infantiles. Desde la atención primaria es posible y deseable el diagnóstico de fibrosis quística, pues ofrece un tiempo precioso para el tratamiento precoz de las patologías asociadas y sus complicaciones. (3)
La presentación clínica clásica de la fibrosis quística está caracterizada por enfermedad pulmonar crónica, y malnutrición desde los primeros años de la vida, deficiencia pancreática y concentraciones altas de electrolitos en sudor. Un número importante de pacientes tiene afectación leve y es relativamente frecuente el diagnóstico en niños mayores, adolescentes y aun adultos. En algunos pacientes la presentación puede ser monosintomática en lo que predomina una manifestación clínica única como es la depleción de electrolitos. La perdida excesiva de sal por sudor y otros fluidos puede producir una depleción electrolítica grave, alcalosis metabólica y semejar un síndrome Bartter. Esta presentación inusual suele observarse en pacientes menores de 2 años. (4)
En estos pacientes diversos factores favorecen la desnutrición, condicionando mayor morbimortalidad, mientras que el estado nutricional normal se asocia a menor morbilidad, mayor sobrevida y mejor calidad de vida. Existe una estrecha relación entre el estado nutricional y la evolución de la función pulmonar que, por la naturaleza de esta enfermedad, tiende al compromiso progresivo. La mejoría de la sobrevida de los pacientes con Fibrosis Quística ha sido posible gracias al diagnóstico precoz, al tratamiento multidisciplinario, a la mejoría de las terapias respiratorias y antiinfecciosas, al igual que del manejo nutricional. (5)
La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en un solo gen en el brazo largo del cromosoma 7 que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El gen responsable de la fibrosis quística fue identificado en 1989 por Collins, Riordan, Tsui, y sus colegas con el uso de técnicas basadas en la vinculación, poco después del descubrimiento de cloruro de transporte anormal en la fibrosis quística. La fibrosis quística afecta a varios órganos, incluyendo el tracto respiratorio, páncreas exocrino, intestino, vasos deferentes, el sistema hepatobiliar y la glándula sudorípara exocrina, con enfermedad pulmonar es la causa principal de morbilidad y mortalidad en los pacientes con fibrosis quística. (6)
Si bien es una enfermedad multisistémica, la letalidad depende del compromiso respiratorio. En la vía aérea de los niños con Fibrosis Quística, la falla del cystic fibrosis transmembrane regulator lleva a que el ión cloro se acumule en el intracelular, produciéndose un desequilibrio con reabsorción marcada del sodio intraluminal, el que arrastra agua desde el lumen hacia el intersticio del epitelio respiratorio. Esto lleva a una disminución de la altura de la capa líquida en la superficie epitelial, con deshidratación del contenido luminal y aplastamiento y mal funcionamiento de los cilios y el consecuente daño al transporte mucociliar. Las alteraciones en la superficie de la vía aérea y del líquido de hidratación y el moco con la adherencia y tensión anormal de la superficie, se cree que conducen a la alteración mucociliar en pacientes con fibrosis quística. Aunque la alteración mucociliar se ha demostrado que se altera en los pacientes adultos con fibrosis quística, no está claro cuando el comienza el deterioro. En sujetos sanos de los pulmones que inhalan materiales insolubles, tales como bacterias, virus, antígenos y toxinas, se depositan en la superficie de la vía aérea traqueobronquial y se elimina desde el pulmón en cuestión de horas por el aclaramiento mucociliar. Aclaramiento por tos también juega un papel importante en la eliminación las secreciones de las vías respiratorias en la fibrosis quística y, hasta cierto punto, puede compensar el deterioro del aclaramiento mucociliar. (7)
La consecuencia es la producción de un mucus deshidratado, extremadamente viscoso y espeso, que se adhiere a los bronquíolos y bronquios, obstruyéndolos progresivamente. Esta secreción es especialmente susceptible a la colonización con bacterias, inicialmente Haemophylus influenzae y Staphylococcus aureus y luego Pseudomonas aeruginosa. La infección bacteriana endobronquial se hace crónica, especialmente por S. aureus y P. aeruginosa, generando una respuesta inflamatoria persistente y muy intensa, con llegada de gran cantidad de neutrófilos, los que contribuyen al daño de la pared bronquial y el parénquima pulmonar y, liberando sus enzimas proteolíticas (elastasa) y factores oxidantes. La acumulación de ADN de los neutrófilos y las bacterias en el lumen le dan la gran viscosidad a las secreciones, las que se transforman en un verdadero "pegamento". Con el paso del tiempo, el daño pulmonar se manifiesta en la formación de grandes impactos mucosos, bronquiectasias y fibrosis. (8)
Uno de los principales avances para mejorar el pronóstico de la enfermedad ha sido el desarrollo y la aplicación de la pesquisa neonatal para el diagnóstico precoz de la fibrosis quística. Esta consiste en tomar una muestra de sangre del talón del recién nacido y depositarla en un papel filtro, en el que se mide la concentración de la enzima Tripsina Inmunoreactiva, (IRT) que está elevada en el paciente Fibrosis Quística. Esto se hace en la misma tarjeta de Guthrie utilizada para la detección de TSH y PKU (pesquisa de hipotiroidismo y fenilquetonuria). Hasta el momento, el arsenal terapéutico para la fibrosis quística está dirigido a aliviar las consecuencias del defecto básico de la falla del CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), y conseguir así una mejor sobrevida y calidad de vida. Los pilares de la terapia convencional en fibrosis quística siguen siendo la kinesiterapia respiratoria, la mantención de la vía aérea libre de infección y la nutrición óptima.
1) Kinesiterapia respiratoria. Es básico el drenaje permanente de las secreciones bronquiales, desde el mismo día del diagnóstico, al menos dos veces al día, a lo largo de toda la vida del paciente con fibrosis quística. Los padres deben aprender las técnicas básicas y ser ellos los responsables de la KTR diaria. Las técnicas varían con la edad del paciente: a) Convencional en menores de 3 años: maniobras pasivas de presión, bloqueo, vibración y drenaje postural. b) Convencional más técnica de espiración forzada: desde los 3 años, estimulando al niño a espirar suave y progresivamente para inducir el drenaje de las secreciones hacia la vía aérea central. c) Convencional más drenaje autogénico: desde los 6 años, los niños aprenden maniobras autónomas de "ordeñe'' de las secreciones desde las vías aéreas periféricas hacia las centrales.
2) Antibióticos El control mensual y permanente del cultivo de secreción bronquial permite detectar la primera infección por P. aeruginosa y evitar el desarrollo de infección endobronquial crónica, objetivo principal del manejo médico. Se indican en diversas circunstancias: a) Exacerbación aguda: Aparición o aumento de la tos; Aumento de la cantidad, viscosidad o coloración del esputo; Decaimiento, trastornos de la conducta habitual; Mal incremento ponderal, pérdida del apetito; Fiebre (pocas veces presente); Polipnea, dificultad respiratoria; Aumento de la signología pulmonar auscultatoria; Deterioro en las pruebas de función pulmonar. Frente a infección por Pseudomonas aeruginosa, se debe asociar un betalactámico con acción adecuada ante este germen, con un aminoglucósido. Lo habitual es Ceftazidima 200 mg/Kg/día en 4 dosis, más Amikacina 20-30 mg/Kg/día en 2 dosis, con control de niveles plasmáticos del aminoglucósido para adecuar la dosis precisa. La duración del tratamiento no debe ser menor a 14 días. En exacerbaciones menores, sin signos de deterioro del estado general ni dificultad respiratoria, una buena alternativa es el uso de Ciprofloxacino oral en dosis de 40 mg/Kg/ día en dosis por 14 días. Ciprofloxacino ha demostrado una excelente biodisponibilidad oral, adecuada concentración en el esputo, pero genera resistencia con rapidez y la cura bacteriológica es de menor duración. Otras alternativas frente a resistencia bacteriana, son el Imipenem o el Meropenem, o la Ticarcilina, asociados siempre a aminoglucósido. b) En infección crónica se considera crónica la infección endobronquial, cuando los cultivos son persistentemente positivos por 6 meses o más, a pesar del uso adecuado de antibióticos. En esta condición clínica se preconiza el uso de "curas periódicas" de antibióticos por 2 a 3 semanas cada 3 meses, sin esperar síntomas de exacerbación, lo que ha mejorado la sobrevida en estos casos. c) Para evitar el desarrollo de infección crónica. Para ello, indican una asociación de Colistín inhalatorio en dosis altas (1 millón de unidades) asociado a Ciprofloxacino oral en dos dosis diarias por períodos de 3 semanas de uso alternados con 3 semanas de descanso. d) Antibióticos inhalatorios. Se utilizan en fibrosis quística desde 1965, aunque con seguimientos prospectivos desde 1981. Estos permiten obtener altas concentraciones del medicamento directo en la vía aérea, sin el riesgo de los efectos secundarios (oto y nefrotoxicidad de los aminoglucósidos) y se han demostrado muy eficaces para erradicar la P. aeruginosa de la vía aérea. Los antibióticos inhalados aprobados por la evidencia médica hasta el momento son: TOBRAMICINA en solución para inhalación, en dosis de 300 mg 2 veces al día, administrada a través de nebulizador. Se administra durante 28 días, con 28 días de descanso, en meses alternos. Colistin inhalado: se usa en dosis de 1.000.000 unidades 2 veces al día asociado a Ciprofloxacino oral 20 – 30 mg/kg/día en 2 dosis. Aztreonam lisina para inhalación, en dosis de 75 mg 2 o 3 veces al día. Macrólidos: Se ha probado que Azitromicina en dosis bajas (5 mg/kg/día) y prolongadas tiene un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio distinto al de antimicrobiano, que mejora la función pulmonar un promedio de 5,6% del VEF1
3) Nutrición: Fundamental para el pronóstico de la fibrosis quística es la mantención de una muy adecuada nutrición, ya que se ha demostrado una relación directa entre el estado nutricional y la función pulmonar. Esta relación implica que a mejor estado nutricional, mejor función pulmonar. la malnutrición en edades tempranas altera el crecimiento y desarrollo del pulmón. Manteniendo una nutrición adecuada se posterga o evita el deterioro progresivo de la función pulmonar en los pacientes con fibrosis quística. El índice de masa corporal (IMC) ha demostrado ser el mejor parámetro de medición de la nutrición en pacientes de fibrosis quística y el objetivo del manejo es mantener un índice de masa corporal sobre el p25 para la edad, idealmente el p50. Las recomendaciones nutricionales deben incluir: a) Aporte calórico del 120 al 150% de la recomendación normal, sin restricción de grasas. b) Enzimas pancreáticas. La dosis usual es de 2.000 U de lipasa por cada 120cc de fórmula o alimento materno para lactantes, 1.000 U/Kg por comida y 500 U/Kg para la colación en niños mayores. Las dosis deben ajustarse a la respuesta en ganancia de peso y los controles de la esteatorrea. c) Aporte de vitaminas liposolubles, (A, D, E y K) al doble de la recomendación y elementos traza como Zn, Cu, Se, Ca y Fe. La respuesta inmune inflamatoria desregulada / innata en las vías respiratorias de la fibrosis quística y sus resultados fisiopatológicos han alentado el uso de los corticosteroides y los fármacos antiinflamatorios no-inflamatoria. Debido a la preocupación de los médicos con respecto a la seguridad y eficacia, estas terapias no son ampliamente prescritas. Por lo tanto, en las últimas dos décadas se han desarrollado estrategias alternativas anti-inflamatorias, incluyendo los fármacos que modulan la expresión de citocinas, los inhibidores de la señalización intracelular, moduladores de eicosanoides, antioxidantes, inhibidores de la proteasa y antibióticos, con propiedades anti-inflamatorias. (6,9)
Las investigación de nuevas terapias dirigidas a corregir el trastorno fisiopatológico básico o directamente a modular las distintas mutaciones del CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), abren una luz de esperanza de conseguir una supervivencia cada vez mayor y, sobre todo, de asegurar una calidad de vida comparable a lo normal, en nuestros pacientes de fibrosis quística. (10)
Conclusiones
Todo niño en el que se sospeche Fibrosis Quística debe someterse al examen de cloruros en sudor. Para este examen el paciente recibe una cita programada en el hospital y coordinada por el laboratorio de bioquímica. Actualmente se acepta como test de cloruros positivo aquel con niveles de cloruro mayores a 60 mEq/L, siempre y cuando la cantidad de sudor recolectada sea igual o mayor a 100mg. Los niveles de cloruro considerados positivos son motivo de controversia en la actualidad y por ello, ante la duda sobre su significado clínico, el resultado debe ser discutido con el Pediatra Neumólogo. Todo paciente con un test de cloruros positivo debe someterse a una segunda prueba confirmatorio. La comunicación del diagnóstico de Fibrosis Quística a los padres del paciente es obligación y responsabilidad directa del Pediatra Neumólogo. Ningún otro profesional en salud debe abordar a los padres para comunicarles el diagnóstico. La mayoría de los pacientes muere por la afectación pulmonar, que generalmente se instala desde los primeros años de la vida; sus manifestaciones clínicas son frecuentemente subestimadas por el paciente, la familia y los médicos, pero expresan daño tisular progresivo e irreversible. Si no se realiza el tratamiento adecuado, que básicamente incluye al menos dos sesiones de kinesiología respiratoria cada día, aerosolterapia, nutrición adecuada y antibióticos en las exacerbaciones, las posibilidades de sobrevida serán limitadas. Aquellos pacientes detectados precozmente, con acceso al tratamiento requerido y una adherencia aceptable, tendrán una expectativa de vida cada día más próxima a la de la población general. La fibrosis quística es una enfermedad muy incapacitarte en su evolución, tanto a nivel pulmonar como digestivo, se pueden adoptar medidas preventivas muy eficaces si se conoce. El diagnóstico temprano mejora la calidad y la esperanza de vida. Por consiguiente el cribado neonatal es de vital importancia. La patología debe seguir teniéndose en cuenta en el diagnóstico diferencial de las patologías respiratorias y digestivas infantiles. Desde la atención primaria es posible y deseable el diagnóstico de fibrosis quística, pues ofrece un tiempo precioso para el tratamiento precoz de las patologías asociadas y sus complicaciones. Las estrategias de tratamiento de la enfermedad pulmonar de la Fibrosis Quística puede variar de un centro a otro, pero los enfoques comunes incluyen el uso agresivo de la limpieza de las vías aéreas, mucolíticos rehidratantes y, agentes anti-inflamatorios y antibióticos inhalados e intravenosos. El paciente debe ser valorado en forma integral por los diferentes especialistas y miembros del equipo de tratamiento y, posteriormente, se debe realizar una reunión para discutir en conjunto el manejo que se debe seguir. Hasta hace pocos años estas alteraciones provocaban la muerte en la infancia, pero debido a los avances en el tratamiento dietético y de las alteraciones respiratorias y a la administración de enzimas pancreáticas, se ha conseguido que la supervivencia media de estos enfermos se alargue hasta más allá de los 30 años, por lo que esta enfermedad debe ser conocida por los internistas, y por los médicos familiares.
Bibliografía
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Autor:
Idania Mendoza Cruz
30/03/12