- Resumen
- Respuesta inmunológica
- Secreción de citoquinas
- Tratamientos antivirales
- Estrategias vacunales contra la hepatitis C
- Aplicación de la inmunización con ADN en el desarrollo de vacunas contra el VHC
- Referencias bibliográficas
Patogenicidad, tratamientos y estrategias vacunales contra el virus de la Hepatitis C.
1.1 Resumen
La Organización Mundial de la Salud ha estimado que aproximadamente de 170 a 200 millones de personas alrededor del mundo tienen Hepatitis C crónica. No se dispone en la actualidad de una vacuna efectiva contra el virus de la Hepatitis C (VHC). A este aspecto contribuye la elevada heterogeneidad del virus, así como la carencia de un modelo animal conveniente, ya que las únicas especies que se infectan por el virus son el chimpancé y el hombre; lo cual ha limitado el establecimiento de los parámetros inmunológicos que correlacionan con la protección frente a la infección. Particularmente, se considera que la respuesta inmune celular contribuye a controlar el virus en primera instancia y potencialmente conduce a la inflamación hepática durante la enfermedad crónica. Por otro lado, la respuesta humoral contra este patógeno se desarrolla lentamente, y generalmente en la infección primaria es débil. Los tratamientos de mejores resultados, entre ellos el interferón (IFN) combinado con ribavirina, se caracterizan por su agresividad, altos costos de producción y una efectividad en menos del 50 % de los casos. Algunos candidatos vacunales, basados principalmente en antígenos de la región estructural del VHC, evaluados en clínica, han demostrado la capacidad de inducir una respuesta celular y de anticuerpos específica funcional. Una de las nuevas tecnologías que resultan esperanzadoras en la vacunación, es la inmunización con ácido desoxirribonucleico (ADN). Las vacunas de ADN pueden ser una forma segura de simular in vivo la expresión de proteínas que están asociadas a una infección natural.
1.2 Patogenicidad
Mecanismos de persistencia viral
El mecanismo por el cual el virus de la Hepatitis C (VHC) evade el sistema inmune, persiste, y causa inflamación crónica del hígado no se encuentra completamente dilucidado. Una de las hipótesis consiste en que la repuesta inmune contra el VHC es incapaz de eliminar el virus de los hepatocitos infectados una vez que se haya establecido la infección; hipotéticamente debido a una insuficiente inducción de la respuesta inmune primaria durante la infección aguda (Cooper y cols., 1999) o debido a la incapacidad para mantener altos niveles de la respuesta de linfocitos T en la cronicidad (Gerlach y cols., 1999). Generalmente, la intensidad de la respuesta inmune inicial depende de la carga antigénica, las señales co-estimulatorias, el tipo de células presentadoras de antígenos (APC, del inglés Antigen Presenting Cell) y la diferenciación y el patrón de citoquinas de las células T auxiliadoras (Th del inglés T-helper).
Existen varios reportes que indican que las proteínas individuales del VHC pueden suprimir activamente la respuesta contra la infección en el hospedero. La expresión de la proteína de la nucleocápsida (core) en virus vaccinia recombinante (vvR) es capaz de suprimir la generación de una respuesta específica de células T citotóxicas en ratones (Large y cols., 1999). Adicionalmente esta proteína puede impedir la adecuada función de los linfocitos T CD4+ y/o la producción de citoquinas proinflamatorias por las células dendríticas o los macrófagos (Soguero y cols., 2002). Varios estudios han evidenciado que existe una interacción entre las moléculas de core extracelulares (no asociadas a los viriones) y el receptor del complemento gC1qR, cuyo ligando (C1q) juega un papel crítico en el establecimiento de la respuesta inmune innata (Widell y cols., 2002). Se ha observado además que la proteína parece estar involucrada en la modulación de procesos celulares que pudieran jugar un papel en la patogénesis. En tal sentido, se evidenció una interacción con el dominio citoplasmático del receptor de linfotoxina-β, la inducción de carcinoma hepatocelular en ratones transgénicos así como la afectación de la transcripción y la apoptosis (Moriya y cols., 1998; Lai y Ware, 2000). Resultados experimentales mostraron que esta proteína inhibió la activación de la apoptosis vía factor nuclear NF-κβ mediada por Fas y el factor necrosante de tumores-α (TNF-α, del inglés Tumor Necrosis Factor–α) (Marusawa y cols., 1999). Este efecto puede ser ventajoso para el virus porque permite que los hepatocitos del hospedero sobrevivan a la apoptosis, lo cual trae como resultado la infección sostenida. Por otro lado se encontró que la proteína core activaba los promotores de los genes exógenos y endógenos de la enzima 2´-5´oligoadenilato sintetasa (2´-5´OAS) inducibles por el interferón (IFN), y que dicha activación por el core fue mediado por elementos respuesta estimulados por el IFN. Estos resultados sugieren que la proteína core puede activar la vía del 2´-5´OAS/RNasa L, y de esta manera disminuir los niveles de ácido ribonucleico (ARN) virales.
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