Evidencias sobre el uso de tamoxifeno en la ginecomastia

"Presentación de caso sobre el uso del tamoxifeno en la Ginecomastia"

Presentación del caso clínico

Durante la evaluación de un hombre de 72 años que consultó por aumento de volumen en ambas mamas se halló ginecomastia del lado derecho, con dolor y molestias a la palpación, el examen físico corroboró los síntomas. El único antecedente de importancia es la hipertensión arterial por la cual está tratado con un enalapril 20mg diarios

¿Cómo debe evaluarse y manejarse la ginecomastia?

El problema clínico

La ginecomastia asintomática o agrandamiento del tejido glandular mamario es común en los ancianos; se halla en el tercio a dos tercios de los hombres y en el 40 a 55% de las autopsias de varones(1). En el momento de la identificación, la ginecomastia ya tiene meses o años de antigüedad. El examen histológico del tejido mamario suele mostrar conductos dilatados con fibrosis periductal, hialinización del estroma y aumento de la grasa subareolar(2,3). Por el contrario, los pacientes sintomáticos, con dolor y malestar a la palpación, suelen tener ginecomastia de un comienzo más reciente, y los hallazgos histopatológicos incluyen la hiperplasia del epitelio ductal, la infiltración del tejido  periductal con células inflamatorias y el aumento de la grasa subareolar.

El proceso fisiopatológico de la ginecomastia comprende un desequilibrio entre las acciones de los estrógenos libres y los andrógenos libres en el tejido mamario; este desequilibrio puede ocurrir por múltiples mecanismos(3,4). Durante la mitad de la pubertad o hacia su final, los testículos segregan relativamente más estrógenos, y los tejidos periféricos, antes de la secreción de testosterona, alcanzan niveles como en el adulto, provocando una ginecomastia frecuente en este período. Los testículos pueden segregar un exceso de estradiol, directamente de tumores de células de Leydig o de Sertoli. También pueden segregar estradiol indirectamente, mediante los efectos de la estimulación de un tumor gonadal secretor de gonadotropina coriónica humana (hCG) o un tumor originado en células germinales extragonadales (también denominada producción eutópica de hCG); o un tumor derivado de un tejido no trofoblástico, como el carcinoma de pulmón de células grandes o ciertos carcinomas de células gástricas o renales (también denominada producción ectópica de hCG). Por otra parte, los testículos pueden segregar muy poca testosterona, como en el hipogonadismo primario o secundario. La prevalencia de esas condiciones aumenta con la edad avanzada; un estudio comprobó que el 50% de los hombres de 70 a 80 años tienen una concentración baja de testosterona libre(5).

Una neoplasia suprarrenal puede tener una hiperproducción del andrógeno androstendiona y otros precursores androgénicos como la dehidroepiandrosterona, los cuales se convierten en estrógenos en los tejidos periféricos(6). En algunos pacientes con ginecomastia se ha detectado un aumento de la actividad de la aromatasa asociado a diversas enfermedades, como la tirotoxicosis, el síndrome de Klinefelter y los tumores suprarrenales y testiculares. La actividad de la aromatasa aumenta con la edad y con el aumento de la grasa corporal. Dado que la grasa corporal también aumenta con la edad, es posible que a mayor edad se produzca un aumento fisiológico de la actividad de la enzima aromatasa, responsable de muchos casos de ginecomastia asintomática en hombres ancianos. En efecto, la prevalencia de ginecomastia experimenta un aumento progresivo, en relación con el aumento del IMC, lo que probablemente refleje los efectos paracrinos locales de la producción de estradiol sobre la grasa subareolar del tejido glandular mamario(7). 

Dado que el estradiol y la estrona tiene menos afinidad por la globulina transportadora de hormonas sexuales que la testosterona, algunos fármacos, como la espironolactona, pueden desplazar relativamente más estrógeno que testosterona de su proteína, aumentando más la fracción biodisponible de estrógeno que la del andrógeno. Asimismo, un aumento en la concentración de globulina ligada a hormonas sexuales, como ocurre en el hipertiroidismo y algunas formas de enfermedad hepática, puede asociarse a una unión mayor de la testosterona en relación con el estrógeno, provocando una disminución de la testosterona libre, comparada con el estrógeno libre. También pueden provocar ginecomastia las anormalidades de los receptores androgénicos, ya sea por un defecto genético o por el bloqueo por un antagonista como la bicalutamida o, la estimulación del receptor de estrógenos por medicamentos o estrógenos ambientales(8,9).

Diagnóstico

El primer paso en la evaluación clínica del paciente es determinar si la ginecomastia se debe a un aumento del tejido mamario o a una tumoración(10). La seudoginecomastia se caracteriza por un aumento de la grasa subareolar sin agrandamiento del componente glandular mamario. La diferenciación entre ginecomastia y seudoginecomastia se hace mediante el examen físico. La otra diferenciación importante debe hacerse entre la ginecomastia y el carcinoma de mama(11). En la ginecomastia, el tejido es blando, elástico y firme, en general no es duro y la zona afectada es concéntrica respecto del complejo pezón-aréola; es bilateral en casi la mitad de los pacientes. El carcinoma de mama suele ser duro o firme, unilateral, sin relación con el complejo pezón-aréola y, comúnmente unilateral. Por otra parte, se observa la piel hundida y la retracción del pezón, signos que no se presentan en la ginecomastia(12).

En las ginecomastias de no más de 6 meses de antigüedad puede haber dolor, pero no es común en el carcinoma de mama(12). El sangrado o la secreción por el pezón solo están presentes en el 10% de los hombres con cáncer de mama, no así en la ginecomastia(12,13). Si la clínica no permite diferenciar la ginecomastia del carcinoma de mama, entonces está indicada la mamografía, cuya sensibilidad y especificidad para distinguir entre procesos benignos y malignos es del 90%.

Evaluación

Una vez realizado el diagnóstico de ginecomastia, es importante revisar la medicación que recibe el paciente que pueda estar relacionada con la ginecomastia, incluyendo los productos de venta libre, como algunas hierbas. La ingestión de hormonas esteroides sexuales o sus precursores puede causar ginecomastia mediante la bioconversión a estrógenos(14). Los antiandrógenos usados para el tratamiento del cáncer de próstata, la espironolactona, la cimetidina, los estrógenos o los antiandrógenos ambientales, los antivirales para el VIH (especialmente los inhibidores de las proteasas) tienen una clara asociación con la ginecomastia(15). Varios fármacos usados en quimioterapia anticancerosa, en particular los alquilantes, pueden dañar los testículos y provocar un hipogonadismo primario. Otros fármacos, como la fenitoína y la metoclopramida, también se han asociado con ginecomastia, pero aún no se ha comprobado una relación de causa y efecto(16)

Menos del 5% de los adolescentes con ginecomastia puberal fisiológica puede sufrir la persistencia de la misma, pero la causa es evidente en una proporción de hombres jóvenes al final de la adolescencia o hacia el final de la 20ª década(17). Otras condiciones para considerar en los adolescentes y adultos jóvenes con ginecomastia son: el síndrome de Klinefelter; la actividad excesiva de aromatasa, familiar o esporádica; los tumores testiculares o suprarrenales feminizantes y, el hipertiroidismo(18). También hay que considerar el abuso de drogas, en especial los esteroides anabólicos, pero también el alcohol, la marihuana o los opioides. Si un adolescente o adulto presenta ginecomastia unilateral o bilateral dolorosa o con molestias a la palpación, y si los antecedentes y la semiología no revelan la causa, se deben hacer determinaciones de hCG, hormona luteinizante, testosterona y estradiol(20). Muchos de los análisis de testosterona tienen poca precisión, sobre todo si la concentración está en el límite inferior normal. Se recomienda tomar la muestra a la mañana, ya que la secreción de testosterona y de hormona luteinizante tienen ritmo circadiano, con mayor nivel en ese horario, como así pulsos durante el día(21). Si el nivel total de testosterona es borderline o bajo, se determinará o calculará la testosterona libre o biodisponible para confirmar el hipogonadismo. Aunque es conveniente hacer estas evaluaciones, en la mayoría de los pacientes no se detectan anormalidades.

Las pruebas de laboratorio para establecer la causa de la ginecomastia asintomática en un adulto sin antecedentes sospechosos de patología subyacente, y con el resto del examen físico normal, no son concluyentes(22). La posibilidad de encontrar una anormalidad patológica es baja en los pacientes con ginecomastia asintomática de larga data en el estadio fibrótico, y la duración prolongada de la afección sin otra evidencia de enfermedad es tranquilizador; por lo tanto, dice el autor, muchos médicos abordan la evaluación con un criterio minimalista(23). Sin embargo, aclara el autor, la determinación matinal de los niveles de testosterona libre o biodisponible y de la hormona luteinizante es útil para detectar hipogonadismo (el cual aumenta con la edad), sobre todo si el nivel de testosterona es bajo. Un nivel bajo de testosterona acompañado por niveles elevados de hormona luteinizante indica insuficiencia testicular primaria, mientras que un nivel de testosterona libe o biodisponible bajo y una hormona luteinizante normal o baja pueden indicar hipogonadismo secundario(24).

Los síntomas y signos de procesos patológicos que causan ginecomastia son múltiples(ver anexo1) y siempre, como nos hemos referido hay que determinar la posible causa.

Tratamiento  

Si se puede identificar una causa específica de ginecomastia en la fase proliferativa dolorosa, entonces el tratamiento permite disminuir el tamaño mamario(25). Esta regresión suele ocurrir al suspender el fármaco responsable de la ginecomastia o después de iniciar el tratamiento del hipogonadismo primario con testosterona(26). Si la ginecomastia está inducida farmacológicamente, al mes de suspender el fármaco ya se podrá comprobar la disminución del dolor a la palpación y el ablandamiento del tejido glandular. Sin embargo, si la ginecomastia tiene más de 1 año de duración, no se produce una regresión muy importante, ya sea en forma espontánea o con tratamiento, debido a la presencia de fibrosis. En tales circunstancias, la mastectomía subcutánea, la liposucción asistida con ecografía y la lipectomía asistida por succión son las mejores opciones para una mejoría estética(27). 

Durante la fase rápida proliferativa se puede intentar tratamiento médico. La mayoría de los estudios farmacológicos—incluyendo la testosterona (en pacientes sin hipogonadismo), la dihidrotestosterona, el danazol, el citrato de clomifeno, el tamoxifeno y la testolactona—no son controlados y por lo tanto es difícil su interpretación, porque la ginecomastia puede resolverse espontáneamente. En general, los escasos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo han usado muestras pequeñas(27,28). Aunque no está aprobado para el tratamiento de la ginecomastia, el tamoxifeno, un modulador selectivo de los receptores estrogénicos, administrado por vía oral en dosis de 20 mg/día durante 3 meses, ha demostrado ser efectivo tanto en trabajos aleatorizados como en no aleatorizados, logrando la regresión parcial de la ginecomastia en casi el 80% de los pacientes y la regresión completa en cerca del 60%(29). Los pacientes en quienes el tamoxifeno es efectivo, experimentan una disminución del dolor.

El inhibidor de la aromatasa anastrozol no demostró ser más efectivo que el placebo en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en jóvenes con ginecomastia puberal. Hasta el momento, no hay mucha información como para recomendar su administración(30). También se ha informado que el tamoxifeno puede evitar la ginecomastia en los hombres tratados con altas dosis de bicalutamida para el cáncer de próstata. Aunque se ha usado en hombres tratados por cáncer de próstata, el tamoxifeno no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration para esta indicación(31)

El paciente en cuestión después de realizarse una serie de exámenes, incluso especializados de dosificación de hormonas entre otros se decide colocar tratamiento con tamoxifeno 20 mg diarios vía oral.

Evolución:

Durante la primera semana se tratamiento se observó una disminución del dolor en ambas mamas

A los 15 días en la mama izquierda ya no había dolor y había experimentado una pequeña disminución.

Después de un mes de tratamiento ya el dolor había cedido por completo y la mama izquierda había experimentado una disminución notable casi un 60 porciento y la mama derecha comenzaba a disminuir.

Sobre los 45 días de tratamiento la mama derecha había disminuido en un 60 porciento.

A los dos meses el paciente había experimentado una regresión total de ambas mamas(ver anexo2).

En este período surge la duda si continuar o no con el tratamiento, el cual se decide colocar por un mes más.

Temas todavía sin respuesta

La prevalencia elevada de ginecomastia asintomática entre los hombres de edad avanzada puede suscitar una pregunta: ¿debe considerarse una patología o es parte del proceso normal de envejecimiento? Es posible, dicen el autor, pero no probado, que muchos casos de ginecomastia asintomática se deban a la mayor aromatización de los andrógenos en el tejido graso subareolar, provocando concentraciones locales elevadas de estrógenos, como así una declinación de la producción de testosterona relacionada con la edad. Otra causa posible es la exposición prolongada involuntaria y desconocida a estrógenos o antiandrógenos ambientales.

No hay una opinión uniforme sobre cuál es la evaluación bioquímica, si es que la hay, que debe hacerse en un pacientes con ginecomastia asintomática(32). Las pruebas diagnósticas para la ginecomastia asintomática de reciente comienzo, cuya causa no puede sospecharse por los antecedentes o el examen físico, son poco útiles, y faltan estudios en este aspecto.

Por último, dado que en muchos pacientes con ginecomastia se ha demostrado una aromatización excesiva de los andrógenos y su posterior transformación en estrógenos, no se sabe bien porqué los inhibidores de la aromatasa no han sido efectivos en el tratamiento de estos pacientes o en la prevención de la ginecomastia en pacientes tratados por cáncer de próstata o por antiandrógenos(32).

Guías

No existen guías para los profesionales sobre el manejo de la ginecomastia.

Conclusiones y recomendaciones

Se observó que con el uso de tamoxifeno 20 mg vía oral por 3 meses este paciente resolvió su cuadro clínico.

Durante la etapa aguda de la ginecomastia se puede intentar el tratamiento con tamoxifeno, 20 mg/día, durante 3 meses.

Si la ginecomastia no regresa en 1 año, o en los pacientes que tienen una ginecomastia de larga data y que están disconformes con su aspecto, se puede hacer la extirpación quirúrgica del tejido glandular y la grasa subareolar, como opción para una mejoría estética.

La ginecomastia es un hallazgo relativamente común en el examen físico y, en general, los antecedentes y la semiología son suficientes para identificar la ginecomastia puberal, las inducciones medicamentosas o un proceso patológico, con la posible excepción del hipogonadismo leve.

La ginecomastia puberal se resuelve con el tiempo en la mayoría de los varones adolescentes, y a menudo, el solo examen físico es suficiente para tranquilizarlos. En los adultos que tienen una ginecomastia dolorosa de comienzo agudo y sin causa aparente, se recomienda hacer la evaluación hormonal (hCG, testosterona, hormona luteinizante y estradiol) para descartar causas graves y tratables, aunque en este grupo de pacientes las enfermedades graves no son comunes.

Anexos

Anexo 1

Anexo 2

Bibliografía

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Autor:

Dr. Alejandro Daniel Landa Morales

Residente de 1er año de Medicina General Integral

República Bolivariana de Venezuela

Ministerio del Poder Popular para la Salud

Estado Aragua

Año 2011