Calificación del sistema de generación, almacenamiento y distribución de agua para inyección de la Planta de Producción II del Instituto Finlay (página 2)
Enviado por Liliam N�poles Mart�nez
La validación del sistema se realiza partiendo de una estrategia general que incluyó la validación de los sistemas que anteceden o alimentan el sistema de agua para inyección (Agua Purificada y Vapor Puro), cuyos resultados se muestran en otros trabajos.
Para la calificación del sistema de agua para inyección en específico fueron ejecutados 3 Protocolos de Validación (PV 00-80, PV 00-81 y PV 00-82) para la realización de las calificaciones de la Instalación, la Operación y el Desempeño respectivamente.
Durante la Calificación de la Instalación (CI), fueron realizadas las siguientes comprobaciones:
Documentación de ingeniería
Materiales de Construcción Críticos
Sustancias para la Operación y el Mantenimiento
Calibración de Instrumentos de medición y control
Instalación de componentes (mecánicos y eléctricos) vs planos correspondientes.
Piezas de Repuesto Críticas
Área de instalación y comprobación del montaje (Incluyendo pendientes y soportaría)
Sistemas tecnológicos auxiliares
Dispositivos de seguridad
Durante la Calificación de la Operación (CO), se ejecutaron las verificaciones siguientes:
Conclusión de la CI
Procedimientos Normalizados de Operación (operación, mantenimiento, higienización y limpieza)
Entrenamiento del Personal
Calibración de instrumentos utilizados para las comprobaciones
Parámetros de Operación y/o funcionamiento
La CO requirió además, la confección y ejecución de 2 Procedimientos Normalizados de Operación:
PNO 04-115 para la verificación de las etapas de funcionamiento y pruebas adicionales (apertura y cierre de válvulas, reto de conservación de la calidad físico –química del agua, evaluaciones de capacidad, funcionamiento de bombas e intercambiadores de calor).
PNO 04-116 para la verificación de la operación de las teclas, controles, alarmas y el chequeo del consumo de corriente en las diferentes fases de trabajo del sistema.
Durante la Calificación del Desempeño (CD) se realizaron las siguientes comprobaciones iniciales:
Conclusión de la CD
Estado de validación de métodos analíticos
Estado de calibración de instrumentos utilizados en los métodos analíticos.
Posteriormente se procedió al monitoreo de las características de calidad del agua en todos los puntos de uso del sistema, los cuales se muestran a continuación:
Tabla No. 1: Puntos de monitoreo del sistema
A cada punto se le determinó, según recomienda la USP 29, Conductividad, Microbiología, Carbonos Orgánicos Totales (TOC) y contenido de endotóxinas por LAL. El análisis microbiológico incluyó el contero total de microorganismos (MO) y la determinación y/o identificación de microorganismos patógenos objetables (pseudomonas, coliformes, hongos y staphylococcus). A continuación se especifican los límites o criterios de aceptación utilizados.
Tabla No. 2: Pruebas y límites de aceptación.
Además se determinó metales pesados y nitratos, según recomienda la Farmacopea Europea. Estas determinaciones fueron realizadas al punto más crítico, durante 3 semanas consecutivas con una frecuencia semanal. El servicio fue contratado al CEADEN.
El monitoreo fue realizado en 3 Fases, siguiendo sugerencias de las Normas del CECMED y la OMS:
Fase 1: 15 días consecutivos. Frecuencia diaria.
Fase 2: 15 días consecutivos en días alternos
Fase 3: Duración de 1 año. Frecuencia: 3 veces a la semana los puntos del local de sistemas críticos y 2 veces a la semana los puntos de uso, con una distribución tal que todos los días se controla la calidad del agua para inyección.
Resultados y Discusión
Calificación de la Instalación: Como resultado, se obtuvo:
La documentación de ingeniería está completa, aprobada y localizable.
Los materiales en contacto con las aguas son químicamente inertes (acero inoxidable 316L) y poseen un acabado superficial que minimiza el crecimiento microbiano.
La documentación sobre las soldaduras realizadas a los sistemas está completa y con certificaciones.
Están definidas las sustancias para la operación y el mantenimiento así como los diferentes filtros del sistema y poseen especificaciones de calidad aprobadas.
Los instrumentos y sistemas de medición críticos instalados, están calibrados con certificaciones correspondientes y dentro del tiempo de vigencia establecido, asegurando la correcta operación y la seguridad de los sistemas.
Los planos de ingeniería se encuentran actualizados y localizables.
Todos los componentes están instalados según las especificaciones del fabricante, adecuadamente identificados. Los puntos de muestreo y/o uso cumplen con la nomenclatura del programa de monitoreo.
Las pendientes de las tuberías son las adecuadas y no existen patas muertas en la distribución. Los soportes están correctamente montados para el tipo de tubería instalada.
Las protecciones eléctricas seleccionadas cumplen los criterios de protección para cada equipo.
Están definidas las piezas de repuesto críticas, los fabricantes autorizados y existe un stock de las mismas. Las que no existen se encuentran en proceso de compra.
Las áreas de instalación y montaje de los equipos cumple con lo establecido o recomendado por los fabricantes para asegurar el funcionamiento adecuado del sistema.
Las comprobaciones realizadas a los sistemas auxiliares (Agua suave de enfriamiento y Vapor Industrial) fueron satisfactorias.
No fueron detectadas desviaciones críticas!. Fueron detectadas como otras desviaciones, las siguientes:
No fueron verificados los canales de medición del nivel del tanque por no existir posibilidades en el país. Se recomendó revisar el ajuste del sensor en función de establecer los niveles mínimo y máximo del sistema.
El diámetro de la tubería de suministro del agua suave de enfriamiento no es la adecuada. Se recomendó hacer el cambio y posteriormente ajustar la temperatura y flujo del condensado.
Los sistemas tecnológicos auxiliares no poseen información de referencia completa.
Las mismas fueron clasificadas como desviaciones no críticas porque no impactan en la calidad del agua. Fueron procesadas según PNO 03-016, con la supervisión de Aseguramiento de la Calidad.
Calificación de la Operación
Las comprobaciones realizadas durante esta etapa permitieron demostrar que:
Existen los PNO y registros para la operación, limpieza y mantenimiento y se encuentran en los puestos de trabajo.
Existen los PNO para las comprobaciones del funcionamiento de los sistemas y sus dispositivos de seguridad durante la calificación de la operación.
Las personas que operan los sistemas están calificados para realizar su trabajo, ejecutar los PNO y entrenados en BPP.
Todos los instrumentos de medición de los sistemas y los utilizados durante la calificación poseen calibración vigente.
Los dispositivos de seguridad (alarmas, controles e indicadores) funcionan correctamente.
Los sistemas operan de la forma esperada según los requerimientos de diseño aprobados y dentro de los límites y tolerancias recomendadas por los fabricantes y establecidos en los Protocolos de Validación.
Solo fue detectada como desviación crítica, la no realización del reto de conservación de la calidad del agua en el tiempo previsto por necesidad de continuidad productiva (Resuelta antes de comenzar el monitoreo de la CD con resultados satisfactorios hasta 12 horas de parado el sistema)
Fueron detectadas como otras desviaciones, las siguientes:
Alta temperatura y baja conductividad del agua para inyección a la salida del condensador de vapor puro. Resultado esperado debido a incorrecta instalación de tubería de ½ "" para agua de enfriamiento por no existencia de tubería de 1"" durante el montaje. Esta deficiencia no ha afectado las especificaciones de calidad del producto.
Temperatura de recirculación del agua del tanque a 20 º C, fuera de criterio de diseño durante algunos días, debido a salidero en el tubo de salida del intercambiador por corrosión del metal. Se clasificó como no crítica porque no afectó las especificaciones de calidad del producto. (Resuelta).
No evidencia documentada (registro) de la temperatura del lazo a puntos de uso, ni del lazo caliente durante la calificación. Resultado esperado porque no estaban instalados los canales de temperatura al panel registrador. Esta deficiencia se consideró no crítica porque no afectó la calidad del producto y el sistema autocontrola estos parámetros. Se recomendó instalar TT-15-19 y TT 15-14 y registrador digital, registrar la temperatura de recirculación del lazo caliente durante higienización y anexar a la validación resultados después de instalación (Resuelta).
Estas desviaciones fueron igualmente procesadas según PNO 03-016, con la supervisión de Aseguramiento de la Calidad.
Calificación del Desempeño
Las verificaciones iniciales permitieron comprobar que:
Todos los métodos analíticos estaban validados.
Todos los instrumentos de medición estaban calibrados y con fecha vigente.
Durante las Fases 1 y 2 de la Calificación, el sistema se comportó dentro de especificaciones de calidad con ¡Ausencia de desviaciones!, según se muestra de forma resumida en la tabla siguiente:
Tabla No. 3: Resultados Fases 1 y 2
Tabla No. 4: Procesamiento de resultados (Fase 1 y 2)
No fueron detectados MO patógenos objetables y todos los resultados de conductividad fueron satisfactorios, según Test USP.
Por otra parte las determinaciones de metales pesados y nitratos realizadas al punto 031-API-02 resultaron muy por debajo de los límites recomendados por la Farmacopea Europea.
A continuación se muestran de forma graficada los resultados de estas 2 fases.
Los gráficos revelan la obtención mayoritaria de valores mínimos de TOC, LAL y Microbiología en los puntos del local de sistemas críticos (Generación). En los puntos de uso se mantuvieron los valores mínimos de microbiología, no siendo así para el TOC y el LAL.
No obstante, aunque se obtuvieron valores puntuales máximos de TOC y LAL de 459 ppb y 0,2453 UE/mL respectivamente, la gran mayoría de los resultados fue inferior a 300 ppb y 0,1000 UE/mL respectivamente, valores estos alejados de los límites de especificación. Para el caso del LAL se pudo constatar que la obtención de los resultados más elevados se produjo en el punto 036-API-06, que corresponde al área de Fregado (Apoyo), lo cual fue analizado oportunamente y se impidió la ocurrencia de resultados fuera de especificación en este punto durante toda la calificación.
Los resultados obtenidos durante la Fase 3 de la Calificación se muestran de forma resumida a continuación.
Tabla 4: Resultados de Fase 3
Durante esta fase y durante toda la calificación del desempeño, fueron obtenidos solo 2 resultados de LAL fuera de especificación, los cuales no pudieron ser atribuídos de forma inequívoca a dificultades en el estado de funcionamiento del sistema. Los mismos ocurrieron de forma intermitente (1 en febrero y 1 en agosto) y en puntos diferentes (048-API-08 y 031-API-03, respectivamente), los cuales fueron analizadas por CAPA, según PNO 03-057.
Ambos resultados fuera de especificación no estuvieron asociados a otros incumplimientos de especificaciones de calidad y pueden ser atribuidos a errores de muestreo y/o ensayo. El de febrero por insuficiente drenaje del punto, que estuvo en desuso durante ese período y el de agosto no pudo ser confirmado porque el ensayo se realizó 1 día después de realizado el muestreo, impidiendo el remuestreo y reensayo para su confirmación.
Por otra parte, se detectaron otras desviaciones menores con respecto a la realización de los ensayos previstos, generalmente de LAL, debidos a dificultades durante el chequeo y traslado de muestras, ya que estas determinaciones se realizan en un área distante de la Planta de Producción. No obstante en todos los casos se abrieron las desviaciones correspondientes y fueron procesadas según PNO 03-057 para minimizar y erradicar su ocurrencia.
La conservación sistemática de la inmensa mayoría de los atributos de calidad evaluados, con valores de Conductividad que cumplieron con el Test USP, contaminación microbiológica mínima, resultados de TOC y LAL generalmente bajos y alejados de los límites de especificación, así como al bajo porciento de valores de LAL fuera de límites, conllevaron a la aprobación y consideración de aceptable a la calificación del desempeño del sistema.
Conclusiones
El sistema se encuentran correctamente instalado y opera adecuadamente, según recomendaciones de fabricantes y requerimientos nacionales e internacionales actuales.
El sistema es capaz de generar sistemáticamente agua para inyección que cumple con sus especificaciones de calidad y la almacena y distribuye de forma consistente a los puntos de uso.
Recomendaciones
Tener en cuenta las experiencias de esta validación en la calificación de otros sistemas similares.
Hacer coincidir el programa de monitoreo habitual del sistema con la Fase 3 de la Calificación del Desempeño.
Realizar procesamiento estadístico de todos los resultados. En especial los análisis de tendencia durante la Fase 3 de la CD, que permita la actualización de los gráficos de control que se utilizan para chequear de forma sistemática el monitoreo del sistema.
Realizar recalificación cada 2 años y análisis de tendencia anuales.
Bibliografía
Farmacopeas Internacionales. USP XXVI (2003), USP XXIX (2006), USP (2007) y Farmacopea Europea (2003).
Pharmaceutical Engineering Guide, Water and Steam Systems, Volume 4, first Edition/ January 2001.
Regulación No 16-2006 (CECMED). Directrices sobre buenas prácticas para la fabricación de productos farmacéuticos.
WHO Technical Report Series 929, Annex 3: Water for pharmaceutical use, No. 929. 2005.2005
WHO Technical Report Series 937, Annex 4: Validation. 2006
Autor:
Liliam Nápoles Martínez
Héctor López Murgui
Yanelis Herrrera
Daniel Cardoso
Manuel Hernández Hernández
Yohana Díaz
Cynthia de la Mora Chávez
Felix Amaya
Roberto Hecheverría
Tamara Rodríguez, Gretter Jordán
Daima Batista, Yanine Casanova
José Pérez Cantillo
Javier Carcache
Tania Ortiz
Heydi Rodríguez
Hanoi Castillo
Pastor Alvárez
Yosbel Toledo
Neiva Heras
Miguel Rivero
Alicia Perojo
Sonia García
Judith Sartorio
Dennis García
Mayra Maestre
José de la Rosa Fernández
Víctor Castro
Ana Gisell García
Gilma I. Rodríguez
Yamilé Curbelo
Aleida Mandiarote
Yolexis Tamayo
Carlos R. Díaz
Imilla Paredes
María Elena Lescano
Ana Haymel
Betty Simón
Roselyn Martínez
Loreta Armona
Mileydis Aliuska Chery
Alexis Pedré
Javier Pumarada
Carmen A. Cabrera
Oscar Sosa
Marisela Pulido
Ramón Barberá
Vivian López
Elio Morales
Lizette Fontanet Tamayo
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