Antiaterogénicas Factor Nuclear ?B • Sulfato de Heparán Factor de transformació n de 4
extiende dentro de la pared arterial y la capa adventicia y los vasa vasorum, que se considera una microcirculación intravascular activa y también posee endotelio. Por lo tanto, el concepto de función endotelial debe ser extendido a la pared arterial misma y a la adventicia.8-10
El endotelio es un órgano clave, que extendido ocupar aproximadamente el espacio de seis canchas de tenis y pesa aproximadamente 1.7 kg.
La célula endotelial de la íntima arterial constituye la superficie de contacto crucial con la sangre y funciona como una estructura receptora-efectora, que sensa diferentes estímulos químicos o físicos que ocurren dentro del vaso modificando acordemente la forma del vaso o libera los productos necesarios para contrarrestar el efecto de estímulos nocivos y mantener así la homeostasis. Produce sustancias agonistas y antagonistas, pudiendo por lo tanto balancear sus efectos en dos direcciones opuestas.. Produce sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras, pro y anticoagulantes, inflamatorias y antiinflamatorias, fibrinolíticas y antifibrinolíticas, oxidantes y antioxidantes y muchas otras14-17, las que se detallan abajo: y ver fig. 1.
Cuando el endotelio pierde la capacidad para mantener el balance adecuado entre las fuerzas descriptas (fig. 3), queda expuesto al ingreso de lípidos y leucocitos, la oxidación de las LDL, la migración de monocitos, la inflamación, la formación de células grasas, iniciando el proceso arterioesclerótico con la formación de ateromas y si el proceso persiste, la formación de trombosis, accidentes de placa y cuadros vasculares agudos, centrales o periféricos16. Sustancias Vasoactivas Vasodilatadoras: Oxido Nítrico Prostaciclina Bradiquinina Histamina Acetilcolina FHDE Sustancia P Vasoconstrictoras: Tromboxano A2 Endotelina-1 Angiotensina II Trombina Acido Araquidónico Serotonina Nicotina Hemostáticos y Trombolíticos • t-PA • Inhibidor del t-PA1 • Trombina • Factor Tisular • Factor Von Willebrand • Trombomodulina •
•
•
• • • Moduladores de Inflamación Moléculas de adhesión leucocito-endotelial (ELAM) Moléculas de adhesión intercelular (ICAM) Moléculas de adhesión vascular-celular (VCAM) Citoquinas pro-inflamatorias TNF, IL-1, IL-6, Interferón Citoquinas antiinflamatorias •
•
• • • Bradiquinina Proaterogénicas Factor de Necrosis Tumoral a (TNF-a) Inhibidor del FNT-a (NF-?B) Inhibidor del NF-?B Interleukinas IL-1, IL- Interleukinas IL-4, IL10 6, IL-8 Interferón ? Interferón ? Citoquinas Endotelio
Crecimiento
Estimulantes Inhibidores Factor de Crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) Factor básico de crec. Fibroblástico Interleukina L-1 crecimiento ß Endotelina Oxido Nítrico Angiotensina II Prostaciclina
5 Resumiendo: 1. 2. 3. 4.
5.
6. 7. Funciones del Endotelio Normal
Mantener el tono y la estructura vascular. Regular el crecimiento de las células vasculares. Regular las propiedades trombóticas y trombolíticas. Intervenir en los mecanismos inflamatorios e inmunes. Regular la adhesión plaquetaria y leucocitaria a su superficie. Modular la oxidación lipídica (actividad metabólica). Regular la permeabilidad capilar Oxido Nítrico18:
Oxido Nítrico
Mediador básico de la vasodilatación Gas volátil de bajo PM presente en todas las células del organismo, lipofílico, difunde fácilmente a través de las membranas celulares. Se genera a partir de la enzima ON sintetasa. El principal estímulo para su liberación es la presión de rozamiento o fuerza tangencial sobre la pared del vaso (shear stress), que se genera por el aumento de flujo dentro de la arteria y que conduce a una dilatación que es directamente proporcional al ON liberado por el endotelio (vasodilatación “endotelio-dependiente”).
Tombolisis Antiagregación plaquetaria Antiproliferación Antiinflamación Antioxidación Endotelio disfuncionante Vasoconstricción Trombosis Agregación plaquetaria Factores de crecimiento Inflamación Oxidación 6
Oxido Nítrico
Vasodilatador. Reduce la permeabilidad vascular. Reduce la oxidación tisular. Antiaterogénico. Reduce la adhesividad leucocitaria. Reduce la inflamación y migración celulares. Reduce la actividad de los factores trombogénicos. Favorece la trombolisis. Se considera la molécula antiaterogénica por excelencia.
Cooke JP Arterioscler Thromb 1994;14:753-759
En una magnífica revisión del tema, el Dr. Esper y cols. Detallaron las características funcionales del endotelio normofuncionante y disfuncionante19:
Funciones regulatorias endoteliales
Endotelio sano Vasodilatación Esper RJ, Vilariño JO: La disfunción endotelial.In Aterotrombosis en el tercer milenio Edited by: Esper RJ. Prous Sciences, Barcelona; 2004:49-83.
La evaluación de la función endotelial con ultrasonido es una técnica recientemente descripta, de fácil realización, basada en la respuesta de las células endoteliales al hiperflujo y shear estrés.
Básicamente, el método evalúa la respuesta endotelial a 5 minutos de isquemia provocada. La respuesta normal es la liberación de óxido nítrico que generará vasodilatación. En un primer momento se pensó que el ON se liberaba en respuesta a la
7
isquemia, hoy se sabe que se libera en respuesta al shear stress que genera el flujo al volver a fluir a gran velocidad una vez que se libera el vaso comprimido.
La técnica, descripta claramente por Correti, Celermajer y colaboradores4 es sencilla: (figs. 5,6,7,8,9,10 y11)
1. Preparación básica del paciente, a. Debe estar relajado, con un reposo de cuanto menos 10 minutos antes de la prueba y en un ambiente con temperatura templada. b. No haber consumido cafeína, c. Drogas vasoactivas, deben suspenderse de ser posible considerando 5 vidas medias. d. No haber fumado ni realizado ejercicios en las últimas 4 a 6 horas (ver fig. 6.). e. No haber consumido grasas 12 hs. previas al estudio f. No haber consumido alimentos con vitamina C. 2. Equipamiento a. Ecocardiógrafo 2D y Doppler color y espectral. b. Sonda vascular de 7 a 12 MHz. c. Registro ECG permanente. d. Tensiómetro con manguito de diámetro adecuado al brazo del paciente. 3. Adquisición de imágenes a. Paciente en posición supina. b. La imagen de la arteria braquial se obtiene justo por encima de la fosa antecubital y se recoge en un plano longitudinal. c. Se obtiene una imagen en escala de grises donde se distingan claramente el lumen de la arteria braquial (humeral) y el complejo miointimal tanto anterior como posterior. d. Se coloca un manguito de los utilizados comúnmente para el control de la tensión arterial adecuado a la circunferencia del brazo del/la paciente. (también hay varios estudios que lo han colocado en el antebrazo, es mejor en el brazo puesto que el diámetro de la arteria radial puede escasamente superar los 2,5 mm en tanto que la braquial tiene generalmente casi 5 mm o a veces más, lo que permite un estudio más sencillo)4,44,45 e. Se mide el diámetro de la arteria humeral en eje largo (el eje corto no es conveniente por la conocida menor resolución lateral del eco 2D) tanto con eco 2D como con eco M (fig. 7 y 8).4,44 4. Vasodilatación mediada por flujo (VDMF) a. Obtenido el diámetro basal se insufla el manguito controlando en el monitor del eco que el flujo cese, tanto con Doppler pulsado como con color, una vez que desapareció la señal color se hace una insuflación más (la técnica originalmente descripta dice que debe subirse 50 mmHg por encima de la Tensión arterial sistólica (esto tiene el inconveniente de generar muchas veces dolor) y se controla durante 5 minutos que no haya flujo. Esto causa isquemia y la consecuente y la caída de resistencia y dilatación de las arterias distales a la ocluida por mecanismos autorreguladores. b. Transcurridos los cinco minutos se desinsufla el manguito y se libera así el flujo en la arteria humeral, produciéndose
c.
d.
e.
f.
g.
h. i. 8
hiperemia, con flujo a gran velocidad para reacomodar el diámetro de los vasos distales de resistencia. El incremento subsecuente del shear stress produce como resultado la liberación de óxido nítrico y la vasodilatación de la arteria braquial. Se obtiene una imagen del vaso con eco m, Doppler color y Doppler espectral pulsado desde los 30 segundos a los dos minutos, comprobándose el aumento del flujo. Al minuto se mide nuevamente el diámetro de la arteria (debe hacerse en diástole, ver más adelante). La respuesta normal (endotelio normofuncionante) es que aumente cuanto menos 10%. Las condiciones basales se recuperan por completo tras 10 minutos de reposo aproximadamente. El estudio puede completarse con nitroglicerina sublingual. Se sugiere informar diámetro absolutos de la arteria, midiendo de íntima-íntima en condiciones basales, al minuto de la desuflación, y el porcentaje de cambio tras la isquemia inducida. (fig.9)
¡Es mejor medir el diámetro del vaso en sístole o en diástole?
Este es uno de los puntos clave de esta técnica y sal respecto existe una publicación reciente de Martínez Aguilar y cols30. Se ha observado que el diámetro arterial en el momento del pico sistólico es mayor que el diámetro al final de la diástole, ya que el vaso se expande durante la sístole para acomodar el incremento en la presión y el volumen generado por la contracción ventricular izquierda. Se sabe que la magnitud de esta expansión está condicionada por la distensibilidad del vaso y que ésta puede verse afectada por distintos factores como la edad y la hipertensión arterial. Las guías al respecto recomiendan la medición del diámetro arterial en diástole4,7aunque admiten que esta hipótesis no se ha demostrado previamente. El estudio de Martínez Aguilar30 fue el primero efectuado en esta dirección. Observaron que la VDMF en los sujetos sanos es mayor cuando se realiza la medición en diástole que en sístole, y aunque esta diferencia no llega a ser significativa en la arteria braquial (p = 0,055), sí que lo es en la arteria femoral (p = 0,02). El hecho de que estas diferencias sean prácticamente inexistentes cuando se determina la dilatación mediada por flujo en la arteria braquial o femoral en sujetos con arteriopatía periférica aboga a favor de la hipótesis de que la dilatación en sístole se ve afectada en mayor medida en estos enfermos. Por tanto, para realizar comparaciones intergrupo, deberíamos utilizar aquella medida que no estuviese sesgada por el componente de acomodación sistólico, que no va a depender tanto de la función endotelial como de la rigidez parietal. Así, la medición en diástole sería una medida de mayor fiabilidad30.
Discusión
Drexler20 definió a la disfunción endotelial como el deterioro funcional del endotelio caracterizado por vasoconstricción, vasoespasmo, mecanismos anómalos de coagulación y fibrinólisis e incremento de la proliferación celular vascular.
Ha sido descripta y demostrada una reducción significativa en la respuesta a la vasodilatación mediada por flujo en pacientes con hipercolesterolemia e hipertensión
9 arterial21 diabéticos22-25 y tabaquistas7,26, incluso en estadios tempranos sin evidencia anatómica de aterosclerosis, y en los pacientes con enfermedad arterial periférica 7,25-29 Además, la falta de respuesta positiva a la VDMF es un potente factor predictivo independiente de eventos cardiovasculares en pacientes con arteriopatía periférica. 25,27-30, tanto como en arterioesclerosis en general.31-32. El avance en el conocimiento de la biología vascular del endotelio ha permitido el desarrollo de tests clínicos que evalúan algunas de las propiedades funcionales del endotelio normal y activado33. Idealmente, estos estudios deben ser seguros, fáciles de efectuar, reproducibles, estandarizados, de bajo costo y alto rendimiento diagnóstico. No existe un test único que alcance todas las propiedades del estudio ideal, necesitándose de más de un estudio para ser más precisos en la determinación de la función endotelial34. En la Tabla 1 pueden observarse claramente las ventajas y desventajas de los estudios invasivos y no invasivos disponibles, y puede observarse que el estudio de la VDMF cumple con casi todas los parámetros requeridos, lo que lo transforma en un estudio muy útil efectuado con la técnica adecuada34. La función endotelial ha sido extensamente estudiada en los últimos años, inicialmente con acetilcolina intracoronaria (fig. 4). La respuesta normal del árbol arterial coronario a la acetilcolina es la vasodilatación, siempre y cuando el endotelio esté normofuncionante. Dicha respuesta está mediada por el endotelio. La acetilcolina endógena penetra en el endotelio por vía extraluminal a través de terminaciones nerviosas de la adventicia y produce la apertura de los canales de calcio en la membrana celular, el calcio se une a la calmodulina y se produce la estimulación de la óxido-nítrico sintetasa, que promueve la conversión de la L-arginina en óxido nítrico, que finalmente actúa sobre la musculatura lisa produciendo vasodilatación como respuesta. Cuando la acetilcolina se inyecta por vía exógena (intraluminal-intracoronaria) produce estimulación directa de liberación de óxido nítrico, pero si el endotelio se halla lesionado (disfuncionante) actúa sobre los receptores muscarínicos del músculo liso generando vasoconstricción. Naturalmente, para una evaluación de tanto valor clínico como determinar la presencia de disfunción endotelial, tan importante en la investigación de pacientes con arterioesclerosis, la mayoría de ellos en la etapa pre-clínica, esta es una metodología invasiva, peligrosa, costosa, sin real utilidad clínica.1,35 El estado funcional de la microvasculatura coronaria puede también ser estudiado con eco Doppler intracoronario (IVUS) midiendo el flujo sanguíneo en vasos de resistencia evaluando la respuesta a sustancias que producen vasodilatación endotelio- dependiente o endotelio-no-dependiente1. Se ha utilizado (ver tabla 1) también la pletismografía de oclusión venosa para medir la respuesta vasomotora de los vasos de resistencia del brazo durante la infusión de acetilcolina en la arteria braquial.36 El método no invasivo más útil para la detección de disfunción endotelial es el test de VDMF. Se utiliza, como se ha dicho, ultrasonido de alta resolución para medir el diámetro de la arteria braquial (humeral) en respuesta a la hiperemia reactiva que se produce tras la oclusión temporal durante 5 minutos. La hiperemia reactiva induce un significativo aumento del flujo y del “shear stress” (estrés de cizallamiento) que estimula la liberación de óxido nítrico por el endotelio que genera vasodilatación que puede determinarse midiendo nuevamente el vaso al minuto de cesar la isquemia, es la
10 vasodilatación mediada por flujo, que puede cuantificarse como un índice de función vasomotora. Dicho incremento de diámetro según la técnica descripta por Celermajer y cols.1,4,26,31 debe ser igual o mayor del 10% para considerar la respuesta como normal. La naturaleza sistémica de la arterioesclerosis es reflejada por la relación tan cercana entre la disfunción endotelial evaluada incruentamente en el brazo y la evaluada directamente intracoronaria en el laboratorio de hemodinamia.1,37 Función endotelial y Arterioesclerosis: desde las observaciones iniciales de Ludmer y colaboradores con acetilcolina intracoronaria que demostraron una alteración en la respuesta vasodilatadora coronaria a la infusión de acetilcolina en presencia de arterioesclerosis, observando la “vasoconstricción paradójica” en pacientes con coronariopatía leve o severa, indican que la disfunción endotelial se halla en las etapas iniciales de la aterosclerosis.35 Esto fue corroborado también con el método de vasodilatación mediada por flujo en pacientes en etapa preclínica y clínica, con factores de riesgo coronario con y sin presencia de ateromatosis coronaria significativa de las coronarias epicárdicas, sugiriendo por tanto que la disfunción endotelial a nivel de la microcirculación puede contribuir a la isquemia cuando la demanda de oxígeno está aumentada.37,38 La evaluación de la función endotelial en pacientes con factores de riesgo coronario está en pleno crecimiento y abre potenciales caminos útiles de investigación en el terreno de la fisiopatología de las coronariopatías y en el desarrollo de terapias que tienen al endotelio como órgano blanco. Dada la clara relación existente entre la disfunción endotelial y los factores de riesgo coronario no sorprende que esta última esté relacionada con eventos clínicos arterioscleróticos.37 En un estudio en pacientes con coronariopatía leve no obstructiva se halló que la presencia de disfunción endotelial significativa incrementaba el riesgo de eventos coronarios mayores en un seguimiento de 28 meses. En contraste, aquellos pacientes con disfunción endotelial leve o sin ella no hubo eventos mayores.39 Varios estudios subsiguientes reforzaron el concepto de que la función endotelial coronaria puede ser un indicador pronóstico útil. Schädinger estudiando pacientes coronarios demostró en un seguimiento a 7.7 años que la disfunción endotelial coronaria es un predictor independiente de arterioesclerosis y eventos coronarios mayores En el estudio más grande efectuado hasta la actualidad la presencia de disfunción endotelial en coronarias epicárdicas predijo de manera independiente eventos en pacientes con y sin coronariopatía.40 Se hallaron resultados similares también con pletismografía.41 En otro estudio de gran trascendencia se siguieron 73 pacientes durante 5 años a los que se les efectuó cinecoronariografía por dolor precordial sugestivo de angina de pecho y test de vasodilatación mediada por flujo con eco se detectó que se produjeron eventos coronarios mayores incluyendo angioplastias coronarias y revascularizaciones más frecuentemente en aquellos pacientes que tenían menos de 10% de dilatación en respuesta a la isquemia producida con manguito que en aquellos que tuvieron 10% o más de dilatación.37,42 No obstante los resultados muy alentadores del estudio de VDMF, los Dres. Moreno, Zamorano, Almería, Macaya y D’Ovidio30 publicaron recientemente un estudio efectuado en un centro privado de San Juan, Argentina y en el Departamento de Ecocardiografía del servicio de Cardiología del Hospital Clínico Universitario de San Carlos, Madrid, España, donde se pretendió determinar si el estudio no invasivo de las arterias centrales y periféricas con Eco Doppler permitía diferenciar pacientes con
27 (67.5%) Hombres Mujeres 13 (32.5%) n: 40 11
miocardiopatía dilatada isquémica de la no isquémica. Se evaluaron pacientes de ambos sexos, sin límite de edad, con criterios clínicos y ecocardiográficos de Miocardiopatía Dilatada, todos con ritmo sinusal. A todos los pacientes se les efectuó evaluación clínica completa, ECG, Rx Tórax, ECO 2D y Doppler, Ecograma Doppler de Vasos del Cuello, Ecograma Doppler Arteria Braquial y de Arteria Femoral. Todos tenían efectuada cinecoronariografía .
Distinción entre Miocardiopatía Dilatada Isquémica y No Isquémica a través de la Evaluación No Invasiva de las Arterias Periféricas Dr. Moreno R., Dr. D’Ovidio A.H., Dr. Zamorano J.L., Dr. Almería C., Dr. Macaya C. 15 (37.5%) 25 (62.5%) Isquémica No Isquémica [email protected] Moreno R., D’Ovidio A.H. y cols. European Journal of Internal Medicine 2005;16:41-46 Edad Media 64 años (19-88)
Moreno R., D’Ovidio A.H. y cols. European Journal of Internal Medicine 2005;16:41-46
Distinción entre Miocardiopatía Dilatada Isquémica y No Isquémica a través de la Evaluación No Invasiva de las Arterias Periféricas Dr. Moreno R., Dr. D’Ovidio A.H., Dr. Zamorano J.L., Dr. Almería C., Dr. Macaya C.
Total: 40
12 Mio Dilatada Isquémica n: 25
DE Mio Dilatada No Isquémica n: 15
DE SI: 14 (56%) NO: 11 (44%) SI: 7 (47%) NO: 8 (53%) Distinción entre Miocardiopatía Dilatada Isquémica y No Isquémica a través de la Evaluación No Invasiva de las Arterias Periféricas Dr. Moreno R., Dr. D’Ovidio A.H., Dr. Zamorano J.L., Dr. Almería C., Dr. Macaya C. 17 (68%) 18 (72%) 15
10
5
0 25
20 CID CII DMI DMNI p: 0.028
3 (20%) p: 0.001
1 (6%) p: 0,612 NS Moreno R., D’Ovidio A.H. y cols. European Journal of Internal Medicine 2005;16:41-46
Función Endotelial y Doppler Vascular en MiocardiopatÍa Dilatada Placas Significativas en Arterias Carótidas Internas Moreno R., D’Ovidio A.H. y cols. European Journal of Internal Medicine 2005;16:41-46
Como se observa en los esquemas, no hubo diferencias significativas entre el grupo de miocardiopatía dilatada isquémica y no isquémica con la utilización del test de VDMF mientras que sí resultaron francamente significativos la presencia de placas carotídeas y engrosamiento miointimal difuso de arterias carótidas y femorales. Un sesgo importante del estudio fue que el estado clínico de los pacientes impedía suspender medicaciones que influyen en la función endotelial y que prácticamente todos los pacientes tomaban (enalapril y estatinas) y no hubo cumplimiento adecuado del reposo previo del paciente por ejemplo. No obstante, existió una tendencia a que el estudio sea de utilidad.
Las conclusiones fueron que la evaluación no invasiva de las arterias periféricas con eco Doppler es útil para distinguir la miocardiopatía dilatada isquémica de la no isquémica, con gran sensibilidad y especificidad para el grosor miointimal de carótidas y femorales como a la presencia de placas ateromatosas carotídeas y no hubo una tendencia a que la vasodilatación mediada por flujo sea útil en la distinción, con las consideraciones previamente hechas.
13 En una publicación reciente, Katz y cols.49 evaluaron si la función endotelial, que es conocido que está deteriorada en pacientes con insuficiencia cardíaca tiene algún valor como predictor de mortalidad cardiovascular. Para ello estudiaron 259 pacientes prospectivamente de ambos sexos con insuficiencia cardíaca crónica isquémica y no isquémica en clase II y III de la NYHA. Como biomarcadores se utilizaron la VDMF empleando la conocida técnica de Celermajer y la circulación pulmonar a través del estudio del óxido nítrico exhalado producido durante ejercicio submáximo. En los 149 pacientes en los que se efectuó el estudio de VDMF (seguimiento 896 días) y en los 110 pacientes en los que se evaluó el ON exhalado tras ejercicio submáximo (seguimiento 396 días) reportaron significativamente más muertes cardiovasculares y necesidad de transplante cuando los resultados fueron anormales en ambos grupos. Concluyeron que la presencia de disfunción endotelial, sea establecida por la VDMF o por la medición del ON exhalado se asocia con un riesgo significativamente aumentado de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca tanto isquémica como no isquémica. Como se mencionó previamente el engrosamiento miointimal carotídeo y de las arterias periféricas es un potente predictor e indicador de enfermedad cardiovascular subclínica, tema extensamente descripto y ya aceptado tras estudios y revisiones brillantes como las de de Groot51, Lorenz52y Cao53 . En un muy interesante estudio efectuado por Juonala M y colaboradores50 en Finlandia, se estudió la correlación entre la presencia de disfunción endotelial y el grosor miointimal carotídeo, su correlación e interacción con los factores de riesgo en un estudio de cohorte a gran escala en adultos jóvenes. Se emplearon la medición del grosor miointimal carotídeo (GMI) con eco y la VDMF en 2109 adultos jóvenes sanos entre 24 y 39 años. Concluyeron que a mayor número de factores de riesgo mayor GMI y peor respuesta a la VDMF, concluyendo que tienen valor predictor y una relación claramente inversa, con una p de 0.001. Muy interesante además fue el hallazgo que el número de factores de riesgo coronario se correlacionó con el GMI carotídeo sólo si además se hallaba disfunción endotelial. Esas observaciones sugieren que la disfunción endotelial es un evento precoz en la arterioesclerosis y que el estado de la función endotelial puede modificar la asociación entre los factores de riesgo y la arterioesclerosis. Otro estudio de gran trascendencia se fue publicado en JACC por Kuvin y colaboradores54, de Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts, quienes evaluaron la relación entre la presencia de disfunción endotelial evaluada por VDMF y arteriopatía coronaria evaluada con cámara Gama en 94 pacientes (43 hombres y 51 mujeres. Con un diseño muy prolijo del estudio determinaron que aquellos pacientes que presentaron enfermedad coronaria diagnosticada por cámara gama SPECT positiva (n: 23) mostraron menor dilatación de la arteria braquial en respuesta a la VDMF (6.3±0.7%) que aquellos con Cámara gama normal (n:71), que evidenciaron una vasodilatación en respuesta al estudio de VDMF mayor (10.5±0.6%) con una p mediana
Eventos compuestos VDMF < mediana
Todos los eventos excepto periféricos Meses Meses Análisis de Kaplan-Meier de curvas de sobrevida libre de eventos con VDMF por encima y debajo de la mediana. Izquierda Análisis de eventos cardíacos, cerebrovasculares y periféricos. Derecha todos, excepto los periféricos.
Brevetti G, Silvestro A, Schiano V, Chiariello M. EndothelialDysfunction and Cardiovascular Risk Prediction in Peripheral Arterial Disease Additive Value of Flow Mediated Dilation to Ankle-Brachial Pressure Index. Circulation.2003;08:2093-2098.
Reproducido de Brevetti G, Silvestro A, Schiano V, Chiariello M. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Risk Prediction in Peripheral Arterial Disease Additive Value of Flow- Mediated Dilation to Ankle-Brachial Pressure Index. Circulation. 2003;08:2093-2098.55
24 Bibliografía 1. Celermajer DC. Endothelial Dysfunction: does it matter? Is it reversible? J Am Coll Cardiol 1997;30:325-333. 2. Petty RG y cols. J R Coll Physicians 1989;23:92-101 3. Rubanyi GM J Cardiovasc Pharmacol 1993;22 Suppl 4:S1-14 4. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer DC, Charbonneau F, Creager MA et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial- dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery. J Am Coll Cardiol 2002;39:257-265. 5. Laurent S, Lacolley P, Brunel P, Laloux B, Pannier B, Safar M. Flow- dependent vasodilation of brachial artery in essential hypertension. Am J Physiol 1990;258:H1004–11. 6. Anderson EA, Mark AL. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in humans. Circulation 1989;79:93–100. 7. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111–5. 8. Lerman A & Zeiher AM. Contemporay reviews in cardiovascular medicine. Endothelial function. Cardiac events. Circulation 2005:111:363-368. 9. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioescler Thromb Vasc Biol. 2003;23:168-175. 10. Hermann J, Lerman LO, Rodriguez-Porcel M, Holmes DR Jr., Richardson DM, Rittman EL, Lerman A. Coronary vasa vasorum neovascularization precedes epicardial endotelial dysfunction in experimental hipercolesterolemia. Cardiovasc Res. 2001;51:762-766. 11. Furchgott RF & Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cell in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;299:373- 376 12. Gokce N, Keaney Jr. JF, Hunter LM,Watkins MT, Nedeljkovic ZS, Menzoian JO, et al. Predictive value of noninvasively determined endotelial dysfunction for long-term cardiovascular events in patients with peripheral vascular disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1769-75. 13. Sanada H, Higashi Y, Goto C, Chayama K,Yoshizumi M, Sueda T. Vascular function in patients with lower extremity peripheral arterial disease: a comparison of functions in upper and lower extremities. Atherosclerosis 2005; 178: 179-85. 14. Rubanyi GM: The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. J Cardiovasc Pharmacol 1993, 22(Suppl 4):S1-S14. 15. Vanhoutte PM: How to assess endothelial function in human blood vessels. J Hypertension 1999, 17:1047-1058. 16. Esper RJ, Nordaby RA, Vilariño JO, Paragano A, Cacharrón JL and Machado RA. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal Cardiovascular Diabetology 2006, 5:1-18. 17. Libby P. The vascular Biology of Atherosclerosis En: Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP Braunwald E. Braunwald.s Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. Saunders Elsevier 8th Ed. 2008; Ch. 38:985-1002. 18. Cooke JP, Tsao PS: Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler Thromb 1994, 14:753-759. 19. Esper RJ, Vilariño JO: La disfunción endotelial. In Aterotrombosis en el tercer milenio Edited by: Esper RJ. Prous Sciences, Barcelona; 2004:49-83. 20. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications. Prog Cardiovasc Dis 1997; 39: 287-324.
25
21. Schmieder JS. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia potential mechanisms and differences. J Hypertens 2000; 18: 363-74. 22. Caballero AE, Arora S, Saouaf R, Lim SC, Smakowski P, Park JY, et al. Microvascular and macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2 diabetes. Diabetes 1999;48:1856-62. 23. Shivalkar B, Dhondt D, Goovaerts I,Van Gaal L, Bartunek J, Van Crombrugge P, et al. Flow mediated dilatation and cardiac function in type 1 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2006;97: 77-82. 24. Järvisalo MJ, Raitakari M, Toikka JO, Putto-Laurila A, Rontu R, Laine S, et al. Endothelial dysfunction and increased arterial intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Circulation 2004; 109: 1750-5. 25. Yu HI, Sheu WHH, Lai CJ, Lee WJ, Chen YT. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus subjects with peripheral artery disease. Int J Cardiol 2001; 78: 19-25. 26. Celermajer DS, Sorensen K, Georgakopoulos D, Bull C, Thomas O, Robinson J, et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation 1993; 88: 2149-55. 27. Brevetti G, Silvestro A, Di Giacomo S, Bucur R, Di Donato A, Schiano V, et al. endothelial dysfunction in peripheral arterial disease is related to increase in plasma markers of inflammation and severity of peripheral circulatory impairmentbut not to classic risk factors and atherosclerosis burden. J Vasc Surg 2003; 38: 374. 28. Medina F, De Haro J, Martínez E, De Benito L, March JR, Acín F. Relación de la disfunción endotelial medida por un método no invasivo y la enfermedad arterial periférica [abstract]. Angiología 2005; 57: 288. 29. Martínez-Aguilar E, de Haro-Miralles J, Medina-Maldonado FJ, Flórez- González A, Varela-Casariego C, Acín F. ¿Cuál es el momento idóneo para la medición por ultrasonidos de la dilatación braquial mediada por flujo? Angiología 2007; 59: 375-80. 30. Moreno R, D’Ovidio AH, Zamorano JL, Almería C, Macaya C. Distinguishing between ischemic and non-ischemic dilated cardiomyopathy based on non- invasive ultrasonic evaluation of peripheral arteries. European Journal of Internal Medicine 2005;16:41–46. 31. Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C, Robinson J, Deanfield JE. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol 1994;24:1468–74. 32. De Groot E, Jukema JW, van Swijndregt ADM, Zwinderman AH, Ackerstaff RG, van der Steen AF, et al. B-mode ultrasound assessment of pravastatin treatment effect on carotid and femoral artery walls and its correlations with coronary arteriographic findings: a report of the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). J Am Coll Cardiol 1998;31:1561–7. 33. Deanfield J, Donald A, Ferri C, Giannattasio C, Halcox J, Halligan S, Lerman A, Mancia G, Oliver JJ, Pessina AC, Rizzoni D, Rossi GP, Salvetti A, Schiffrin EL, Taddei S, Webb DJ; Working group on endothelin and endothelial factors of the European Society of Hypertension. Endothelial function and dysfunction. Part I. Methodological issues for assessment in the diferent vascular beds: a statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2005;23:7–17. 34. Deanfield J, Halcox JP and Rabelink TJ. Endothelial function and dysfunction: Testing and clinical relevance Circulation 2007;115:1285-1295.
26 35. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Eng J Med 1986;315:1046–1051. 36. Anderson TJ, Gerhard MD, Meredith IT, et al. Systemic nature of endotelial dysfunction in atherosclerosis. Am J Cardiol. 1995;75:71B–74B. 37. Davignon J. & Ganz P. Role of Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis. Circulation 2004;109[suppl III]:III-27–III-32. 38. Zeiher AM, Krause T, Schächinger V, et al. Impaired endothelium dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise- induced myocardial ischemia. Circulation 1995;91:2345–2352. 39. Al Suwaidi J, Hamasaki S, Higano ST, et al. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101:948–954. 40. Halcox JPJ, Schenk WH, Zalos G, et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial function. Circulation 2002;106:653–658. 41. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:2673–2678. 42. Schächinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction and adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000;101:1899–1906. 43. Schroeder S, Enderle M, Ossen R, et al. Noninvasive determination of endothelium-mediated vasodilation as a screening test for coronary artery disease: pilot study to asssess the predictive value in comparison with angina pectoris, exercise echocardiography and myocardial perfusión imaging. Am Heart J 1999;138:731-739. 44. Stadler RW, Taylor JA, Lees RS. Comparison of B-mode, M-mode and echo- tracking methods for measurement of the arterial distensión waveform. Ultrasound Med Biol 1997;23:879–87. 45. Corretti MC, Plotnick GD, Vogel RA. Technical aspects of evaluating brachial artery vasodilatation using high-frequency ultrasound. Am J Physiol 1995;268:H1397–H1404. 46. Dalli E, Segarra L, Ruvira J y cols. , Esther Esteban Dilatación de la arteria humeral mediada por flujo en varones sanos, con factores de riesgo e infarto agudo de miocardio. Importancia de la posición del manguito oclusor. Rev Esp Cardiol 2002;55(9):928-35. 47. Celermajer DS. Editorial comment. Statins, skin, and the search for a test of endothelial function. J Am Coll Cardiol 2003 (42);1:78-80. 48. Zeiher AM. Endothelial vasodilator dysfunction: pathogenetic link to myocardial ischemia or epiphenomenon? Lancet 1996;348 Suppl 1:s10–2. 49. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure. Circulation 2005;111:310-314. 50. Juonala MD, Viikari JSA, Laitinen T, Marniemi J, Helenius H, Rönnemaa T. Interrelations between brachial endothelial function and carotid intima- media thickness in young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finn Study. Circulation 2004;110:2918-2923. 51. de Groot E, Kees Hovingh G, Wiegman A, MD; Duriez P, Smit A, Fruchart J- Ch, Kastelein JP. Measurement of arterial wall thickness as a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation 2004;109[suppl III]:III-33–III-38. 52. Lorenz M, Markus H, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness A systematic review and meta-analysis Circulation 2007;115:459-467. 53. Cao JJ, Arnold AM, Manolio TA, Polak JF, Psaty BM, Hirsch CH, Kuller LH, Cushman M. Association of carotid artery intima-media thickness, plaques,
27
and C-Reactive protein with future cardiovascular disease and all-cause mortality. The Cardiovascular Health Study. Circulation 2007;116:32-38. 54. Kuvin J, Patel AR, Sliney KA, Pandian NG, Rand WM, Udelson JE, Karas RH. Peripheral vascular endothelial function testing as a noninvasive indicator of coronary artery disease J Am Coll Cardiol 2001;38:1843–9. 55. Brevetti G, Silvestro A, Schiano V, Chiariello M. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease additive value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index. Circulation 2003;08:2093-2098. 56. Chan SY, Mancini GBJ, Kuramoto L, Schulzer M, Frohlich J, Ignaszewski A. The prognostic importance of endothelial dysfunction and carotid atheroma burden in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;42:1037–43. 57. Fathi R, Haluska B, Isbel N, Short L, Marwick TH. The Relative Importance of Vascular Structure and Function in Predicting Cardiovascular Events. J Am Coll Cardiol 2004;43:616 –23. 58. Mancini GBJ. Editorial comment. Vascular Structure Versus Function: Is endothelial dysfunction of independent prognostic importance or not? J Am Coll Cardiol 2004;43(4):624-628. 59. Frick M, Suessenbacher A, Alber H, Dichtl W, Ulmer H, Pachinger O, Weidinger F. Prognostic value of brachial artery endothelial function and wall thickness. J Am Coll Cardiol 2005;46:1006–10. 60. Witte DR, Westerink J, de Koning EJ, van der Graaf Y, Grobbee DE, Bots ML. Is the association between flow-mediated dilation and cardiovascular risk limited to low-risk populations? J Am Coll Cardiol 2005;45:1987–93. 61. Donald AE, Halcox P, Charakida M, Storry C, Wallace SML, Cole TJ, Friberg P, Deanfield JE. Methodological approaches to optimize reproducibility and power in clinical studies of flow-mediated dilation. J Am Coll Cardiol 2008;51:1959–64. 62. Donald AE, Charakida M, Cole TJ, Friberg P, Chowienczyk PJ, Millasseau SC, Deanfield JE, Halcox JP. Non-invasive assessment of endothelial function. Which technique? J Am Coll Cardiol 2006;48:1846–50.
| Página siguiente |