Si a ratas recién nacidas se les inyecta insulina de acción prolongada en su hipotálamo medial basal, en el límite entre el núcleo ventromedial (NVM) que inhibe la ingesta de alimentos y la secreción pancreática de insulina, y el área hipotalámica lateral (AHL) que hace lo inverso, se obtienen ratas que en la vida adulta son obesas, intolerantes a la glucosa y mantienen su hiperinsulinemia basal. Pero hay más evidencia experimental: las ratas recién nacidas, que reciben sobrealimentación, demuestran obesidad y pronunciada intolerancia a los hidratos de carbono con hiperinsulinemia basal permanente, con hipertensión arterial (síndrome metabólico X).29
El neuropéptido Y (NPY) tiene receptores neuronales específicos en la zona del núcleo arqueado del hipotálamo. El aumento de insulina y leptina circulantes inhiben la liberación de NPY, condición propia de la saciedad. La disminución de los niveles de ambas hormonas incita liberación de NPY produciéndose un notorio efecto orexígeno. En ratas obesas con hiperinsulinemia, las concentraciones de leptina están muy aumentadas. En cambio, en ratas desnutridas con hipoinsulinemia, estas concentraciones son muy inferiores, induciendo una mayor secreción de NPY en busaca de un efecto orexígeno claramente necesario. Sin embargo, en ratas sobrealimentadas en la infancia, con obesidad e hiperinsulinemia en su vida adulta, se observa una anormal y permanente sobre estimulación del NPY. Estos hallazgos confirman un sistema de mal programación hipotalámica, secundario a insultos aparentemente irreversibles sucedidos en periodos críticos del desarrollo hipotalámico fetal. Idénticos hallazgos se observan en relación a otro neuropéptido, la galanina, que específicamente hiperestimula la ingesta de grasas (figura 6).
Figura 6. Esquema de la teratogenia funcional y prevención primaria.
En resumen, sostiene Plagemann30 que la diabetes y obesidad del adulto o "diabesidad" como él prefiere llamarlas, y los accidentes cardiovasculares y el síndrome metabólico devienen de una predisposición hereditaria (probablemente poligénica), sumada a un complejo efecto de mal programación en periodos críticos del ciclo perinatal. En su opinión el estudio futuro de las interacciones gene-ambiente en periodos críticos del desarrollo abrirá nuevas ventanas de oportunidades preventivas de estos desórdenes (figura 7).
Figura 7. Explicación propuesta de la interacción epigenética en la diabetes mellitus.
La pregunta contextual es: ¿existe evidencia humana que avale estos resultados experimentales en ratas y otros primates? La respuesta es que esa evidencia surge de los estudios de Dabelea31 y por supuesto, los de David Pettitt en los indios Pima.32
Dabelea ha demostrado la aparición de diabetes mellitus tipo 2, obesidad e hipertensión antes de los 14 años de edad postnatal en hijos de madres diabéticas, seguidos hasta la edad de 30 años. Los varones que tienen descendencia con mujeres ancestralmente "limpias" de diabetes gestacional tienen hijos sanos. En cambio las hijas de madres diabéticas gestacionales trasladan epigenéticamente este potencial y aunque sus parejas masculinas carezcan de perfiles deiabetogénicos, la progenie desarrolla diabetes tipo 2, hipertensión arterial y obesidad. De hecho, estas niñas, al convertirse en adultas embarazadas, parecen perpetuar la situación, con lo se explica la duplicación y hasta triplicación de las tasas actuales de diabetes mellitus en pediatría. Similares hallazgos reporta Pettitt32 en la etnia Pima. De esta manera, se configura hasta un dilema fisiopatogénico y hasta ético en el caso de hijos e hijas de madres diabéticas, como propone nuestra experiencia.33
El trabajo de Kaijser34 en Suecia sugiere que la asociación con diabetes del adulto, no es exclusiva de los HMD, sino también de prematuros y de fetos con RCIU. Quiere decir que los eventos dismetabólicos intrauterinos producen cambios epigeneticos que favorecen el desarrollo ulterior de la diabetes aun en ausencia de diabetes materna previa. La consecuencia es que si estas adultas ex prematuras o ex RCIU conciben, se comportarán como madres diabéticas, generando HMD que adquieren el fenotipo diabético al igual que los HMD.
El ya clásico estudio de Boney y Vohr en 200535, es muy importante porque demuestra, en una población heterogénea de niños de EEUU, excluyendo etnias Pima, que el riesgo de diabetes y síndrome metabólico a los 11 años es 3,6 veces superior en hijos de madres diabéticas. Este trabajo es precursor en su tipo ya que incluye una población no étnica, con un resultado similar. Similares resultados surgen del trabajo de Lindsay en el Reino Unido.36
Con posterioridad, Ling y Groop37 han propuesto un mecanismo epigenético que tiende a explicar la epigénesis de la transmisión transgeneracional de la diabetes (figura 8).
Figura 8. Epigenética de la patogenia de la diabetes tipo 2. Cita 37.
En la figura se observa el esquema general propuesto por estos autores. Con la edad, afirman, disminuye la actividad respiratoria mitocondrial mediante pasos epigeneticos que afectan la metilación del gen COX7A1, por ejemplo. Otra situación es la deficiencia hepática de glucoquinasa que se observa en la diabetes monogénica o MODY. El llamado factor promotor de insulina/Pdx1 es un factor de transcripción que regula el desarrollo del páncreas y la diferenciación de las células beta. En casos de RCIU se ha demostrado el silenciamiento progresivo del Pdx1, con consiguiente alteración de las células insulares y la aparición de diabetes tipo 2 en la etapa adulta. El esquema siguiente es el propuesto por los autores para explicar estos cambios epigenéticos (figura 9).
Figura 9. Cambios epigeneticos en la biología de la diabetes mellitus. Cita 37.
Un esquema similar ha sido elaborado por Fernández-Morera y colaboradores.38 El reciente trabajo de Crume39 indica que la lactancia materna exclusiva en HMD protege a la progenie contra los efectos adversos del medio intrauterino hostil. Sus resultados señalan que en caso de lactancia materna exclusiva, los HMD desarrollan menor frecuencia de diabetes, obesidad y síndrome metabólico. De confirmarse estos hallazgos, se cerraría el circulo preventivo en atención primaria: lo que no se pudo modificar con tratamiento prenatal, se puede atenuar con un elemento que como dijimos antes, se ha abandonado durante mucho tiempo: la lactancia materna.
Conclusiones
La diabetes mellitus del niño y del adulto resulta de la coalescencia de efectos poligénicos, sumados a modificaciones epigenéticas transgeneracionales. La verificación de este concepto descansa en la creciente incidencia en generaciones pediátricas y adultas de diabetes y obesidad.
La reincorporación de la lactancia materna podría ser uno de los mecanismos preventivos para revertir esta tendencia.
Bibliografía
1. Barker DJ, Winter PD, Osmond C. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989; 2:577-80.
2. Childs B. Genetic medicine: a logic of disease. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1999.
3. Redon R, Ishikawa F. Global variation in copy number in the human genome. Nature 2006; 444: 444-54.
4. Kramer MS. Determinants of low-birth-weight: methodological assessment and meta-analysis. Bull World Health Organ 1987; 65:663-737.
5. Thompson JN. Fetal nutrition and adult hypertension, diabetes, obesity, and coronary artery disease. Neonatal Net 2007; 26: 235-40.
6. Dover GJ. The Barker hypothesis: how pediatricians will diagnose and prevent common adult-onset diseases. Transac Am Clinical and Climat Assoc 2009; 120: 199-207.
7. Rich-Edwards JW, Stampfer MJ. Birth weight and risk of cardiovascular disease in a cohort of women followed up since 1976. BMJ 1976; 315: 396-400.
8. Stein CE, Fall CH. Fetal growth and coronary disease in south India. Lancet 1996; 348: 1269-73.
9. Frankel S, Elwood P, Sweetnam P. Birth weight, body-mass index in middle age, and incident coronary disease. Lancet 1996; 348: 1478-80.
10. Forsen T, Eriksson JG, Barker DJ. Mother weight"s in pregnancy and coronary heart disease in a cohort of Finnish men. Follow-up study. BMJ 1997; 315: 837-40.
11. Leon DA, Lithell HO, Vagero D. Reduced fetal growth rate and increased risk of death from ischaemic heart disease: cohort study of 15000 Swedish men and women born 1915-29. BMJ 1998; 217: 241-5.
12. Baker JL, Olsen LW, Sorensen TI. Weight at birth and all-cause mortality in adulthood. Epidemiology 2008; 19: 197-203.
13. Singhal A, Fewtrell M, Cole T, Lucas A. Low nutrient intake and early growth for later insulin resistance in adolescents born preterm. Lancet 2003; 261: 1089-97.
14. Brooks Am, Byrd RS, Weitzman M. Impact of low birth weight on early childhood asthma in the United States. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155: 401-6.
15. Gruhn B, Taub JW, Ge Y. Prenatal origin of childhood acute lymphoblastic leukemia, association with birth weight and hyperdiploidy. Leukemia 2008; 22: 1692-7.
16. Waddington H. Development as an epigenetic process. En: An introduction to modern genetics. Allen and unwin. Londres, 1939.
17. Bedregal P, Shand B, Santos MJ, Ventura-Junca P. Aportes de la epigenética en la comprensión del desarrollo del ser humano. Rev Med Chile 2010; 366-372.
18. Turkheimer E. Socioeconomic status modifies heritability of IQ in Young children. Psychol Sci 2003; 14: 623-8.
19. Holliday I. Epigenetics: an historical overview. Epigenetics 2006; 1:76-80.
20. Gluckman PD, Hanson MA, Buklijas T, Low FM, Beedle AS. Epigenetic mechanisms that underpin metabolic and cardiovascular diseases. Nature Reviews in Endocrinology. http://www.medscape.org/viewarticle/703389_print.16-03-2011.
21. Sinclair KD. DNA methylation, insulin resistance, and blood pressure in offspring determined by maternalpericoceptional B vitamin and methionine status. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 19351-6.
22. Yajnik CS. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune maternal nutrition study. Diabetologia 2008; 51: 29-38.
23. Heijmans BT, Tobi EW, Lumey Lh, Slagboom PE. The epigenoma: archive of the prenatal environment. Epigenetics 2009; 4: 526-31.
24. Ludwig DS, Currie J. The association between pregnancy weight gain and birth weight: a within-family comparison. Lancet 2010; 376: 984-90.
25. Grun F, Blumberg B. Endocrine disrupters as obesogens. Mol Cell Endocrinol 2009; 304: 19-29.
26. O"Donnell K, O"Connor TG, Glover V. Prenatal stress and neurodevelopment of the child: focus on the HPA axis and the role of the placenta. Dev Neurosci 2009; 31: 285-92.
27. Bergman K, Sarkar P, Glover V, O"Connor TG. Maternal prenatal cortisol and infant cognitive development: moderation by infant-mother attachment. Biol Psychiatry 2010; 67: 1026-32.
28. Farquhar JW. The child of the diabetic woman. Arch Dis Child 1959 Feb; 34(173):76-96.
29. Plagemann A. Fetal programming and functional teratogenesis: on epigenetic mechanisms and prevention of perinatally acquired lasting health risks. J Perinat Med 2004; 32: 297-305.
30. Plagemann A. Epigenetic malprogramming of the insulin receptor promoter due to developmental overfeeding. J Perinat Med 2010; 38: 393-400.
31. Dabelea D. The predisposition to obesity and diabetes in offspring of diabetic mothers Diabetes Care 2007; 30 (S2): S169-S174.
32. Pettitt DJ, Knowler WC. Long term effects of the intrauterine environment, birth weight and breastfeeding in Pima Indians. Diabetes Care 1998; 21 (S2): B138-B141.
33. Halac E, Olmas JM, Ottino C, Paisani JM. El dilema del hijo de madre diabética: evolución, pasado, presente y futuro. Arch Argent Pediatr 2008; 106(1):36-39.
34. Kaijser M, Bonamy AK, Akre O. Perinatal risk factors for diabetes in later life. Diabetes 2009; 58 (3): 523-6.
35. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr B. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005; 115 (3): e290-e296.
36. Lindsay RS. Birth weights remain high in children of diabetic women: UK study. Obstet Gynaecol 2006; 107:1297-1302.
37. Ling C, Groop L. Epigenetics: A molecular link between environmental factors and type 2 diabetes. Diabetes 2009; 58: 2718-25.
38. Fernandez-Morera JL, Rodriguez-rodero S, Menendez-Torre E, Fraga MF. The posible role of epigenetics in gastational diabtes: cause, consequence, or both. Obstet Gynecol Int 2010; http://www.hindawi.com/journals/ogi/2010/605163/
39. Crume T. Breastfeeding may protect children of diabetic mothers from obesity. Diabetes Care 2011; 34: 64-5.
Autor:
Dr. Eduardo Halac
Dr. José M. Olmas, Prof. Adjunto de Obstetricia y Perinatología II; Dr. Eduardo Halac, Prof. Adjunto de Pediatría. Universidad Nacional de Córdoba.
Córdoba, 2 de Mayo de 2011
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