Bases Moleculares de la Mastocitosis como Enfermedad Sistémica

Resumen

La mastocitosis es una enfermedad definida por un crecimiento anormal y por la acumulación de mastocitos. En la clasificación de consenso de la OMS del 2001, se distinguió como sistémica cuando los mastocitos están acumulados a nivel de tejidos como el óseo, hepático y hemolinfopoyético predominantemente. Los síntomas y signos de la enfermedad pueden estar en relación con la liberación de mediadores mastocitarios o con la infiltración orgánica por estas células. Existe una gran heterogeneidad en cuanto a las manifestaciones clínicas, incluso dentro de una misma forma de la enfermedad, que puede ir desde la forma indolente hasta la sistémica, que es la más grave. El objetivo de este trabajo es revisar los aspectos moleculares más importantes de esta rara afección a través de la caracterización del mastocito en dicha entidad nosológica, así como los mecanismos moleculares presentes para que se desencadene la mastocitosis sistémica. Poseen función en la defensa del huésped y están disminuidos en individuos inmunodeprimidos. Se han relacionado con la defensa contra las enfermedades parasitarias del intestino así como en la inmunidad innata frente a la infección bacteriana. Los mastocitos pueden activarse directamente por diversas sustancias biológicas independientes del entrecruzamiento de FceRI mediado por los alergenos, como compuestos polibásicos, péptidos, citoquinas y anafilotoxinas derivadas del complemento. Penetran en la membrana del mastocito y activan proteínas G. Los mastocitos también pueden activarse directamente por varias sustancias que probablemente están presentes en los focos de inflamación, como quimioquinas y fragmentos del complemento.

Introducción

La mastocitosis es una enfermedad definida por un crecimiento anormal y por la acumulación de mastocitos. En la clasificación de consenso de la OMS del 2001, se distinguió como sistémica cuando los mastocitos están acumulados a nivel de tejidos como el óseo, hepático y hemolinfopoyético predominantemente. Es por ello que se considera como una enfermedad clonal de los progenitores mastocíticos de la médula ósea. (1)

En el año 1878 Paul Ehrlich describió los mastocitos del tejido conectivo y postuló, con gran acierto, que estas células podrían estar relacionadas con la inflamación hística, vasos sanguíneos, nervios y focos neoplásicos. Este médico alemán identificó al mastocito como una célula presente en proporción variable en el tejido conectivo y en la mucosa de diferentes órganos: pulmón, tubo digestivo, tejido peridental y subcutáneo, ganglios linfáticos y cápsula del timo. Este descubrimiento constituyó un gran aporte al conocimiento de la enfermedad, descrita en el año 1869 por Nettleship y Tay como: "… urticaria crónica que deja manchas pardas y que dura más de 2 años…" En el año 1949 Ellis demostró la afectación multiorgánica en una mastocitosis sistémica. (2)

Hoy día las mastocitosis se consideran un grupo de enfermedades poco frecuentes con ligero predominio masculino y que puede ocurrir a cualquier edad, es más frecuente antes de los dos años de edad, tendiendo a desaparecer hacia la pubertad. La causa del aumento en el número de mastocitos es desconocida y éstos pueden infiltrar cualquier tejido del organismo. (2, 3, 4)

Los síntomas y signos de la enfermedad pueden estar en relación con la liberación de mediadores mastocitarios o con la infiltración orgánica por estas células. Existe una gran heterogeneidad en cuanto a las manifestaciones clínicas, incluso dentro de una misma forma de la enfermedad, que puede ir desde la forma indolente hasta la sistémica, que es la más grave.

Los mastocitos son células que se encuentran en situaciones normales en nuestro organismo y que tienen como misión participar en las reacciones inflamatorias e inmunológicas del mismo, participan también en los procesos de curación y reparación de las heridas. (5)

El objetivo de este trabajo es revisar los aspectos moleculares más importantes de esta rara afección a través de la caracterización del mastocito en dicha entidad nosológica, así como los mecanismos moleculares presentes para que se desencadene la mastocitosis sistémica.

Objetivos

General:

Caracterizar el mastocito como célula principal en la Mastocitosis sistémica.

Específicos:

• 1. Explicar la relación existente entre el reconocimiento del antígeno por el principal receptor del mastocito y la liberación de mediadores de la inflamación.

• 2. Describir los mecanismos de activación del mastocito e implicación en la Mastocitosis.

Desarrollo

Definición del mastocito

Son células mononucleares que rara vez se ven en la sangre, pero que están presentes en los tejidos. Son abundantes en el tejido conjuntivo que rodea áreas del cuerpo que se relacionan con el medio ambiente como aparato respiratorio, digestivo y piel. Su nombre procede de mastos (alimentar) porque se pensaba que sus gránulos eran los responsables de la fagocitosis. (6, 7, 8)

Características generales:

Originados de una célula madre pluripotente, derivada de la médula ósea.

Su desarrollo es estimulado por la interleuquinas (IL) 3, 5, 6.

Son células mononucleares presentes en diversos tejidos.

Generalmente son redondeados y en ocasiones aparecen en forma de huso y hasta alargados.

Miden entre 9 a 12 micras de diámetros.

El núcleo tiene una forma ovoide y el citoplasma contiene numerosos gránulos.

Liberan mediadores preformados y de nueva generación.

El receptor primario de la superficie de la célula del mastocito es un receptor FC?RI (Receptor tipo I para la fracción FC de la IgE) de alta afinidad.

Su maduración es completada en los tejidos.

Pueden sobrevivir varios meses. (1, 6, 7)

Clasificación

Mastocitos que secretan proteasa triptasa neutra (denominados MCT).

Mastocitos que secretan otras enzimas principalmente: carboxipeptidasa, catepsina G, quimasa (denominados MCTC), ambas contienen formas similares de histaminas. (1, 7, 9)

Funciones de los Mastocitos:

Son parte integral de la inflamación. Desempeñan un papel importante en las enfermedades infecciosas y afecciones neoplásicas.

Principios básicos

Los mastocitos derivan de sus progenitores hematopoyéticos y su principal factor de crecimiento es el factor de células madres (Stem Cell Factor –SCF-) (3). Son múltiples las citoquinas y los factores que contribuyen a la mastopoyesis. Una citoquina fundamental en este proceso es el SCF. Este induce el desarrollo de los mastocitos a partir de sus progenitores y promueve su diferenciación terminal y su maduración. Los efectos de SCF sobre los mastocitos y sus progenitores está mediado a través de KIT, un receptor transmembranal del tipo de tirosinquinasa codificado por el protooncogen c-kit. Por todo esto, se sabe que SCF y KIT son unas moléculas críticas en la regulación del desarrollo de los mastocitos, su proliferación y su supervivencia. (4, 5)

Al contrario de lo que ocurre con los mastocitos normales, los mastocitos de las mastocitosis sistémicas normalmente expresan CD25 y CD2; las células más inmaduras también podrían expresar otros antígenos adicionales. Los progenitores más inmaduros (tanto los normales como los neoplásicos), expresan CD34 y CD13, así como CD117. (8)

Localización

Los MCT se localizan en la mucosa gastrointestinal, piel y estructuras vasculares. Relacionados más estrechamente con los problemas inflamatorios o las enfermedades alérgicas y se denominan mastocitos asociados al sistema inmunitario. Poseen función en la defensa del huésped y están disminuidos en individuos inmunodeprimidos. Se han relacionado con la defensa contra las enfermedades parasitarias del intestino así como en la inmunidad innata frente a la infección bacteriana. Aumentan alrededor del área de activación de los linfocitos TH2 (T Helper 2). (2, 9)

Los MCT , se encuentran en el tejido conjuntivo del pulmón, aparato respiratorio alto e intestino delgado, a veces denominados mastocitos no asociados con el sistema inmunitario . (2, 9)

Mediadores del mastocito humano y sus principales efectos biológicos

Mediadores biológicamente activos

Aminas Biógenas (aminas vasoactivas):

Son compuestos no lipídicos de bajo peso molecular que comparten la característica estructural de un grupo amino.

Se almacenan en gránulos citoplasmáticos desde donde son liberadas.

En los mastocitos del ser humano el único mediador de esta clase presente en cantidades suficientes es la histamina.

La histamina actúa mediante su unión a los receptores de la célula diana, y diferentes tipos celulares expresan distintas clases de receptores (H1, H2, H3) que pueden distinguirse gracias a inhibidores farmacológicos.

Las acciones de la histamina son de corta duración debido a que es eliminada rápidamente del medio extracelular por sistemas de transporte específicos de las aminas.

La unión de la histamina estimula al endotelio produce la contracción de la célula endotelial, lo cual favorece la salida del plasma hacia los tejidos.

La histamina también produce la contracción del músculo liso bronquial e intestinal. (6, 10)

Proteínas y proteoglicanos de los gránulos:

Las serinas proteasas neutras como la triptasa y la quimasa, son los componentes proteicos más abundantes de los gránulos secretores de los mastocitos.

La triptasa está presente en todos los mastocitos humanos.

La triptasa escinde el fibrinógeno y activa la colagenasa, contribuyendo así a la lesión tisular.

La quimasa está presente en algunos mastocitos humanos.

La quimasa puede convertir la angiotensina I en angiotensina II, degradar la membrana basal epidérmica y estimular la secreción de moco. (11, 12)

Los mediadores son liberados de los proteoglicanos con ritmos diferentes tras la exocitosis de los gránulos, de manera que las aminas biógenas se disocian con mucha mayor rapidez que la triptasa o la quimasa.

Los proteoglicanos pueden controlar la cinética de las reacciones de de hipersensibilidad inmediata.

Los proteoglicanos regulan la actividad de las serinas proteasas de los gránulos. (6, 9, 13)

Mediadores lipídicos:

Los mediadores más importantes de este tipo son metabolitos del ácido araquidónico por acción de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. (6, 7, 14)

El principal mediador derivado del ácido araquidónico producido por la vía de la ciclooxigenasa de los mastocitos es la prostaglandina D2 (PGD2).

La PGD2 liberada se une a los receptores en las células musculares lisas y actúa como vasodilatador y broncoconstrictor.

También induce la quimiotaxis y acumulación de neutrófilos en los focos de inflamación.

Los mediadores del ácido araquidónico producidos por la vía de la lipooxigenasa más importantes de los mastocitos y basófilos son los leucotrienos, especialmente el leucotrieno C4 (LTC4)

Los leucotrienos derivados de los mastocitos se unen a receptores específicos de las células musculares lisas, diferentes de los receptores para la PGD2 y causan una broncoconstricción prolongada. (9, 16)

Otro mediador lipídico producido por los mastocitos es el factor activador de plaquetas (PAF)

En los mastocitos y basófilos, el PAF se sintetiza por acilación de lisogliceril éter fosforilcolina, un derivado de la hidrólisis mediada por PLA2 de los fosfolípidos de membrana.

El PAF posee acciones broncoconstrictoras directas, produce retracción de las células endoteliales y puede relajar el músculo liso vascular. (7, 9, 18)

Citoquinas:

Algunas citoquinas producidas por los mastocitos son TNF-a, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a (Factor inhibidor de los macrófagos), MIP-1ß y varios factores estimuladores de colonias como la IL-3 y el GM-CSF (Factor estimulante de colonia de granulocitos monocitos).

El TNF activa la expresión endotelial de las moléculas de adhesión responsables de los infiltrados secuenciales de células polimorfonucleares y mononucleares.

Contribuyen a las respuestas inmunitarias innatas frente a las infecciones (TNF-a). (6, 11, 22)

La producción de citoquinas por los mastocitos activados es una consecuencia de la transcripción de genes de citoquinas recién inducidos. Los acontecimientos bioquímicos que regulan la transcripción de los genes de las citoquinas en los mastocitos parecen ser similares a los que ocurren en los linf T. En conjunto, esta respuesta conduce a la transcripción de varias citoquinas (IL-4, IL-5, IL-6 y TNF, entre otras). (11, 20, 22)

Los mastocitos pueden activarse directamente por diversas sustancias biológicas independientes del entrecruzamiento de FceRI mediado por los alergenos, como compuestos polibásicos, péptidos, citoquinas y anafilotoxinas derivadas del complemento. Penetran en la membrana del mastocito y activan proteínas G. (9, 23)

Los mastocitos también pueden activarse directamente por varias sustancias que probablemente están presentes en los focos de inflamación, como quimioquinas y fragmentos del complemento. Ciertos tipos de mastocitos o basófilos pueden responder a quimioquinas derivadas de los fagocitos mononucleares como la proteína inflamatoria de los macrófagos 1a (MIP 1a), producidas como parte de la inmunidad celular adaptativa. (27, 31)

La clasificación más actualizada de las Mastocitosis es la que se expresa en la siguiente tabla resumen

Conclusiones

Los mastocitos derivan de la médula ósea y maduran en los tejidos. Expresan receptores de alta afinidad por la IgE (FcRI) y contienen gránulos citoplasmáticos en los que almacenan varios mediadores de la inflamación. Además pueden actuar con otros mediadores celulares para cumplir diversas funciones imprescindibles para el organismo.

Las poblaciones de mastocitos, producen diferentes mediadores de la inflamación, participan en los procesos de reparación tisular y cicatrización, en procesos infecciosos y neoplásicos. La activación del mastocito es la responsable, en gran medida de la patogenia y cuadro clínico de muchas enfermedades alérgicas como la Urticaria, Hipersensibilidad cutánea y las Mastocitosis en su totalidad.

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Autor:

Dr. Ramón Tamayo Díaz

Especialidad Genética Clínica

Dr. Rudelay Roque Fernández

Especialidad Neurofisiología Clínica

Universidad De Ciencias Médicas de La Habana

Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón"

La Habana, 2011