La síntesis de éste neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa1, 2. La hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 aminoácidos presente de manera predominante en la fracción citosólica de las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa que utiliza L- tirosina y, oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) luego, la L-DOPA por medio de la enzima descarboxilasa del fosfato es descarboxilada a dopamina (3,4 dihidroxifeniletilamina) como se esquematiza en la Fíg.31, 2, 3, 4, 5, 6
Fig.3 Biosíntesis de la Dopamina3
La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH para la L-tirosina corresponde a 4-15 uM por lo que la enzima se encuentra normalmente saturada por la concentración del aminoácido (80 uM) que se alcanza en los tejidos cerebrales. En consecuencia, la disponibilidad del sustrato no es limitante en la síntesis del neurotransmisor, por otra parte, los análogos de la L-tirosina, como la alfa-metil-p-tirosina la 3-yodo-tirosina son potentes inhibidores competitivos de la TH7.
En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberado directamente al espacio sináptico o ser transportado al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis.
La liberación de la dopamina se da mediante la a)liberación por exocitosis y b)liberación independiente de Ca2+ , en el caso a), la dopamina contenida es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica; en el caso b) la dopamina es característicamente inhibido por fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor, capturándolo hacia el interior de la terminal.
La liberación de dopamina esta regulada por autorreceptores pertenecientes a la familia D2 cuya activación reduce la liberación de dopamina y heterorreceptores de las terminales dopaminérgicas tales como la activación de receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido gama-aminobutírico (GABAA ) y colinérgicos, en tanto que se observa inhibición de la liberación al estimular receptores GABAB.2
La dopamina recapturada es convertida por la enzima monoamino-oxidasa forma A (MAO-A), presente en el interior de la terminal nerviosa, en ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) el cual es liberado al exterior de la terminal para ser convertido en ácido homovanilico(HVA) por la enzima catecol-o-metiltransferasa (COMT). La dopamina no capturada por la terminal dopaminérgica es metabolizada en HVA por la acción secuencial de las enzimas COMT y MAO-A.2
El sistema dopaminérgico esta formado por células dopaminérgicas las cuales son neuronas dopaminérgicas que usa la dopamina como neurotransmisor, en el SNC de la rata existe un número importante de éstas células, de 115,000 a 20,000 para cada una de las mitades del mesencéfalo, región donde se encuentran los grupos más importantes de ellas ,. Los sistemas dopaminérgicos han sido estudiados principalmente mediante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos neuronales han sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificación de Fuxe8 basada en estudios de histofluorescencia (Fig.2). Las neuronas dopaminérgicas y sus proyecciones se agrupan de la siguiente manera9.
1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está formado por las células dopaminérgicas del bulbo olfatorio (Al6), en tanto que un segundo sistema lo componen las neuronas interflexiformes (similares a las amácrinas) presentes entre las capas plexiformes interna y externa de la retina (grupo Al7).
2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con origen en las células dopaminérgicas localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado y periventricular (grupo Al2), cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y posterior (A13 y Al4), que envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular, que incluye a las neuronas dopaminérgicas localizadas en la periferia de los núcleos del tracto solitario y motor dorsal del nervio vago, así como a las células dispersas en la prolongación tegmental de la materia gris periacueductal (Al5).
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las .neuronas de la región retrorubral (A8), del área
tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que envían protecciones a tres regiones principales: el neoestriado (nucleos caudado y putamen), la corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas (el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica.2
Fig. 2. Sistemas dopaminérgicos en el SNC. Se representan los grupos neuronales y las vías dopaminérgicas más importantes. A8-A14, regiones neuronales dopaminérgicas; A.VT., árca ventrotegmental; Cap. Int., cápsula interna; G.P., globo pálido-. Hab. Lat., hábenula lateral, Hip., hipocampo, N. Ac., núcleo. accumbens, N.H.DM, núcleo hipotalámico dorsomedial; N.14.VM, núcleo hipotalámico ventromedial-, N.O.A., núcleo olfatorio anterior; Pit. Ant., hipófisis anterior; Pit. Int., hipófisis intermedia; Pit. Post., hipófisis posterior-. SNc, substancia negra pars compacta-, SNr, substancia negra pars reticulata; T.O. tubérculo olfatorio-, Modificado de la referencia 10.
Las neuronas se distribuyen en tres sistemas con propiedades anatómicas y funcionales diferentes (ver figura 2): a) el nigro estriado se origina en la sustancia nigra (grupo celular A9), envía proyecciones hacia el cuerpo estriado y está involucrado en funciones motoras extrapiramidales; b) el mesolimbico y el mesocortical, se originan en el área tegmental ventral (grupo celular A10) y proyectan fibras hacia estructuras del cerebro anterior como corteza cerebral, el tubérculo, olfatorio, el septum y el núcleo accumbens, principalmente; este sistema se ha involucrado con funciones cognitivas, con la adicción a drogas psicoactivas y con la motivación, y c) el tubero-infundibular se origina en el hipotálamo (núcleo arcuato y paraventricular) y proyecta al lóbulo intermedio de la hipófisis y a la eminencia media; en tanto, participa. en la regulación neuroendócrina.
Fig.2 Vías Dopaminérgicas. Se muestran tres de las principales vías dopaminérgica y sus
proyecciones hacia algunas estructuras cerebrales involucradas en la emoción y en la motivación.2
Actualmente los receptores de se definen como moléculas o arreglos moleculares que pueden reconocer selectivamente un ligando (agonista o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento celular.2
Para la dopamina se han identificado dos grandes familias de receptores: la de los receptores DI, formada por los subtipos D2 y D5 y la familia de los receptores del tipo la que pertenecen los subtipos D2s (D2 brazo corto), D2L (D2 brazo largo), D3 y D4 (12, 13). Cada uno de estos receptores se encuentra distribuido de manera diferencial en diversas estructuras cerebrales y posee características propias que le dan una función específica (Ver tabla l).
Tabla 1. Clasificación de los receptores a dopamina con algunas de sus características fisiológicas y su función12
FAMILIA D1 | FAMILIA D2 | |||||
D1 | D5 | D2 (brazo corto) | D2 (brazo largo) | D3 | D4 | |
Localización | Tubérculo olfatorio, el neoestriado, el núcleo accumbens, las islas de calleja, la amígdala, el núcleo subtalámico, la substancia nigra, el cerebelo, corteza cerebral, el tálamo, el globo pálido, hipotálamo, área tegmental ventral y el colículo inferior. | Hipocampo, y nucleos lateral y parafascicular del tálamo. | Neoestriado, tubérculo olfatorio, capa molecular de la formación hipocampal, el núcleo accumbens, las islas de calleja, el área tegmental ventral, el núcleo subtalámico, la substancia negra compacta y reticulada, corteza cerebral, la amígdala, el tálamo y el hipotálamo, el globo pálido | Neoestriado, tubérculo olfatorio, capa molecular de la formación hipocampal, el núcleo accumbens, las islas de calleja, el área tegmental ventral, el núcleo subtalámico, la substancia negra compacta y reticulada, corteza cerebral, la amígdala, el tálamo y el hipotálamo, el globo pálido | Las islas de calleja, región septal, los núcleos geniculados medial y lateral del tálamo, el núcleo mamilar medial del hipotálamo y en las células de purkinje del cerebelo. | Corteza frontal, bulbo olfatorio, la amígdala, el mesencéfalo y la retina. |
Distribución en la periferia | Sistema cardiovascular, glándula paratiroides | Sistema cardiovascular | Sistema cardiovascular, corazón, hipófisis. | Sistema cardiovascular | Sistema cardiovascular | Sistema cardiovascular, corazón y retina. |
Función | -Regula funciones motoras y cardiovasculares. –Participa en la regulación de los mecanismos del ciclo sueño-vigilia. | Conduce a la formación de Monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) por estimulación de una o más isoformas de la adenil ciclasa. | -Autoreceptor. -Participa en funciones motoras, en algunos aspectos de la emoción y en la integración y expresión de las conductas motivadas. -Regula la síntesis y la liberación de dopamina, así como la secreción de prolactina en la hipófisis – Funciones cardiovasculares. | -Participa en algunos aspectos motores y en la emisión de conductas asociadas con aspectos motivados. – Esta involucrado en el trastorno depresivo. – Función moduladora a nivel posináptico. | -Participa de manera importante en la integración y la expresión de motores. – Esta involucrado en la fisiopatología de la esquizofrenia. | -En el sistema límbico esta relacionado con la fisiopatología de la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas. -Regulación cardiovascular. |
IMPLICACIÓN DE LA DOPAMINA EN LA MOTIVACIÓN Y LA EMOCIÓN.
Con base en estudios neurofisiológicos, neuroquímicos y conductuales se postula que algunas de las estructuras que integran al sistema mesolímbico están directamente involucradas en la regulación de la conducta motivada3, así ha propuesto que el núcleo accumbens podría funcionar como un centro integrador de la motivación, debido a que se trata de una estructura límbica (base anatomofuncional de las emociones) y estructuras que conforman a los ganglios basales (que participan en el control y modulación del movimiento). De esta manera, se integraría tanto la información sensorial exteroceptiva como la propioceptiva que son relevantes para las manifestaciones de la conducta motivada que se establece en estructuras del cerebro anterior. Los datos antes señalados explicarían algunos de los mecanismos neuronales implicados en la transición de los aspectos motivacionales a los aspectos consumatorios de la conducta, puesto que todo componente motivado implica necesariamente un acto motor, en el que el sistema dopaminérgico juega un papel importante.
El sistema mesolímbico al parecer está implicado en el inicio, a la integración sensorimotora y la ejecución de las conductas dirigidas a sucesos biológicamente significativos como la ingesta de alimento, el beber agua y la conducta sexual, así como en la ejecución de tareas relacionadas con la obtención de reforzadores positivos. Lo que hace suponer que este sistema modula los componentes motores de las conductas dirigidas hacia una meta, es decir, las conductas motivadas. En este sentido la activación de la vía de recompensa es un detonante esencial para la motivación, un incentivo para aprender y repetir la conducta adaptativa a la cual se le ha llamado reforzamiento. Todas estas sustancias tienen en común activar al sistema mesolímbico e incrementar las concentraciones extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens, de manera semejante a lo que sucede durante la autoestimulación intracraneal de áreas identificadas como de recompensa, como es el caso del área tegmental ventral. Este hecho se ha relacionado con dos aspectos de la conducta: uno, las propiedades gratificantes de ciertos estímulos y, segundo la respuesta motora que subyace a la motivación por preferir y aproximarse a esa fuente de estimulación. Entonces la interacción de estos dos aspectos pudiera caracterizar a las drogas que estimulan la trasmisión dopaminérgica como la cocaína la heroína y las anfetaminas.
Al igual que en la autoestimulación intracraneal o en la autoadministración de drogas adictivas, en las ratas privadas de alimento al permitírselas el acceso al recurso, se incrementan las concentraciones extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens; un efecto que no sucede en los animales con libre acceso al alimento. Este incremento de la dopamina extracelular también se ha detectado durante la fase consumatoria de la actividad sexual de la rata; lo que pone en evidencia la relación entre las activación dopaminérgica y un posible estado placentero asociado a la conducta motivada.
Se puede decir entonces que la dopamina en el sistema mesolímbico y en particular en el núcleo accumbens participa de manera importante en la integración de los procesos que de algún modo inician, dirigen, mantienen y detienen una secuencia de conductas encaminadas a obtener una recompensa, lo que finalmente se traduce en expresión de la conducta motivada.
La dopamina se encuentra ligada a diversas funciones cerebrales, va desde el control motor hasta el manejo de los sistemas depresivos, en la mayoría de los artículos y libros consultados relacionan la deficiencia de dopamina con las enfermedades de Parkinson, Esquizofrenia, Epilepsia, Trastorno Hiperactivo de Déficit de Atención (ADHD) y tendencia hacia el alcoholismo.15, 16, 17, 18, 19, 20
Después de haber realizado una revisión sobre la dopamina es admirable observar la multitud de artículos y experimentos efectuados sobre ella, todos ello hablan sobre los efectos en diferentes regiones del sistema nervioso central por lo cual comprobamos una vez más que la dopamina sigue siendo un transmisor de suma importancia en el Sistema Nervioso Central. Sus efectos funcionales se realizan a través de la activación de los receptores de la familia D1(D1 y D5) y D2(D2(brazo corto), D2(brazo largo), D3 y D4). Sus alteraciones son diversas en el sistema nervioso central como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, adicción a drogas, ADHD entre otras, sin embargo aún hay mucho que investigar sobre todo en el aspecto farmacológico.
GLOSARIO21
Agonista: molécula que puede interactuar con un receptor postsináptico en lugar del neurotransmisor y que hace funcionar el receptor de la misma manera, aún mejor que el propio neurotransmisor.
Amígdala: conjunto de neuronas (núcleo) en forma de almendra que se localiza abajo del lóbulo temporal y forma parte del sistema límbico.
AMP cíclico: molécula formada por un nucleótido que sirve de señal entre el receptor postsináptico y el canal por el que se mueven los iones, que a su vez cambian el estado eléctrico de la neurona.
Antagonista: molécula que puede interactuar con el receptor postsináptico, que al
hacerlo lo bloquea.
Axón: prolongación de una neurona a través de la cual se comunica con otra mediante la liberación de un neurotransmisor.
Catecol: estructura química formada por un anillo de benceno con dos hidroxilos.
Catecolaminas: moléculas que tienen en su estructura un núcleo catecol y un grupo amino (NH2). Las más importantes en el sistema nervioso son la noradrenalina, la adrenalina y la dopamina.
COMT: catecol ortometiltransferasa. Enzima (proteína) que destruye las aminas biogénicas junto con la MAO.
Dopamina: neurotransmisor del grupo de las catecolaminas. Participa en numerosas funciones nerviosas que van desde el control motor hasta el manejo de los estados depresivos.
Dopaminérgica: neurona dopaminérgica es la que usa la dopamina como neurotransmisor.
Gene: unidades de ADN localizadas en los cromosomas, que llevan los caracteres hereditarios.
Hipotálamo: estructura que contiene numerosos núcleos neuronales que controlan muchas funciones y respuestas conductuales.
MAO: monoaminooxidasa. Enzima (proteína) que destruye las aminas biogénicas junto con la COMT.
Neurona: célula nerviosa que puede transmitir y recibir mensajes a través de sinapsis eléctricas o químicas.
Neuromodulador: compuesto capaz de modificar la acción de un neurotransmisor sin ser uno propiamente.
Neurotransmisor: moléculas encargadas de transmitir un mensaje de una neurona a otra.
Norepinefrina: noradrenalina, neurotransmisor del grupo de las catecolaminas.
Psicotrópico: efecto o compuesto que modifica las funciones cerebrales relacionadas con la conducta.
Serotonina: también llamada 5-hidroxitriptamina, es un neurotransmisor perteneciente al grupo de las indolaminas. Parece tener un papel importante en las depresiones y en los efectos de las drogas alucinógenas.
Sinapsis: conjunto de estructuras a través del cual se comunican las neuronas. La sinapsis incluye la porción terminal del axón de una neurona (neurona presináptica), la región de interacción de ésta con la neurona con que se comunica (postsináptica) y el espacio sináptico que las separa.
Receptor postsináptico: proteína localizada en la neurona postsináptica, con la que interactúa el neurotransmisor.
Sistema límbico: conjunto de estructuras cerebrales que se relacionan con las génesis y la modulación de las emociones.
Tomografía de emisión de positrones: técnica para obtener imágenes de secciones del cerebro en vivo, usando trazadores radiactivos.
Vesícula sináptica: estructura esférica que almacena los neurotransmisores hasta el momento de su liberación.
.
1 Gonzalez,J.M.: de Buitrago Arriero, Arilla Ferreiro E., y Col. Bioquímica Clínica (2000) Edit. Mac Grawan-Hill Interamericana, p.383
2 Bahema-Trujillo Ricardo, Gonzalo Flores, Jose A. Arias Montaño.Dopamina: Síntesis, liberación y receptores en el Sistema Nervioso Central.(2000). Rev Biomed ; 11/No.1/39-60.
3 Goodman,,S.Luis,Gilman Alfred. Bases Farmacológicas de la Terapéutica. (1978) Capitulo 21Edit. Interamericana, pp. 356.
4 Wesley G. Clark, D. Craig B y R. Alice. Farmacología Clínica. (1990). 12° edición, Edit. Panamericana pp.87
5 Bohinski,Elizondo Mata Ramón, Bautista Barrera E. Bioquímica . 1998, 5°edición, Edit.Person Educación. 676,675, 683,684.
6 Mathews Christopher K, Van Holde K.E. Bioquímica (1998). Capítulo 21. Edición original, Edit. McGraw-Hill. Interamericana.pp.854-855.
7 Wiener n,molinoff PB. Catecolaminas. en Siegel Gj. Agranoff B, y Col. Eds. Basic NeuroChemistry. 4° Ed. New York: Raven Press;1989. Citado por Bahema-Trujillo Ricardo, Gonzalo Flores, Jose A. Arias Montaño. Dopamina: Síntesis, liberación y receptores en el Sistema Nervioso Central.2000. Rev Biomed ; 11/No.1/42.
8 Fuxe K. Evidence for the exixtence of monoamine containing neurons in the central nerveus system.IV. Distribuciónof monoamine nerve terminal in the central nervous systems. Acta Physiol Scand 1965; 64, (Suppl.247): 37-85.
9 Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The biochemical basis of neuropharmacology. 7th Ed. New York/Oxford University Press, 1999:293-351.
10 Feldman RS, Meyer JS. Quenzer LF Principles of neuropsychopharmacology . Sunderland.Sinauer,(1997) pp.277-334.1997
12 Jackson DM, Westlind- Danielsson A. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioral aspects.Pharmacol Ther 1994; 64: 291-369.
13 Bunzow JR, Van Tol HHM, Grandy DK. Albert P. Salon J, Christic M, Machida CA, Neve KA, Civelli O. Cloning and expression of a rat D2 dopamine receptor cDNA Nature 1988; 336:783-7.
15 Tierney,Lawrence M.; McPhee,Stephen J. y Papadakis, Maxine A. Diagnostico Clínico y Tratamiento(2000). CAP.24,25 y 26. Quinta Edic. Edit. El Manual Moderno. Pp.965,-967,1015,1016,1065
16 Http://www.utexas.educ./research/asrec/dopamine.html
17 Http://ceril.cl/dopamina.htm
18 Http://www.emergenzemediche.net/emme0015.htm
19 Http://www.siicsalud.com/dato/dat014/99928001.htm
20 Http://www.imbiomed.com.mx/vay/yuv11/español/wyu001-06.html
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