Biodisponibilidad comparativa entre dos formulaciones de gabapentina cápsulas de 300 mg en voluntarios sanos colombianos

• Summary
• Métodos
• Resultados
• Discusión
• Conclusiones
• Agradecimientos
• Referencias

RESUMEN

Introducción: Comparar la biodisponibilidad entre dos productos equivalentes farmacéuticos, permite declarar la bioequivalencia o no de dos medicamentos sometidos a estudio bajo condiciones experimentales similares.

Objetivo: Se sometieron a estudio in vivo para determinar la equivalencia biológica, los productos farmacéuticos gabapentina cápsulas de 300 mg, Gabantex®/Gabapentina MK, producto de prueba, de Tecnoquímicas S.A. y Neurontin®, producto de referencia, propiedad de Parke-Davis.

Método: El estudio se realizó en 14 voluntarios sanos bajo un diseño aleatorio cruzado, con dosis única. Se administraron 600 mg de cada producto y se tomaron muestras de sangre por un período de 36 horas. Para la determinación de la gabapentina en plasma se aplicó la técnica de cromatografía líquida con detector de fluorescencia. La biodisponibilidad fue comparada para los parámetros farmacocinéticos de área bajo la curva concentración plasmática vs. tiempo (ABC0ºº), concentración máxima (Cmax), el tiempo máximo (Tmax) y la exposición temprana (ABC0Tmax).

Resultados: Los intervalos de confianza del 90% para el producto de prueba fueron en ABC0ºº 87.5%-114.5%, Cmax 85.0-109.7% y ABC0Tmax 97.9%-118.8%, contenidos en el intervalo de confianza de 80%-125% del producto de referencia. Para el Tmax fue 68.4%- 94.5% que no está contenido en el intervalo de confianza de 80% a 120% del producto de referencia.

Discusión: El parámetro farmacocinético de mayor diferencia en este estudio fue el Tmax para alcanzar la Cmax, diferencia que se explica por factores tales como el origen del principio activo, los excipientes y la tecnología farmacéutica empleada.

Conclusiones: Las dos formulaciones son bioequivalentes con respecto al ABC0ºº, Cmax y ABC0Tmax y no bioequivalente con respecto al Tmax, lo cual garantiza que al utilizar el producto de prueba se logrará una respuesta terapéutica similar a la del producto de referencia.

Palabras claves: Gabapentina. Biodisponibilidad. Bioequivalencia.

SUMMARY

Introduction: To compare the bioavailability between two pharmaceutical equivalent products. To allow the demonstration of the bioequivalence or not, of two formulations submitted to study under similar experimental conditions.

Objective: The pharmaceutical products of Gabapentin capsules of 300 mg: Gabantex®/Gabapentina MK, test product, which belongs to Tecnoquímicas S.A., and Neurontin®, as the reference product, which belongs to Parke- Davis, were submitted to a study in vivo to determine their biological equivalence.

Methods: This study was carried out in 14 healthy volunteers under a randomized crossover design, with single doses. They received 600 mg of each product and blood samples were collected for a period of 36 hours. The gabapentin in plasma was determined by a validated liquid chromatography method with fluorescence detector. Bioavailability was compared for pharmacokinetic parameters: total area under the plasma concentration-time curve (ABC0ºº), peak plasma concentration (Cmax), maximum time to reach the peak plasma concentration (Tmax) and early exposure (AUC0Tmax).

Results: 90% confidence intervals by the test product were: 87.5%-114.5% for ABC0ºº; 85.0%-109.7% for Cmax; and 97.9%-118.8% for AUC0Tmax. These parameters were contained within the confidence interval from 80%-125% of the reference product. The confidence interval for Tmax was 68.4%-94.5%, this was not contained within the confidence interval from 80%-120% of the reference product.

Discussion: In this study the pharmacokinetic parameter of greater difference was the Tmax to reach the Cmax; difference that is explained by factors such as the origin of drug substance, excipients, and the pharmaceutical technology used.

Conclusions: The two formulations were bioequivalent with respect to ABC0ºº, Cmax and AUC0Tmax, and not bioequivalent in relation to Tmax. These findings guarantee that when using the test product, a therapeutic answer similar to the reference product will be obtained.

Key words: Gabapentin. Bioavailability. Bioequivalence.

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La gabapentina, ácido 1-(aminometil-1-ciclohexil) acético, es un agente antiepiléptico con propiedades de un aminoácido, soluble en agua y aprobado para ser vendido en los Estados Unidos de América desde 19931,2. Aunque esta molécula está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-amino butírico), no interactúa como agonista con los receptores GABA, no es convertido metabólicamente en GABA y no es inhibidor de la recaptación del GABA o degradación3, pero eleva la liberación del GABA desde las células gliales por un mecanismo molecular aún no esclarecido4.

La gabapentina circula, en su mayoría, sin unirse a las proteínas plasmáticas; la concentración plasmática máxima se alcanza entre las 2 y 3 horas, con farmacocinética lineal, con un volumen de distribución de 57.7 l/kg y es eliminada de la circulación sistémica por excreción renal como sustancia sin metabolizar. La vida media de eliminación es de 5 a 7 horas. La constante de velocidad de eliminación, la depuración plasmática y la depuración renal son directamente proporcionales a la depuración de la creatinina5.

La biodisponibilidad de la gabapentina es cercana a 60%, no es proporcional a la dosis, sin embargo las diferencias en biodisponibilidad no son grandes. Los alimentos no tienen efecto sobre la velocidad y extensión de la absorción. Este medicamento está indicado como terapia de adición en la epilepsia, para crisis parciales con o sin generalización secundaria, en pacientes que no han alcanzado un control satisfactorio o no han tolerado los anticonvulsivantes de primera línea y en los síndromes de dolor neuropático6.

Como es un medicamento de amplia prescripción, se hace necesario tener otras fuentes de adquisición, pero sin detrimento de su calidad, por tanto es un deber de quien se interese en presentar otra formulación del mismo principio activo e igual forma de presentación, garantizar la calidad integral, que debe incluir la calidad biofarmacéutica que se demuestra si la velocidad y cantidad absorbida, evaluadas por las variables farmacocinéticas adecuadas, no presentan diferencias significativas con respecto a la velocidad de absorción y cantidad absorbida del producto utilizado como referencia, teniendo como base un número de voluntarios suficiente que permita garantizar el poder estadístico de la prueba. Esto es, estar seguros de que al administrarse un medicamento sólido por vía oral llegue a la circulación sistémica, en la cantidad y velocidad adecuadas para obtener el efecto terapéutico deseado.

Además, si dentro de las pretensiones del laboratorio solicitante está la de obtener un certificado de intercambiabilidad también requiere del estudio de bioequivalencia para asegurarle al prescriptor que el paciente no tendrá ningún tipo de trastorno al cambiar el producto innovador por el genérico o viceversa.

Para realizar los estudios de bioequivalencia en un preparado farmacéutico, este debe cumplir con dos condiciones previas:

1. Que el laboratorio fabricante del producto cumpla con las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), pues con ello se garantiza que tendrá una calidad uniforme.

2. Que los dos productos, el de prueba y el de referencia, sean equivalentes farmacéuticos, es decir, que contengan el mismo principio activo o fármaco en la misma sal, éster o derivado químico y que sean idénticos en concentración, forma farmacéutica y vía de administración.

Por lo anterior, en Colombia desde 1995, el Decreto 677 del Ministerio de Salud7 estableció la obligatoriedad de presentar con la solicitud del registro sanitario para medicamentos, los resultados de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para los productos definidos por el Instituto de Vigilancia y Control de Medicamentos y Alimentos (INVIMA); y en agosto de 2001 en la Resolución 1400, artículo 5, el Ministerio de Salud exige estudios de bioequivalencia in vivo para los anticonvulsivantes, grupo en el cual está clasificado farmacológicamente la gabapentina8.

En el presente estudio para declarar la bioequivalencia se comprobó la equivalencia farmacéutica y se compararon los parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de los perfiles de concentración plasmática vs. tiempo, en voluntarios sanos, del producto de prueba Gabantex®/Gabapentin MK elaborado y comercializado por Tecnoquímicas S.A. en Colombia, con referencia el producto innovador Neurontin® de Parke-Davis & Company.