Validación de procesos, farmacotecnia de nuevas formas farmacéuticas

Objetivos

General

• Comprender y analizar, la información básica sobre validación de procesos, farmacotecnia de nuevas formas farmacéuticas, y vías de administración de Fármacos.

Específicos

• Conocer la importancia del proceso de validación en la industria farmacéutica mediante la investigación en forma correcta.

• Conocer los objetivos principales de la farmacotecnia de nuevas formas farmacéuticas.

• Identificar las ventajas y Desventajas de cada una de las nuevas formas farmacéuticas.

• Conocer todas las vías de administración que existen para la utilización de un fármaco.

Resumen Ejecutivo

VALIDACION

La validación se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará uniformemente en conformidad con los resultados previstos especificados.

Los estudios de validación verifican el sistema en estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo.

TIPOS DE VALIDACION

• 1. Validación prospectiva

• 2. Validación concurrente

• 3. Validación retrospectiva

Plan Maestro de Validación

El plan maestro de validación es un documento que atañe al establecimiento en su totalidad y en el que se describe qué equipos, sistemas, métodos y procedimientos habrán de validarse y cuándo lo serán. En el documento deberá especificarse la forma de presentación necesaria para cada documento de validación (certificación de la instalación, certificación operativa y certificación funcional en el caso de equipos y sistemas; validación de procesos; validación de valoración analítica) e indicar qué tipo de información deberá reflejarse en cada documento.

Protocolos de validación

Los protocolos de validación para equipos y sistemas se dividen normalmente en tres segmentos: certificación de la instalación, certificación operativa y certificación funcional, que se abrevian respectivamente CI, CO y CF.

Revalidación

Es la repetición de un proceso de validación o una parte del mismo. Esto no significa que el programa original debe ser repetido.

Formas farmacéuticas

En los últimos años han ido apareciendo un número cada vez mayor de nuevas formas farmacéuticas, que se presentan como dispositivos que aportan mejores pautas posológicas, mejor perfil farmacocinético e incluso reducción de efectos adversos. Si bien se observa una labor investigadora importante desde el punto de vista tecnológico, ésta no siempre se corresponde con un avance de relevancia clínica.

FORMAS FARMACEUTICAS DE LIVERACION MODIFICADA

CLASIFICACIÓN

Existen numerosas clasificaciones basadas en la forma de liberar el fármaco o bien en los mecanismos que gobiernan dicha liberación. La siguiente clasificación pretende ser lo más sencilla posible, de acuerdo con lo que aparece en la mayoría de los tratados de tecnología farmacéutica:

• Sistemas de liberación acelerada

• Sistemas de liberación diferida

• Sistemas de liberación prolongada

• Sistemas flotantes o bioadhesivos

COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES

Los comprimidos bucodispersables (liotab, velotab, flas…) se disgregan y disuelven rápidamente en la boca. En ellos la liberación del principio activo no es limitante en el proceso de absorción. Normalmente son bioequivalente a los comprimidos recubiertos del mismo principio activo, con tasa y grado de absorción similares.

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de los principios activos, las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas aplicaciones como son: en la industria farmacéutica, productos nutricionales, aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de pintura.

GELES ORALES

Según la USP son sistemas semisólidos compuestos que consisten por partículas inorgánicas pequeñas o moléculas orgánicas grandes interpenetradas por un líquido.

Los geles consisten en líquidos gelificados mediante agentes gelificantes.

Un gel (del latín gelu – frío, helado o gelatus ;congelado, inmóvil) es un sistema coloidal donde la fase continua es sólida y la discontinua es líquida, presentan una densidad similar a los líquidos, sin embargo su estructura se asemeja más a la de un sólido.

MODIFICACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD POR VÍA ORAL

Numerosos principios activos, de indudable valor terapéutico por su elevada actividad intrínseca, pueden presentar importantes limitaciones para su utilización clínica por sus características biofarmacéuticas y farmacocinéticas, especialmente por su baja biodisponibilidad. Ello puede afectar a los 5 parámetros que definen una respuesta terapéutica:

1. Magnitud del efecto terapéutico con el tiempo

2. Probabilidad de obtener una respuesta clínica significativa

3. Probabilidad de distribución del tiempo de iniciación del efecto

4. Probabilidad de distribución de la supresión del efecto

5. Probabilidad de distribución de la duración del efecto.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

La vía de administración puede definirse como el sitio donde se coloca un compuesto farmacológico. Las vías dependen de las necesidades clínicas y de las circunstancias, ya que los fármacos pueden ser introducidos en el organismo en una variedad de vías. Tradicionalmente, las denominadas vías de administración se han dividido en dos clases mayores: enteral, referida al intestino, y parenteral, que significa diferente que el intestino. La vía de administración que se elige puede tener un marcado efecto sobre la velocidad y la eficiencia con las cuales actúa el fármaco. Además, los efectos adversos debidos al propio fármaco y al medio de administración son influidos por la vía.

Los fármacos absorbidos en el intestino delgado luego de la administración oral ingresan en la circulación portal hepática por la vena porta, antes de alcanzar la circulación general. Esto es importante porque muchos de ellos se metabolizan al pasar a través del hígado por las enzimas hepáticas. La alteración de un fármaco por parte de las enzimas hepáticas antes de llegar a la circulación general por lo común se denomina efecto del primer paso.

Los fármacos administrados en otras vías no pasan a la circulación porta para llegar al sistema circulatorio, por lo tanto evitan el efecto de primer paso.

Vía oral

Vía rectal

Vía sublingual o bucal

Vía parenteral

• Vía intravenosa
• Vía intramuscular
• Vía subcutánea
• Vía intradérmica
• Vía intraarterial
• Vía subaracnoidea o intratecal
• Vía intraperitoneal
• Vía intracardiaca

Vía inhalatoria

Vía tópica

CAPITULO 1:

Validación

La validación se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará uniformemente en conformidad con los resultados previstos especificados.

Ilustración 1 Validación

Los estudios de validación son aplicables a las pruebas analíticas, los equipos, los sistemas y servicios del establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricación, limpieza, esterilización, llenado estéril, liofilización, etc.).

Se hará una validación para el liofilizador como equipo y otra para el proceso de liofilización; una para la limpieza del material de vidrio y otra para la limpieza del establecimiento; y una para el proceso de esterilización y otra para las pruebas de esterilidad. Es preciso demostrar que cada paso del proceso de fabricación de un medicamento se efectúa según lo previsto.

Los estudios de validación verifican el sistema en estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo.

Si se producen modificaciones o surgen problemas, o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la revalidación. Los equipos y procesos de importancia crítica se revalidan en forma sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo control.

La validez de los sistemas, equipos, pruebas o procesos se puede establecer mediante estudios prospectivos, concurrentes o retrospectivos.

Validación de procesos

Se entiende por proceso una serie de funciones y actividades mutuamente relacionadas en las que intervienen diversas acciones y equipos determinados, que está diseñado para producir un resultado definido. Para validar la reproducibilidad y consistencia de un proceso, el proceso definido completo se lleva a cabo utilizando equipos validados, de conformidad con el procedimiento establecido, por lo general tres veces como mínimo. El proceso tendrá que satisfacer en forma adecuada y uniforme todos los criterios de aceptación cada vez para que pueda considerarse un proceso validado.

He aquí algunos ejemplos de procesos que deben validarse en la fabricación de productos farmacéuticos:

Limpieza

Desinfección

Fumigación

Despirogenación

Esterilización

Llenado estéril

Fermentación

Producción a granel

Purificación

Llenado, tapado y sellado

Liofilización

Cada una de estas categorías puede aplicarse a varios procesos distintos en la planta productora. Por ejemplo, el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del material de vidrio, la limpieza del establecimiento (suelos y paredes), limpieza de equipos como la limpieza in situ (LIS) o la limpieza en otros sitios (LOS), limpieza de vestimenta de trabajo, etc. La esterilización puede ser la esterilización in situ (EIS), esterilización del material de vidrio, esterilización de filtros, esterilización con vapor, esterilización con calor seco, etc.

Tabla 1 Diferencias de Calificación y Calibración

Estos 2 aspectos llevan a la validación:

Asegura que UN PROCESO se realiza de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas

CARACTERÍSTICAS

• Aplica a Procesos / Sistemas

• Alto grado de Seguridad

• Reproducibilidad.

• Documentado

TIPOS DE VALIDACION

• 1. Validación prospectiva

• 2. Validación concurrente

• 3. Validación retrospectiva

VALIDACION PROSPECTIVA

Establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumplirá con su propósito, basado en información obtenida antes de la implementación delmismo.

VALIDACION CONCURRENTE

La validación concurrente está basada en los datos recogidos durante la ejecución efectiva de un proceso que ya se ha implementado en una planta de producción. En esta situación, los datos de validación se reúnen durante varios ciclos del proceso continuo y se evalúan para determinar si éste es válido. Se debe redactar un protocolo para definir la información que ha de recogerse y evaluarse. Este método puede ser adecuado para los fabricantes que llevan mucho tiempo establecidos y que tienen un proceso de fabricación bien controlado.

VALIDACION RETROSPECTIVA

Si un producto se ha venido produciendo por largo tiempo pero no se ha validado de conformidad con un protocolo prospectivo, en algunos casos puede efectuarse una validación retrospectiva cuando la validación concurrente no constituye una opción realista (por ejemplo si existe vacuna a granel almacenada durante varios años, o si puede contarse con establecimientos empleados en una campaña distinta). Es posible examinar y analizar evaluaciones del producto y de los procesos de fabricación y de prueba para demostrar la uniformidad e integridad de los procedimientos y procesos.

Generalmente esta forma de validación no se acepta por varios motivos: la falta de protocolos de validación suele indicar falta de documentación, y con frecuencia los datos corresponden únicamente a la indicación de aprobado o rechazado, lo que no permite efectuar análisis estadísticos basados en datos numéricos. Además, el análisis retrospectivo sólo se puede practicar con un sistema, equipo o proceso que no se halla sometido a ninguna revisión, reparación o modificación; por consiguiente, a menos que estos cambios estén bien documentados, no se sabrá qué periodos pueden analizarse retrospectivamente.

Ilustración 2 Validación de Procesos

Plan Maestro de Validación (PMV)

El plan maestro de validación es un documento que atañe al establecimiento en su totalidad y en el que se describe qué equipos, sistemas, métodos y procedimientos habrán de validarse y cuándo lo serán. En el documento deberá especificarse la forma de presentación necesaria para cada documento de validación (certificación de la instalación, certificación operativa y certificación funcional en el caso de equipos y sistemas; validación de procesos; validación de valoración analítica) e indicar qué tipo de información deberá reflejarse en cada documento.

Algunos equipos sólo necesitan la certificación de la instalación y operativa, y en diversas pruebas analíticas lo único que se necesita establecer son ciertos parámetros del funcionamiento; esto deberá explicarse en el protocolo maestro, junto con algunos principios sobre como determinar cuáles cualificaciones son necesarias en cada caso, y quién decidirá las validaciones que habrán de realizarse.

El plan maestro de validación indicará también por qué y cuándo se efectuarán las revalidaciones, ya sea después de hacerse modificaciones o cambios en la ubicación de equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricación, o cambios en los métodos de valoración o equipos utilizados en las pruebas.

Si se pone en práctica un nuevo proceso o sistema, puede ser necesaria una certificación del diseño. Las pautas a seguir en casos como éstos deberán incluirse en el plan maestro de validación.

Protocolos de validación

Los protocolos de validación para equipos y sistemas se dividen normalmente en tres segmentos: certificación de la instalación, certificación operativa y certificación funcional, que se abrevian respectivamente CI, CO y CF.

Ilustración 3 Protocolo de Validación, Certificación de la instalación

En el caso de los sistemas y equipos, la certificación funcional a menudo es sinónimo de validación. Dependiendo de la función y la operación de ciertos equipos, sólo se requieren CI/CO. En el caso de equipos cuya operación correcta es un indicador suficiente de su funcionamiento y que se monitorean o calibran regularmente (por ejemplo, medidores de pH, incubadoras, centrífuga s, congeladores), se efectúan las cualificaciones de la instalación y operativa.

Ilustración 4 Protocolo de Validacion; certificacion de Funcionalidad

Ilustración 5 Protocolo de Validación; Certificación Operativa

Sistemas tales como los de abastecimiento de aire, agua, vapor y los equipos importantes que desempeñan procesos de apoyo cruciales, como la esterilización (en autoclave o en horno), la despirogenación (horno o túnel) o la liofilización, requieren cualificaciones de la instalación, operativa y funcional.

Se enumeran a continuación las categorías típicas de sistemas y equipos que requieren certificación funcional

Tabla 2 Equipo y Sistemas

En cada protocolo de CI, CO y CF se explica el procedimiento exacto que hay que seguir, la información que debe registrarse, un conjunto de criterios de aceptación y una lista de los materiales, el equipo y los documentos necesarios para efectuar la validación.

Se presenta a continuación una lista completa de equipo, sistemas, procesos y procedimientos que deben validarse. No todos serán necesarios en todos los establecimientos, y su empleo dependerá del proceso de fabricación de que se trate.

A. Sistemas de evacuación de desechos

1. Sistemas de alcantarillado doméstico

2. Sistemas de desagüe de procesos

3. Sistemas de residuos peligrosos

4. Sistemas de eliminación de residuos sólidos

5. Sistemas de emisiones peligrosas

B. Sistemas de aeración (CI/CO/CF)

1. Sistema de calefacción

2. Sistema de ventilación

3. Sistema de acondicionamiento del aire

4. Sistemas de filtración del aire

5. Cámaras de bioseguridad

6. Campanas de flujo laminar

7. Campanas de vapores químicos

C. Sistemas de agua (CI/CO/CF)

1. Agua purificada

2. Agua para inyección (API)

3. Fuente de agua potable

D. Sistemas de vapor (CI/CO/CF)

1. Vapor de planta (vapor bruto)

2. Vapor limpio

E. Sistemas de enfriamiento (CI/CO/CF)

1. Enfriadores

2. Torres de refrigeración

F. Sistemas de gases (CI/CO/CF)

1. Aire comprimido

a. Estéril

b. No estéril

c. Aire para instrumentos

d. Aire industrial

e. Aire purificado (usado para fermentaciones)

2. Sistema de nitrógeno

a. Estéril

b. No estéril

3. Otros gases

a. Oxígeno

b. CO2

G. Sistema eléctrico (CI/CO)

1. Instalación eléctrica ordinaria

2. Energía eléctrica de emergencia

3. Energía eléctrica de apoyo

H. Equipo (CI/CO)

1. Producción

2. Laboratorio de control de la calidad

I. Esterilización

1. Esterilización con vapor (autoclave) (CI/CO/CF)

a. Esterilizador para la preparación de componentes

b. Esterilizador terminal

c. Esterilizador de laboratorio

2. Esterilización con calor seco/despirogenación (CI/CO/CF)

a. Túneles

b. Hornos

3. Proceso de filtración terminal

4. Esterilización con gas (CI/CO/CF)

a. Esterilizadores de EtO

5. Radiaciones

I. Proceso de fabricación

1. Fermentación

a. Fermentación de la semilla

b. Fermentación

c. Separación de células

2. Crecimiento de células

a. Reactor

b. Botella giratoria (frascos roller)

3. Preparación de tampones

a. Pesaje del tampón

b. Preparación del tampón

i. Filtración estéril

ii Esterilización

c. Almacenamiento de tampones

4. Purificación

a. Paso 1 de la purificación

b. Pasos 2, 3, etc. de la purificación

c. Paso final de la purificación

5. Liofilización del producto a granel

Buenas Prácticas de Validación

• Programa de mantenimiento preventivo para los componentes y cualquier sistema Control de Cambios

• Monitoreo

• Programas de calibración

BENEFICIOS DE LA VALIDACION

REGULACIONES GUBERNAMENTALES

• Son parte esencial de las BPM

ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD

• Sin procesos validados y bajo control es muy difícil obtener productos de calidad

OPTIMIZACION DE PROCESOS

• Optimización del tamaño de lote

• Permite reducir los análisis .

• Incrementa la Productividad.

• Mejores límites de especificación

• Reducción de costos energéticos

• Disminución de tiempo sin uso del equipo

• Rapidez y seguridad de las pruebas analíticas

REDUCCION DE COSTOS

• Costos por fallas externas:

• Reclamos y devoluciones

• Costos por fallas internas

• Rechazos

• Reprocesos

• Retrabajos

• Reanálisis

• Desperdicios

REVALIDACION

Es la repetición de un proceso de validación o una parte del mismo. Esto no significa que el programa original debe ser repetido.

CAPITULO 2:

Farmacotecnia de nuevas formas farmacéuticas

En los últimos años han ido apareciendo un número cada vez mayor de nuevas formas farmacéuticas, que se presentan como dispositivos que aportan mejores pautas posológicas, mejor perfil farmacocinético e incluso reducción de efectos adversos. Si bien se observa una labor investigadora importante desde el punto de vista tecnológico, ésta no siempre se corresponde con un avance de relevancia clínica.

Formas Farmacéuticas De Liberación Modificada o Prolongada (FFLM)

De acuerdo con la Real Farmacopea Española1, las FFLM son aquéllas en las que la velocidad y el lugar de liberación de la sustancia o sustancias activas es diferente del de la forma farmacéutica de liberación convencional, administrada por la misma vía.

CLASIFICACIÓN

Existen numerosas clasificaciones basadas en la forma de liberar el fármaco o bien en los mecanismos que gobiernan dicha liberación. La siguiente clasificación pretende ser lo más sencilla posible, de acuerdo con lo que aparece en la mayoría de los tratados de tecnología farmacéutica:

• Sistemas de liberación acelerada: formas orales liofilizadas (Odis®, Zydis®, Flas® o Velotab®).

• Sistemas de liberación diferida: sistemas de cubierta entérica, gastrorresistentes y de liberación pulsátil o secuencial (Pulsincap®, Ritalin®, Pulsys®).

• Sistemas de liberación prolongada: comprimidos y parches matriciales.

• Sistemas flotantes o bioadhesivos.

1.- Sistemas de liberación acelerada: se trata de formas sólidas que se disuelven instantáneamente en la cavidad bucal sin necesidad de administración de líquidos. Ejemplo de estos sistemas son los comprimidos/tabletas liofilizadas.

En este grupo se pueden encontrar diferentes sistemas en función del mecanismo de liberación, como los comprimidos de disgregación rápida en contacto con la saliva (Odis®) o los liotabs bucodispersables (tipo Zydis®, Flas® o Velotab®). En algunos casos se presentan como sistemas que permiten aumentar la biodisponibilidad de determinados fármacos al reducir el efecto de primer paso por su absorción sublingual o bien pregástrica, a través de la mucosa bucal, faríngea y esofágica; hay que tener en cuenta que esto sólo se ha demostrado en algunos bucodispersables y de principios activos concretos, atendiendo al contenido de las fichas técnicas y a los estudios aportados.

2.- Sistemas de liberación diferida: en este grupo se incluyen los sistemas diseñados para liberar el fármaco de forma retardada, los cuales, sin prolongar el efecto terapéutico, permiten modificar el tiempo o el lugar donde se va a producir la liberación. Aquí se encuentran los sistemas de cubierta entérica que tienen la finalidad de salvar el contacto del principio activo con los jugos gástricos, bien para evitar su inactivación o para evitar las gastrolesividad del mismo (ejemplo: aspirina microencapsulada). La mayoría de los autores diferencian estos sistemas de los diseñados para la liberación por pulsos (pulsátil o secuencial), donde el principio activo se libera en varias fases, normalmente dos, una de forma inmediata y otra al cabo de un tiempo determinado. De este modo, se puede hacer coincidir la liberación de algunos principios activos con determinados ciclos circadianos hormonales, o momentos del día donde interese tener concentración plasmática (Cp) eficaz del fármaco. En estos casos, se pretende evitar la cinética de incorporación de orden cero por no ser deseable. Ejemplos de estos sistemas pulsátiles comercializados son Pulsincap®, Ritalin®, Pulsys®.

3.- Sistemas de liberación prolongada: algunos autores hablan también de liberación controlada o sostenida. Se trata de sistemas diseñados principalmente para prolongar el efecto terapéutico o bien, disminuir los picos de concentración característicos de los sistemas convencionales. Estos sistemas se llevan utilizando varias décadas, aunque siguen apareciendo novedades diseñadas para facilitar la posología o aportar un mejor perfil farmacocinético. En este sentido, es conocido el cambio de formulación galénica que permite una liberación continua al presentar el principio activo de forma cristalizada, que se va disolviendo de manera lenta y continua (ejemplo nifedipino). Los sistemas osmóticos incluyen un mecanismo de liberación del fármaco basado en la utilización de comprimidos con una membrana semipermeable que permite el paso del agua y produce la expansión de un hidrogel que hay en su interior y la salida continua del principio activo.

Un caso que merece especial mención en la actualidad son los comprimidos matriciales debido a la relevancia que están alcanzando en el mercado. Se trata de matrices lipídicas, hidrofílicas o de polímeros insolubles que permiten la difusión o liberación del principio activo de manera más uniforme y prolongada. Un ejemplo de ello son los comprimidos matriciales de tamsulosina. Esta tecnología también se encuentra en la vía de administración transdérmica con los parches matriciales de fentanilo.

4.- Sistemas flotantes y bioadhesivos: en este caso se trata de sistemas diseñados para retrasar el tránsito gastrointestinal del medicamento o aumentar el período de residencia gástrico del mismo. Facilitan la absorción gástrica o en las primeras porciones del intestino delgado de determinados fármacos. Se utilizan en principios activos resistentes a los jugos gástricos y con procesos de liberación-absorción para los que este sistema pueda suponer una ventaja en la biodisponibilidad del medicamento (ejemplo: amoxicilina, riboflavina). También se benefician de estos sistemas los principios activos cuya absorción es mayoritaria en las primeras porciones del intestino delgado (ejemplo: calcio). Los sistemas flotantes basan su efecto en conseguir una menor densidad que los jugos gástricos, bien introduciendo hidrocoloides en la gelatina de encapsulación o bien mediante cámaras de flotación. En España está comercializado un medicamento basado en el sistema flotante que combina levodopa con besarazida (Madopar®).

Tabla 3 Ejemplos y principales características de las FFLM

VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VENTAJAS

Una de las principales ventajas que ofrecen a los pacientes las FFLM es una mejor posología, sobre todo cuando gracias a las nuevas formulaciones, se puede pasar de tres tomas diarias a dos o a una.

Sistemas de liberación prolongada: como los que contienen nifedipino. También pueden suponer mejoras en la farmacocinética del principio activo con aumento de la biodisponibilidad y un mejor perfil toxicológico. Puede ocurrir que la FFLM comparada con la convencional, permita un tratamiento más eficaz en determinados grupos de pacientes (niños, ancianos, pacientes con insuficiencia renal, etc.) y en determinadas situaciones.

Sistemas de liberación acelerada: en la mayoría de los casos la ventaja es una mayor facilidad de la administración, sin necesidad de agua. En determinados pacientes donde se quiere verificar la administración del fármaco y el cumplimiento del tratamiento pueden suponer cierto interés. En la actualidad, los creadores de este tipo de sistemas destacan el aumento de la biodisponibilidad que ofrecen basándose en la importancia de la absorción pregástrica de fármacos, a través de la mucosa bucal, faringe y primeras porciones del esófago. Este tipo de absorción permitiría minimizar el efecto de primer paso si existiera y por tanto, aumentar la biodisponibilidad. Lo cierto es que este hecho sólo viene reflejado en casos concretos y para determinados principios activos. Como ejemplo de ello tenemos la selegilina Zydis® (Zelapar Zydis®, autorizado por la FDA, pero no en Europa), cuya ficha técnica recoge de manera expresa las mejoras de biodisponibilidad y reducción del efecto de primer paso comparado con los comprimidos convencionales. En España, la ficha técnica de Zofran Zydis® (ondansetron), no recoge tales diferencias, de lo que se deduce que no existen evidencias científicas que así lo demuestren en la actualidad.

Sistemas de liberación diferida: en los comprimidos o cápsulas gastro-resistentes la mejora de la formulación permite administrar por vía oral fármacos que serían inactivados por jugos gástricos (omeprazol, pantoprazol) o bien minimizar los efectos derivados de su gastro-lesividad por contacto (piroxicam, diclofenaco, warfarina). Estas formulaciones están presentes en el mercado desde hace décadas, si bien, también han ido evolucionando. Permiten una mejor posología del tratamiento y minimizan los efectos adversos gastrointestinales. No aumentan el efecto terapéutico del fármaco y desde un punto de vista farmacocinético, sólo se observa un desplazamiento de la curva Cp/tiempo hacia la derecha.

DESVENTAJAS

Las principales debilidades son su limitada o escasa relevancia clínica en muchos casos y su mayor precio. Otros riesgos derivan de la escasez de información que se facilita sobre la manipulación del medicamento y sus consecuencias sobre la correcta administración.

Comprimidos Bucodispersables

Los comprimidos bucodispersables (liotab, velotab, flas…) se disgregan y disuelven rápidamente en la boca. En ellos la liberación del principio activo no es limitante en el proceso de absorción. Normalmente son bioequivalente a los comprimidos recubiertos del mismo principio activo, con tasa y grado de absorción similares.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VENTAJAS

Presentan un inicio de acción rápido.

Mayor comodidad para el paciente.

Mejora del cumplimiento, por ejemplo en pacientes psiquiátricos.

Reduce los problemas de deglución al disgregarse inmediatamente en la boca.

DESVENTAJAS

Al ser estos comprimidos frágiles hay que tomarlo inmediatamente una vez abierto el blister.

Dificultad a la hora de seguir las instrucciones de abrir los blister. Ej: Para evitar que el comprimido se aplaste, no presione el alveolo. Cada blister contiene 6 alveolos, separados por líneas perforadas. Doble el blister y separe un alveolo siguiendo las líneas perforadas. Separe cuidadosamente la lámina del alveolo por la esquina indicada con una flecha. Saque el comprimido de su alveolo con las manos secas y póngaselo en la lengua.

Puede originarse cierta confusión entre los comprimidos bucodispersables y las formas de administración sublingual. Estos comprimidos se absorben vía gastrointestinal como cualquier otro comprimido de administración oral.

Su elevado coste.

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de los principios activos, las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas aplicaciones como son: en la industria farmacéutica, productos nutricionales, aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de pintura.

Ilustración 6 Diferentes Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina Blanda.

Las cápsulas de gelatina blanda en el campo farmacéutico se están eligiendo cada vez más por razones estratégicas (línea de extensión), tecnología (alta uniformidad de contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminación del operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotóxicos) y preferencia del consumidor (fácil de digerir).

Los avances más interesantes se han realizado recientemente en el área de desarrollo de formulaciones liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina blanda para tratar particularmente el biodesempeño, por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las técnicas de solubilidad y absorción

Un apropiado diseño para una cápsula de gelatina blanda requiere una formulación especifica, una selección apropiada de la cubierta y de la composición interna y la optimización de las dos se debe de tomar en consideración para una producción eficiente y la obtención de un producto química y físicamente estable con propiedades

biofarmaceuticas deseables.

Tabla 4 Ventajas y Desventajas de las Cápsulas de Gelatina Blanda.

GELE ORALES

Según la USP son sistemas semisólidos compuestos que consisten por partículas inorgánicas pequeñas o moléculas orgánicas grandes interpenetradas por un líquido.

Los geles consisten en líquidos gelificados mediante agentes gelificantes.

Un gel (del latín gelu – frío, helado o gelatus ;congelado, inmóvil) es un sistema coloidal donde la fase continua es sólida y la discontinua es líquida, presentan una densidad similar a los líquidos, sin embargo su estructura se asemeja más a la de un sólido.

VENTAJAS

• Son bien tolerados

• Fácilmente lavables

• Producen frescor

DESVENTAJAS

• Incompatibilidad con numerosos principios activos

• Tendencia a la desecación

• Bajo poder de penetración (indicados para tratamientos superficiales)

Ejemplo:

DAKTARIN

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada 100 ml de GEL oral contienen:

Miconazol base 2 g

Vehículo, c.b.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Micosis de la boca y áreas circunvecinas con muguet, (algodoncillo). Aftas orales candidiásicas, boqueras, glositis candidiásica. Candidosis de los portadores de prótesis dentales.

Prevención de la proliferación de Candida en el tubo digestivo, por ejemplo: debido al uso prolongado de antibióticos y esteroides.

MODIFICACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD POR VÍA ORAL

Numerosos principios activos, de indudable valor terapéutico por su elevada actividad intrínseca, pueden presentar importantes limitaciones para su utilización clínica por sus características biofarmacéuticas y farmacocinéticas, especialmente por su baja biodisponibilidad. Ello puede afectar a los 5 parámetros que definen una respuesta terapéutica:

1. Magnitud del efecto terapéutico con el tiempo

2. Probabilidad de obtener una respuesta clínica significativa

3. Probabilidad de distribución del tiempo de iniciación del efecto

4. Probabilidad de distribución de la supresión del efecto

5. Probabilidad de distribución de la duración del efecto.

Para mejorar la biodisponibilidad de los principios activos puede recurrirse a diferentes estrategias según sea la disolución o la permeabilidad de los factores limitantes. Entrelos primeros puede recurrirse a modificar algunas características físicoquímicas del principio activo o a optimizar la formulación mediante la aplicación de la Tecnología Farmacéutica.

Cuando la permeabilidad es el factor limitante se plantean mayores dificultades aunque se han conseguido algunos progresos con el uso de sistemas bioadhesivos, promotores de absorción o incorporando inhibidores de las (bombas de eflujo) y concretamente de la P-glicoproteína.