La Penicilina y La Cefalosporina (página 2)

   Resistencia bacteriana:

1. Beta-lactamasas: son enzimas que rompen la unión amida -carbonilo del anillo beta-lactámico. Las gram (+) las producen y las secretan al exterior, mientras que las gram (-) las secretan el espacio periplasmatico. Las beta-lactamasas impiden el contacto entre el antibiótico y las PBP.

 2. Cambios en la afinidad por las PBP: al perder afinidad por los ATB se pierde también la potencia antibacteriana. Requieren aumentos muy marcados de la concentración del antibiótico para llegar al efecto bactericida.

  Espectro antibacteriano

5.       Aplicaciones terapéuticas:

Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las bacterias eran sensibles a la penicilina, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.

6.       Reacciones adversas de la penicilina:

Son las siguientes:

·              Reacción de hipersensibilidad o alérgica:    Es el efecto adverso más importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutáneas pasajeras hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos. Al revisar historias clínicas, se puede establecer que existe hasta un 50% de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocados por el intenso dolor de la inyección intramuscular.

·              Trastornos gastrointestinales:   El más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal.

·              Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertida.

·              Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombopenia.

·              Hipopotasemia: Poco frecuente.

·              Nefritis intersticial

·              Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones clónicas y tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.

  II) La Cefalosporina

1.       Definición:

Las Cefalosporinas, es una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos.

2.       Fórmula: Su fórmula es la siguiente:

NÚCLEO DE CEFALOSPORINA

3.       Historia de la cefalosporina:

En el año 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacionó la buena salud de los bañistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña con la acción de ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el hongo Cephalosporium acremonium, el cual constituyó la fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N respectivamente.

Desde la comercialización de la cefalotina en el año 1962 las cefalosporinas han ascendido a una posición de distinción en el mundo de los antibióticos. La modificación de las cadenas laterales fijas al núcleo de la cefalosporina ha producido una extraordinaria proliferación de nuevos compuestos para uso clínico, y ha llegado a adquirir gran importancia en el tratamiento de las infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad, amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a betalactamasas.

4.       Mecanismo de acción:

Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de acción aún no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten conocer el fenómeno básico.

Las paredes celulares de las bacterias son esenciales para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicáno es un componente heteropolimérico de dicha pared que asegura estabilidad mecánica rígida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas, las cuales tienen características individuales para cada microorganismo; la biosíntesis del peptidoglicán involucra unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la tercera etapa o etapa de transpeptidación es la que ocurre por fuera de la membrana celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas donde actúan los betalactámicos, e inhiben la enzima transpeptidasa encargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana.

Recientemente se han revelado en la membrana citoplasmática de las bacterias, múltiples proteínas, a las cuales se unen los betalactámicos específicamente por enlaces covalentes, éstas se han dominado proteínas de unión a las penicillinas; varían de una especie bacteriana a otra y se clasifican de acuerdo con su número y peso molecular. Algunas de ellas parecen tener actividad transpeptidasa.

Se han observado cambios morfológicos, tales como la formación de esferoblastos osmóticamente estables, protoblastos y formas filamentosas no tabicadas donde se encuentra inhibida la división celular inducida por betalactámicos.

Su eficacia se relaciona más con el tiempo de actuación que con la concentración en el medio activo, son bactericidas de efecto lento sólo en fase de crecimiento bacteriano. Su efecto bactericida máximo es a concentraciones 4 veces superiores a la concentración inhibitoria mínima. El efecto posantibiótico dura aproximadamente 2 horas frente a cocos grampositivos, y es menor o inexistente ante los cocos gramnegativos.

Resistencia bacteriana:

El microorganismo puede ser intrínsecamente resistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sensible puede adquirir este tipo de resistencia por mutación, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibióticos betalactámicos.

Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de acción. En el caso de las bacterias gramnegativas su estructura superficial es compleja y la membrana interna está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula; la membrana externa funciona como una barrera impenetrable para ciertos antimicrobianos hidrófilos. Las betalactamasas son incapaces de inactivar algunos de estos antimicrobianos y pueden estar en grandes cantidades como ocurrre con los gérmenes grampositivos. En las bacterias gramnegativas las betalactamasas están en cantidades más reducidas, pero situadas entre la membrana celular interna y externa y el lugar de síntesis está en la parte externa de la membrana celular interna y su situación resulta estratégica pues protege de forma máxima dicho microorganismo.9-14

Las diferentes cefalosporinas varían en susceptibilidad a las betalactamasas producidas por diferentes especies bacterianas.

5.       Aplicaciones terapéuticas:

El núcleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas características. Las cefalosporinas son agrupadas en las "generaciones" por sus características antimicrobianas.

a.  Cefalosporinas de la primera generación:

Tienen un espectro de la actividad que incluye cepas productoras de beta lactamasas susceptibles a la meticilina staphylococci y streptococci, aunque no son las drogas de la opción para tales infecciones. También tienen actividad contra alguno los escherichia coli, los pneumoniae del klebsiella y proteus (los mirabilis, del bacterium)|Proteus pero no tienen ninguna actividad contra Bacteroides fragilis, los enterococos, estafilococos methicilllin-resistentes, los pseudomonas , la acinetobacteria, la enterobacteria , indol-positiva Proteus o el serratia.

Entre ellas tenemos:

·         cefacetril (Celospor, Celtol, Cristacef)

·         cefadroxil/cefadroxyl (Baxan, Bidocef, Cefadril, Cefadrox, Cefroxil, Ceoxil, Cephos, Crenodyn, Duracef, Duricef, Kefroxil, Longacef, Moxacef, Oradroxil, Sumacef, Ultracef)

·         cefalexina/cefalexin/cefalexine/cephalexin (, Ceporex, Keflet, Keflex, Keforal, Keftab, Keftal, Lopilexin)

b.  Cefalosporinas de la segunda generación:

Tienen un mayor espectro contra gram-negativo mientras que conservan una cierta actividad contra cocos gram-positivo . Son también más resistentes a beta-lactamase.

Entre ellas tenemos:

·         cefaclor (Alenfral, Ceclor, Distaclor, Keflor, Kefral, Panacef, Panoral)

·         cefbuperazon (Keiperazon, Tomiporan)

·         cefminox (Meicelin, Tencef)

·         cefonicida /cefonicida/cefonicide (Monocid)

·         cefprozil/cefprozilo (Cefzil)

 c.   Cefalosporinas de la tercera generación:

Las cefalosporinas de la tercera generación tienen un amplio espectro de la actividad contra las barras gram-negativo entéricas y son así particularmente útiles en tratar las infecciones nosocomiales hospital-adquiridas.

Entre ellas tenemos:

·         pivoxil del cefcapene (Flomox)

·         cefdinir (Cefzon, Omnicef)

·         cefditoren pivoxil (Meiact, Spectracef)

·         pivoxil del cefetamet (Cefyl, Globocef)

·         cefixime/ cefixima (Cefspan, Suprax)

 d.  Cefalosporinas de la cuarta generación:

Tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia a beta-lactamases que las cefalosporinas de la tercera generación.

Entre ellas tenemos:

·         cefetecol (Cefcatacol)

·         cefquinome (Cephaguard)  

·         flomoxef (Flumarin)

6.       Reacciones adversas de las cefalosporinas:

CLÍNICOS:

Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyección intramuscular. Náuseas, vómitos y dolor abdominal (3 %) con los preparados orales. Diarrea inespecífica o por Clostridium difficile. Las cefalosporinas parenterales se excretan por la bilis (cefoperazona; ceftriaxona; moxalactán ); causa diarrea en el 2 % de los casos; la ceftriaxona puede originar la aparición de barro biliar.

Las cefalosporinas que tienen radical metiltiotetrazol en la posición 3 (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona y cefotetán) pueden originar: reacción tipo disulfirán si el paciente ingiere alcohol, también bloquean la síntesis de protrombina y otros factores dependientes de la vitamina K, con el consiguiente riesgo de hemorragia, durante la administración de estas cefalosporinas a dosis altas o por tiempo prolongado a pacientes ancianos debilitados, es necesario determinar periódicamente el tiempo de protrombina y administrar vitamina K.

ALTERACIONES BIOQUÍMICAS:

Eosinofilia, neutropenia y excepcionalmente trombocitopenia, probablemente de naturaleza inmunológica, revierten al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs directa positiva (excepcionalmente acompañada de hemólisis), aumento ligero de transaminasa y fosfatasas. Pueden producir además falsos positivos en la determinación de glucosuria mediante pruebas de reducción de sulfato de cobre (bénedict; fehling; clini; test). La interferencia se produce sólo cuando la concentración urinaria de cefalosporina es superior a 600 mg/L, en general, solamente se alcanzan estos valores durante las primeras 4 horas que siguen a su administración.

BIBLIOGRAFÍA

1. CUESTA  EC. " Manual de farmacología. Antimicrobianos betalactámicos. " La Habana: Editorial Pueblo y Educación, 1988; 57-65.
2. LYNCH, M.J, y col. " Métodos de Laboratorio" . Segunda Edición Nueva Editorial Interamericana S.A. de C.V. México, D.F. 1987.
3. MENSA PUELLO J, Prats Pastor G. " Guía de la terapéutica antimicrobiana" . Masson, 1995; 219-27.

Autor:

Freddy Chávez Vásquez

Perú