JUSTIFICACIÓN
La PTI continúa siendo una entidad que entraña un reto terapéutico indiscutible, a pesar de los avances en las últimas décadas, principalmente en los pacientes adultos, en los cuales, según diversos estudios retrospectivos sobre PTI crónica, la remisión espontánea es muy poco frecuente, con una ocurrencia estimada inferior al 5 %. La pregunta de cuándo se debe iniciar la corticoterapia es aún controversial; algunos recomiendan comenzar cuando las cifras de plaquetas son inferiores a 30×109/L o 50×109/L en pacientes sintomáticos. Los pacientes que generalmente fallan con la terapia esteroidea después de 6 semanas, deben ser considerados tributarios para esplenectomía, así como aquellos que tienen recaída después de suspender los esteroides. La PTT es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia anual estimada de 4 a 11 pacientes por millón de habitantes y una mortalidad que alcanzaba antes de la introducción del tratamiento con recambio plasmático alrededor del 90 %. En la mayoría de los casos la PTT es idiopática, aunque en un escaso número de ellos esta asociada con situaciones clínicas variables tales como infecciones bacterianas o virales, agentes tóxicos, drogas (clopidogrel, ticlopidina, quinina) y trastornos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), tiroiditis y síndrome antifosfolipídico. Esta enfermedad ocurre primariamente adultos, con preferencia en mujeres entre la tercera y cuarta décadas de la vida. En los niños se presenta un cuadro similar, el síndrome urémico hemolítico (SUH), con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, aunque a diferencia de la PTT, se acompaña habitualmente de insuficiencia renal aguda. Mucho se ha especulado acerca de la relación entre PTT y SUH; para algunos no constituirían síndromes distintos y basan su criterio en que presentan los elementos diagnósticos esenciales: anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, así como que se han hallado pacientes con estos trastornos que indistintamente presentan o tienen ausencia de las manifestaciones neurológicas o renales. Sin embargo, 2 hechos de gran importancia apoyan el criterio de la individualidad de estos procesos: la deficiencia severa (< 5 %) de actividad de la enzima ADAMTS, una proteasa que escinde el factor von Willebrand (Fv W), que ha sido hallada en pacientes con PTT y no en aquellos con SUH y la respuesta al tratamiento con recambio plasmático que se considera la terapéutica de elección en la PTT y no ha mostrado ser eficaz en el SUH. Se ha observado que más del 90 % de los niños con SUH sobreviven con el uso de medidas de soporte solamente. En la tabla se muestran algunas características diferenciales de la PTT y el SUH. Es importante para el diagnóstico tener en mente las causas de esta entidad para diagnosticarla y referir los casos de forma oportuna y eficiente.
DESARROLLO
Hernández-Galano y colaboradores. En su artículo: Resultados terapéuticos en la púrpura trombocitopénica idiopática crónica, concluyen que los esteroides mantienen su vigencia como tratamiento de primera línea para adultos con PTI crónica; en tanto la esplenectomía tiene el potencial de proporcionar un largo período de control de la enfermedad en los adultos con PTI crónica, que muestran fallo al tratamiento esteroideo o son esteroideo dependientes, y cerca del 70 % de los sometidos a esta cirugía, muestran un incremento de las plaquetas, con una duración de meses o años. Por último, los inmunosupresores, alcaloides de la vinca y el danazol, pueden ser agentes beneficiosos en el tratamiento de la PTI refractaria. (1).
De acuerdo con los resultados de Calpin et al., no es necesario realizar mielograma en los casos de PTI con manifestaciones clínicas y de laboratorio clásicas, incluso existe controversia sobre su realización antes de usar corticoides. La conducta terapéutica de elección en nuestro centro es la observación clínica y el manejo ambulatorio, independiente del recuento plaquetario. Esta estrategia ha demostrado ser efectiva tanto en estudios nacionales como extranjeros, pero no es compartida por todos los especialistas. En algunos centros nacionales, en Estados Unidos y el Reino Unido, la mayoría de los pacientes reciben tratamiento farmacológico. (2).
Durante el embarazo la PTI afecta tanto a la madre como al feto por lo que el tratamiento tiene que ser enfocado hacia ambos. El manejo de la madre se puede basar en diferentes niveles, partiendo por la terapia esteroidal, cuya droga de elección es la prednisona en dosis habituales de 0,5 a 1 mg/kg/día fraccionadas, esto produce una disminución de la fagocitosis por los macrófagos y una disminución de la síntesis de anticuerpos. Se mantiene esta dosis hasta alcanzar un nivel de plaquetas sobre 80.000/mm3 y se disminuye de forma gradual en una semana. Al cabo de dos semanas que no suban los niveles plaquetarios se puede aumentar la dosis a 1,5 a 2 mg/kg/día y ver los resultados; se produce respuesta entre un 70 a 90% de los pacientes con esta terapia de primera línea, pero también existe un porcentaje importante que recidiva cuando se disminuyen las dosis de esteroides. De segunda línea se puede utilizar inmunoglobulina G previo a una cirugía o parto. La dosis recomendada es de 0,4 g/kg/día por 3-5 días, en infusión continua durante 4 a 6 horas, esto produce un bloqueo de los receptores de inmunoglobulina G en los macrófagos esplénicos produciendo un aumento plaquetario de forma rápida. Solo en casos extremos durante el embarazo se puede plantear una esplenectomía, y de realizarse se prefiere durante el segundo trimestre de la gestación. Excepcionalmente se puede plantear una transfusión de plaquetas en hemorragias graves. En el caso del feto la situación es más compleja. Se sugiere conocer de forma directa los niveles de plaquetas a través de una cordocentesis. Sin esta es imposible predecir el nivel de plaquetas fetales. Por consiguiente se recomienda realizar cordocentesis a las 38 semanas de gestación, si el recuento plaquetario es mayor a 50.000 por mm3 no existiría contraindicación para el parto vaginal y se puede esperar el inicio espontáneo del parto. Si el parto se inicia antes de realizar una cordocentesis se puede realizar un recuento plaquetario de una muestra de sangre capilar de cuero cabelludo fetal cuando la madre tiene 3 o mas cm de dilatación cervical. (3).
Se ha demostrado que el recambio plasmático es la terapéutica más efectiva en la PTT y se considera el tratamiento de elección de estos pacientes. La mayoría de los autores consideran que el recambio plasmático de 1 a 1,5 veces el volumen plasmático del paciente, debe mantenerse hasta que el recuento plaquetario se encuentre dentro de límites normales. Otro criterio es el recomendado por la Guía Británica de mantener este método terapéutico por lo menos hasta 2 días después que el número de plaquetas se haya normalizado. Los niveles de LDH son un buen marcador de la respuesta al tratamiento. La efectividad del recambio plasmático en la PTT probablemente está relacionado con la eliminación de los multímeros de Fv W de gran tamaño, de los anticuerpos contra la ADAMTS13 y el remplazo de la actividad de la enzima. Sin embargo, es necesario enfatizar que el recambio plasmático ha demostrado ser efectivo aún en pacientes que no presentaban déficit severo de la ADAMTS13. Con el uso de plasma fresco congelado (PFC) a razón de 30mL/kg de peso el primer día y 15mL/kg de peso los días siguientes, se han obtenido algunas remisiones de la enfermedad. En la actualidad, su indicación se reserva para aquellos casos en que no está disponible el recambio plasmático de manera inmediata. Algunos autores han utilizado el sobrenadante del crioprecipitado como remplazo en el recambio plasmático, con el criterio de lograr una mayor efectividad con el uso de un producto deficiente de Fv W. Sin embargo, estudios mas recientes han demostrado que el PFC es efectivo para el recambio plasmático. Las complicaciones del recambio plasmático no son frecuentes y los beneficios superan en gran medida los riesgos; la mayoría están relacionados con la inserción de un catéter: hemorragia, sepsis y trombosis venosa. Otras medidas terapéuticas han sido ensayadas desde hace años cuando eran desconocidos los elementos fisiopatológicos de esta enfermedad, y aún son recomendadas por algunos autores en determinados casos, principalmente el uso de inmunosupresores, particularmente los corticosteroides y otras drogas como la ciclofosfamida, vincristina y ciclosporina. Se ha recomendado el uso de corticosteroides asociados con el recambio plasmático en aquellos pacientes con PTT grave y títulos altos de inhibidores de la ADAMTS13, así como en los casos que existe agravamiento del cuadro clínico después de suspendido el recambio plasmático o en pacientes que hacen recaída de la enfermedad después de obtener una remisión. El uso sistemático de corticosteroides asociado con el recambio plasmático, ha sido utilizado por algunos autores, con el criterio de que el recambio plasmático tendría solo un efecto temporal, si se tiene en cuenta la posible base autoinmune de la enfermedad, y en ese caso, el tratamiento inmunosupresor podría alcanzar una respuesta mas duradera. Sin embargo, el uso de este tratamiento no está avalado por ensayos clínicos randomizados. Recientemente se han comunicado algunos pacientes con PTT refractaria en los que se han obtenido remisiones clínicas con el uso de Rituximab (anticuerpos monoclonal anti-CD20). Ojeda-Uribe y colaboradores, obtuvieron buenos resultados en una paciente con PTT con el uso combinado de Rituximab y Vendesina. A pesar del éxito obtenido en algunos casos, las remisiones alcanzadas con el tratamiento con Rituximab no siempre han sido mantenidas, y se han observado recaídas. Estos hallazgos y el escaso número de pacientes tratados, permiten solo considerar a este agente terapéutico como un tratamiento adicional de la PTT. Con el estudio de genética molecular de la ADAMTS13 se ha podido conocer su secuencia génica, lo que abre posibilidades de producción futura de formas recombinantes de esta enzima para uso clínico. (4).
La plasmaféresis o intercambio plasmático, es el pilar del tratamiento en la PTT. Antes de su institución, la mortalidad ascendía al 90% pero con su uso ha caído a menos del 20%. El procedimiento se tolera por lo general bien pero pueden ocurrir complicaciones potenciales entre el 12% y el 40%. La infusión de plasma diario es una alternativa pero el intercambio plasmático es superior. Los objetivos de la plasmaféresis son la remoción de anticuerpos anti-ADAMTS13, de sustancias inflamatorias no específica y de complejos inmunes circulantes; igualmente se busca la reposición de la ADAMTS13. La plasmaféresis se debe iniciar tan pronto como se sospecha la PTT ya que retrasos en el tratamiento aumentan la mortalidad. Se recomienda comenzar con regímenes de intercambio plasmático diarios, según la severidad y la respuesta se podría intensificar a dos sesiones diarias de 1 a 1.5 volúmenes plasmáticos (40-60mL/kg de peso corporal). Los tratamientos diarios deben continuar hasta la resolución de la trombocitopenia y de las complicaciones neurológicas, la estabilización de la hemoglobina, la normalización de la DHL, lo que indica la cesación del proceso hemolítico. No es infrecuente que la disfunción renal se corrija más adelante en el curso de la enfermedad. La terapia de intercambio de plasma se debe continuar por 2 a 3 días después de la normalización del recuento de plaquetas y de la DHL. Las recaídas de la PTT ocurren en al menos la tercera parte de los pacientes, con más frecuencia entre la primera semana y el primer mes después de la suspensión de la plasmaféresis. La duración de la plasmaféresis para lograr la remisión es variable, en un estudio se requirieron en promedio 15.8 sesiones (rango 3-36). La reposición se debe realizar con plasma fresco congelado en lugar de albúmina pero el plasma sobrenadante de crioprecipitado también es eficaz o aún superior según algunos autores, pues este producto es pobre en FvW. Como este procedimiento requiere un buen acceso venoso, se puede implicar la inserción de un catéter venoso central, se recomienda infundir plasma fresco congelado entre tanto, a una dosis inicial de 30mL/kg el primer día seguido por 15mL/kg/día. En un centro que cuente con el recurso de plasmaféresis diaria. (5).
El papel de esplenectomía en púrpura trombocitopénica trombótica ha sido controversial. La esplenectomía es segura y efectiva con el intercambio de plasma. Dependiendo de la fase refractaria de la púrpura trombocitopénica trombótica. El mecanismo por el cual la esplenectomía induce la remisión es incierto. Es concebible que la esplenectomía sea la respuesta eficaz de la elevación de células de B responsables de la producción de autoanticuerpos y/o inhibidores de vWF-pegados a la proteasa. La esplenectomía puede también disminuir el aclaramiento del complejo inmune que puede ser una parte importante en la fisiopatología de la púrpura trombocitopénica trombótica. (6).
Uso de rituximab, como terapia de segunda línea en los pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica aguda con falta de respuesta a cambio de plasma diario y metilprednisolona y en los pacientes con recaída de púrpura trombocitopénica trombótica idiopática aguda que tienen previamente demostrado el anticuerpo a ADAMTS-13. La decisión para agregar el rituximab se tomó con base a la guía clínica. La actividad de ADAMTS-13 y niveles de anticuerpo. Aunque la actividad ADAMTS-13 y la presencia de un inhibidor de los niveles y/o anticuerpo IgG no están todavía disponibles rutinariamente en tiempo real. El uso de rituximab en púrpura trombocitopénica trombótica aguda parece ser seguro. (7).
CONCLUSIONES
El esclarecimiento en los últimos años de los aspectos fisiopatológicos de la PTT, se ha reflejado de manera particular en el tratamiento de estos pacientes, y ha determinado un cambio sustancial en la supervivencia con una disminución marcada de la mortalidad en una enfermedad en que un porcentaje muy alto de casos era fatal. De acuerdo a la literatura analizada en el presente trabajo se obtienen opiniones algo encontradas con respecto al tratamiento de la púrpura trombocitopénica siendo estas: Los esteroides mantienen su vigencia como tratamiento de primera línea para adultos con PTI crónica. La conducta terapéutica de elección en nuestro centro es la observación clínica y el manejo ambulatorio, independiente del recuento plaquetario. En el embarazo el tratamiento de elección es la prednisona en dosis habituales de 0,5 a 1 mg/kg/día fraccionadas, De segunda línea se puede utilizar inmunoglobulina G previo a una cirugía o parto. En casos extremos durante el embarazo se puede plantear una esplenectomía, y de realizarse se prefiere durante el segundo trimestre de la gestación. En el caso del feto se recomienda realizar cordocentesis a las 38 semanas de gestación, si el recuento plaquetario es mayor a 50.000 por mm3 no existiría contraindicación para el parto vaginal y se puede esperar el inicio espontáneo del parto. El recambio plasmático es la terapéutica más efectiva en la PTT y se considera el tratamiento de elección de estos pacientes. La plasmaféresis se debe iniciar tan pronto como se sospecha la PTT ya que retrasos en el tratamiento aumentan la mortalidad. La esplenectomía es segura y efectiva con el intercambio de plasma. Dependiendo de la fase refractaria de la púrpura trombocitopénica trombótica. Rituximab, como terapia de segunda línea en los pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica aguda con falta de respuesta a cambio de plasma diario y metilprednisolona y en los pacientes con recaída.
BIBLIOGRAFÍA
1. Hernández-Galano G. y cols. Resultados terapéuticos en la púrpura trombocitopénica idiopática crónica. Rev Cub Hematol Inmunol Hemoter. 2006; 22(2): 000-000.
2. Sotomayor C., Kopp K., Cavieres M., Del Borgo P., Silva R. Características clínicas del Púrpura Trombocitopénico Inmune: revisión de 52 casos. Rev Chil Pediatr. 2006; 77(1): 27-33.
3. Hott S., Queirolo A., Veas N., Rubio G. PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICO IDIOPÁTICO Y EMBARAZO. CESÁREA VERSUS PARTO VAGINAL. REV CHIL OBSTET GINECOL. 2006; 71(5): 327-332.
4. Almagro-Vázquez D. Algunas consideraciones acerca de la púrpura trombocitopénica trombótica. Rev Cub Hematol Inmunol Hemoter. 2007; 23(1). 000-000.
5. Torres-Hernández J., Toro L. Púrpura trombótica trombocitopénica. Presentación de casos y discusión. Med UNAB. 2008; 11(2): 176-184.
6. Martínez U., Ferber A. outcomes in the treatment of thrombotic thrombocytopenic Purpura With Splenectomy: A Retrospective Cohort Study. AJH. 2006; 81: 895-900.
7. Scully M. et al. Remission in acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura following rituximab is associated with a reduction in IgG antibodies to ADAMTS-13.
Autor:
Dr. Edgar Bravo Sosa
Instituto Mexicano del Seguro Social
Delegación Veracruz Sur
Hospital general regional de Orizaba Dr. Ignacio García Téllez
Hematología
Médico residente tercer año medicina familiar
Abril 2010
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