Hemofilia: planeación quirúrgica y complicaciones del tratamiento. Parte II (página 2)

TERAPIA PROFILÁCTICA

La mayor causa de morbilidad en hemofilia severa es la artropatía hemofílica crónica, resultante de sangrados repetidos en las articulaciones. En esta hemofilia los niveles de los factores VIII o IX son menores de 0.01 U/ml; los episodios de sangrado ocurren alrededor de 30 a 35 veces por año. En todos los niños con hemofilia severa se debe iniciar profilaxis al primero o segundo año de edad. El régimen para hemofilia A severa es de 25 a 40 U de factor VIII/kg peso corporal tres veces por semana o día de por medio; para hemofilia B, de 25 a 40 U/kg dos veces por semana. El objetivo es mantener el nivel del factor por encima de 1% entre una y otra dosis. Los resultados han sido excelentes para reducir las hemorragias y la morbilidad musculoesquelética y se ha recomendado su uso en niños con hemofilia A y B severa8. La meta consiste en procurar convertir una hemofilia severa en leve o moderada a fin de prevenir el sangrado espontáneo y preservar la función de las articulaciones7. Sin embargo, se debe documentar claramente el costo beneficio y los riesgos y beneficios se deben discutir con el paciente y con su familia antes de elegir esta forma de profilaxis. Una vez iniciada se continúa indefinidamente8.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO

Tratamiento de los hemofílicos con inhibidores. Alrededor de 15% a 35% de los pacientes con hemofilia A severa desarrollan anticuerpos inhibidores contra el factor VIII. En cambio, apenas de 1% a 4% de personas con hemofilia B severa desarrollan inhibidores9. El comienzo súbito de una falta de respuesta a la terapia de reemplazo puede indicar la presencia de un inhibidor, lo que hace el tratamiento más difícil. Esos inhibidores aparecen temprano en la vida después de relativos pocos días de exposición a la terapia con factor VIII8. Tanto en concentrados derivados del plasma como en los recombinantes, la incidencia difiere de acuerdo con el producto10,11. Los cambios frecuentes de un tipo de concentrado a otro pueden potenciar la formación de inhibidores12. Asimismo, se debe limitar el número de lotes. Un factor de riesgo adicional para el desarrollo de inhibidores incluye el tipo de defecto genético (grandes agotamientos, mutaciones no descubiertas, detención prematura de codones, inversiones, etc.), la historia familiar de inhibidor y, también, la raza8-10. Las pruebas para demostrar inhibidores se deben realizar de modo periódico en todos los pacientes con hemofilia y de rutina antes de toda cirugía. La concentración de inhibidores se informa en unidades Bethesda13; se clasifican en título bajo (< 5 unidades Bethesda) o título alto (> 10 unidades Bethesda). Además, los enfermos se califican como poco responsivos (la administración de factores resulta en poco o no se aumenta el inhibidor) o altamente responsivos (marcado aumento del inhibidor despues de la exposición)10. La característica de un inhibidor puede cambiar con el tiempo, y los inhibidores a veces desaparecen de modo espontáneo, sin tratamiento9. El manejo terapéutico de individuos con inhibidores depende de si el inhibidor tiene títulos altos o bajos y si el paciente responde bien o mal8-10.

El tratamiento de inhibidores tiene dos aspectos importantes. El primero es la terapia del sangrado y el segundo la eliminación del inhibidor.

En los individuos con título bajo de inhibidores y poco responsivos, el sangrado se puede tratar a menudo con concentrados de factores VIII o IX en la dosis usual, aumentada, o a intervalos más frecuentes, debido a que la respuesta anamnésica es mínima y se pueden mantener los niveles deseados8-10 de factores VIII o IX y permiten aun las cirugías.

En los individuos con títulos altos y muy responsivos el tratamiento de elección depende de algunas variables: la concentración del inhibidor, el grado de reactividad cruzada del inhibidor con el factor VIII porcino, la naturaleza y extensión del sangrado, la disponibilidad de productos y la experiencia del médico.

Los inhibidores del factor VIII exhiben varios grados de especificidad de especie. Casi todos los inhibidores humanos destruyen los factores VIII humanos en mayor grado que el de otras especies. Se debe confirmar por laboratorio, antes de su uso, que el inhibidor tiene poca reactividad cruzada o es menor que el factor humano. El factor porcino polielectrolítico (FPPE) es altamente purificado, tiene una incidencia más baja de efectos secundarios que los factores porcinos anteriores, y se usa en situaciones de emergencia que comprometen la vida. Los pacientes con concentraciones de inhibidor en títulos bajos o moderados (menos de 50 unidades Bethesda) por lo general responden bien a FPPE. La dosis recomendada aun en casos de cirugía es de 50-100 U/kg, con la subsecuente dosificación determinada por monitoreo de los niveles del factor VIII7,8. La dosis se puede repetir cada 8 a 12 horas tanto como se necesite para mantener la hemostasia. Alternativamente se puede usar una infusión continua de factor porcino. A pesar de que los niveles del factor VIII se deben monitorear, puede que no haya relación con la respuesta7. La anamnesis al factor porcino puede ocurrir entre 7 y 10 días después de la administración. Los efectos secundarios son casi siempre ligeros, raras veces trombocitopenia leve y aun severa con dosis excesiva4,8,9, y anafilaxia que se puede disminuir por la administración de hidrocortisona con la primera inyección o antihistamínicos8. EL FPPE a diferencia de los CCP permite medir los niveles del factor VIII en el receptor, modificar la dosis y nunca ha transmitido agentes infecciosos. El producto tiene aproximadamente el mismo costo por unidad que los CCP activados. Ha salvado vidas en muchas situaciones serias.

Los CCP se utilizan mucho para el tratamiento del sangrado en individuos con inhibidores que son muy responsivos8 y continúan siendo la primera elección para tratar el sangrado de articulaciones y tejidos blandos. Los CCP se pueden usar en pacientes con inhibidores contra los factores VIII y IX. Los llamados CCP estándar o no activados se consideran como la primera línea de tratamiento a pesar de no ser siempre efectivos y no haber trabajos convincentes14. La dosis recomendada es 75 U de factor IX/kg. Si es necesario, la dosis se puede repetir a las 6 ó 12 horas14. Sin embargo, el uso frecuente de dosis repetidas se debe evitar. Si el paciente no responde a la tercera o cuarta dosis es improbable que las dosis adicionales sean efectivas y existe un riesgo real de infarto del miocardio y tromboembolismo8,10. Los CCP activados están disponibles para uso en pacientes con inhibidores y se emplean a pesar de ser más costosos cuando los CCP fallan para controlar el sangrado; otros los prefieren en el tratamiento de primera línea para todos o ciertos pacientes con inhibidores en procedimientos quirúrgicos y para episodios de sangrado extensos o serios (la dosis recomendada es de 50 a 70 U de factor VIII/kg) cada 8 a 12 horas. La eficacia se puede juzgar sólo clínicamente, debido a que no hay acortamiento del PTT o aumento en los niveles de factor que se puedan medir. Según la opinión general, esos productos no se deben usar en cirugía. Estos CCPa al igual que los CCP cuando se emplean en dosis altas se pueden asociar con diversas complicaciones trombóticas.

En la actualidad aun se investiga la aplicación clínica del factor VII/VIIa recombinante, como otro recurso en 2% a 3% de pacientes con hemofilia B que han desarrollado inhibidores contra el factor IX, además de los inhibidores del factor VIII a la dosis de 70-90 UI/kg cada 3 a 4 horas. En general se tolera bien, y no se ha demostrado la formación de anticuerpos8,9.

Hay varios protocolos para inducir la tolerancia inmune contra el factor, VIII8,9 con el propósito de eliminar los inhibidores y que consisten en:

a) Dosis grandes y muy frecuentes de los factores VIII y CCP durante un período de muchos meses, aun años; b) lnfusión diaria del factor VIII 50 U/kg en días alternos; c) Factor VIII a la dosis de 25 U/kg en días alternos o dos o tres veces a la semana; d) Adición de corticoides o gammaglobulina EV y/o inmunosupresores8,9.

Todas estas conductas son costosas, requieren un buen acceso venoso, compromiso del paciente y una garantía en el suministro del factor VIII, pero pueden suprimir muchos inhibidores completamente y pueden convertir responsivos altos en bajos, con efectividad entre 60% y 80%9,10. Es recomendable comenzarlas tan pronto como sea posible después de descubrir que un paciente es inhibidor y que tiene títulos altos.

El recambio plasmático y la plasmaféresis con inmunoadsorción en columna que contiene proteína A de estafilococo han mostrado efectividad temporal en la disminución rápida de los anticuerpos IgG inhibidores antes del procedimiento quirúrgico o en situaciones que comprometen la vida. También han sido efectivos en personas con inhibidores del factor IX. Los anticuerpos se pueden retirar por adsorción extracorpórea del plasma por proteína A-Sepharose en columnas. El plasma tratado es retransfundido, y los anticuerpos remanentes se pueden neutralizar por infusión de dosis aumentadas de concentrados del factor2.

Infecciones. Muchos hemofílicos sufrieron la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en los comienzos de la década de 1980. El SIDA es la causa principal de muerte en los hemofílicos, pues en los últimos años sobrepasa al sangrado. Casi todos los hemofílicos clásicos y cerca de la mitad de quienes padecen la enfermedad de Christmas tienen anticuerpos contra el VIH; la incidencia se correlaciona en forma directa con el empleo de concentrados de factores en derivados comerciales de grupos (pooles) de donantes. Los nuevos productos han eliminado virtualmente el riesgo de transmisión de VIH. Desde 1986 no ha habido ninguna instancia de seroconversión atribuible a estos nuevos productos8.

Casi 90% de los pacientes que recibieron concentrados sin tratar por los métodos de inactivación viral (como se empleaban en la década de 1980) tienen evidencia de haber sido expuestos a las hepatitis B, o C3,6. Los nuevos productos han reducido de modo significativo el riesgo pero no lo eliminan15. Algunos casos de hepatitis B y C se han informado en hemofílicos a quienes se les administraron concentrados de factor inactivados para virus16,17. El virus de la hepatitis A puede causar infección por su resistencia a las técnicas virucidas de la actualidad18. Las vacunas de hepatitis A y B se emplean en todos los hemofílicos que no sean seropositivos para estos virus1. Se administran por vía IM y el riesgo de hematoma que tienen se reduce si la vacuna se da con aguja # 23 y si se mantiene presionado el sitio de la inyección por 1 a 2 minutos; usualmente no se necesita aplicar suplemento del factor19. Se ha obtenido también buena respuesta con la vacunación por vía subcutánea20.

La infección por hepatitis C puede progresar a hepatitis crónica; por último, de 15% a 20% de los pacientes sufren cirrosis, enfermedad hepática terminal o carcinoma hepatocelular8. El empleo de interferón alfa ha sido promisorio y a menudo resulta en mejoría de la enfermedad hepática y de las enzimas hepáticas21. Sin embargo, los beneficios no son permanentes y la recaída puede suceder en la mayoría de los enfermos que suspenden el manejo21. La evaluación clínica apropiada es esencial para decidir sobre el beneficio terapéutico y cuándo se debe instituir el tratamiento21.

FUTURO

El transplante de hígado ha servido para curar algunos casos severos de las hemofilias A y B22. Sin embargo, como no hay disponibilidad amplia de los hígados de donantes, esta forma de terapia es poco práctica. El procedimiento se realiza en los enfermos VIH seronegativos y que necesitan transplante de hígado por una enfermedad hepática terminal.

El factor recombinante VIIa que está en investigación clínica es una nueva opción de tratamiento para hemofílicos con anticuerpos inhibidores11. Las terapias actuales para esos pacientes, en quienes se asocian aumento en los riesgos de complicaciones con dosis repetidas, incluyen complejos del factor IX y complejos antiinhibidores de la coagulación, cuya efectividad es variable8,10,11. Una ventaja teórica de este nuevo elemento es que activa los factores IX y X sólo en el sitio de la lesión al formar complejos con un factor tisular, y minimiza la activación de la hemostasia que puede terminar en trombosis10,11. Los estudios preeliminares indican su efectividad para inducir la hemostasia en una buena variedad de pacientes con inhibidores23. Sin embargo, aun se considera la posibilidad de hipercoagulación como efecto secundario24.

Con la clonación de los genes que codifican los factores VIII y IX, y su expresión en células de mamíferos, existe la posibilidad de cura parcial o definitiva de la hemofilia y la eliminación de la necesidad de la terapia de reemplazo8. En esta área se han logrado algunos progresos, pero la investigación adicional necesita demostrar que la terapia génica puede ser aplicable en la clínica.

SUMMARY: Hemophilia A (factor VIII deficiency) and hemophilia B (factor IX deficiency) are common congenital disorders. People with congenital bleeding disorders can safely undergo surgery if careful planning and communication are coordinated between the surgeon, hematologist, anesthesiologist, laboratory and transfusional medicine services. Knowledge of the available therapeutic products as well as an appropriate preoperative evaluation are essential. Patients with these disorders should be referred to a hemophilia treatment center for comprehensive care. Surgery should only be done if a hemophilia treatment team is available. Antifibrinolytic agents are adjuncts to replacement therapy for the control of dental and oral bleeding.

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ANEXO

Guía para el Manejo Perioperatorio

Armando Cortés Buelvas, M.D. Profesor Titular, Departamento de Patología, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle. Director Banco de Sangre, Cruz Roja Seccional Valle.