Adenocarcinoma gástrico asociado con el virus de Epstein-Barr en Cali (página 2)

RESULTADOS

De los 96 pacientes 10 (10.1%) fueron positivos, 4 en material de biopsia y 6 en especímenes de gastrectomía. Las señales de hibridización se vieron en el núcleo y nucléolo en casi todas las células del carcinoma y ausentes en la mucosa adyacente (Figuras 1, 2 y 3). El citoplasma fue negativo. No se observó positividad en los linfocitos asociados con el tumor ni en los de la mucosa.

Figura 1. Adenocarcinoma difuso tipo predominante sólido con escasa formación de estructuras glandulares (1A, hematoxilina-eosina x 400. La hibridización in situ para RNA no poliadenilado del VEB (EBER-1) revela positividad nuclear (1B, x 400) (caso 9).

Figura 2. Adenocarcinoma tipo difuso de células en "anillo de sello" (2A, hematoxilina-eosina x 400). Hibridización in situ con positividad nuclear (1B, x 400) (Caso 3).

Figura 3. Adenocarcinoma tipo intestinal de variedad bien diferenciada tubular y papilar (3A, hematoxilina-eosina x 100).

Hibridización in situ con positividad nuclear (1B, x 100) (Caso 10).

Edad y género. La relación hombre:mujer para todos los casos fue de 2:1. De los 66 pacientes hombres, la edad estuvo entre 19 y 83 años (media: 62) y de las 33 mujeres entre 26 y 88 años (media: 60 años). El virus se encontró en 9 (13.6%) hombres y sólo en 1 (3%) mujer. Los pacientes positivos para el virus estaban entre 43 y 77 años (media: 61 años) (Cuadro 1).

Localización del tumor. En 26 casos no se pudo conocer el sitio de localización del tumor en los registros disponibles. De estos, 3 fueron positivos para el VEB. Entre los restantes 73 casos, un caso se originó en el remanente gástrico postgastrectomía, el cual fue negativo para VEB. Hubo mayor positividad entre los localizados en cardias (16.6%) y en tercio medio gástrico (14.3%) (Cuadro 2).

Tipo histológico. Se encontraron 46 casos de tipo intestinal y 53 del tipo difuso. No hubo casos con morfología tipo "linfoepitelioma". El Cuadro 3 muestra los diferentes tipos histológicos encontrados y aquellos positivos para el virus. Igual número de casos positivos para VEB se encontraron entre los de tipo difuso e intestinal.

tub1: tubular bien diferenciado; tub2: tubular moderadamente diferenciado; sólido: mal diferenciado, tipo sólido; no sólido: mal diferenciado, tipo no sólido; anillo: de células en "anillo de sello"; muc: mucinoso

Profundidad de invasión. Cuatro casos positivos en las 31 muestras endoscópicas carecían de información sobre el nivel de invasión. En todos los 6 casos positivos encontrados en los 68 pacientes restantes, el carcinoma invadía hasta serosa (Cuadro 4). No se encontraron casos VEB positivos entre los 5 cánceres tempranos de esta serie, que incluía el único cáncer postgastrectomía, un adenocarcinoma tubular bien diferenciado intramucoso.

DISCUSION

El VEB fue inicialmente conocido por su linfotropismo hacia células B, pero ahora se sabe de su capacidad para infectar células T y células epiteliales12. La infección de linfocitos B ocurre a través del receptor del complemento CD21 expresado por estas células, mediada por glicoproteínas de la superficie viral. Un receptor similar se ha encontrado en una fracción de células T inmaduras, pero se ha descrito otro receptor para VEB en líneas celulares linfoblastoides T cultivadas. La infección de células epiteliales es menos conocida. Aunque se sabe que el epitelio faríngeo y ectocervical expresan moléculas semejantes a CD21, es probable que otros receptores participen en este proceso.

El VEB es la causa de la mononucleosis infecciosa y se ha implicado estrechamente en la génesis de algunos tipos de linfoma, pero también se ha asociado con neoplasias malignas epiteliales. La faringe es el sitio más común de carcinoma con infiltrado linfoide abundante, un tipo de carcinoma indiferenciado llamado "linfoepitelioma", que fue la primera clase de neoplasia epitelial asociada con VEB. Este tipo de morfología se ha hallado también en órganos como estómago, glándula salival, pulmón, timo, cérvix uterino, cavidad oral, piel y vejiga urinaria, lo cual ha alentado la búsqueda de VEB en esos sitios, a sabiendas de que casi todos los carcinomas nasofaríngeos analizados en el mundo han mostrado el genoma del VEB, independiente de la variación geográfica de la incidencia de este carcinoma. Sin embargo, la asociación definitiva con el virus sólo es concluyente en "linfoepiteliomas" de estómago, glándula salival, pulmón y timo11.

La primera descripción de carcinoma gástrico con infiltrado linfoide fue publicada en 197613. Al disponerse de técnicas biomoleculares para el hallazgo del VEB a principios de la década de 1990, se inició su búsqueda en este tipo de neoplasia gástrica indiferenciada14-18. Sin embargo, no todos los carcinomas gástricos por VEB positivos son del tipo "linfoepitelioma". Se ha encontrado también positividad en casos bien diferenciados del tipo papilar y tubular2,3. Por otro lado, si bien la mayoría de los casos del tipo "linfoepitelioma" gástrico son positivos, en una pequeña proporción de ellos no se ha podido hallar el virus11.

En la presente serie se obtuvo una tasa de positividad de 10.1%, cercana a la observada en Taiwan4. La tasa de positividad más baja 6.9%, se ha informado en Japón3 y las más altas en Alemania, 18%5 y los Estados Unidos, 16%2. La predominancia de varones entre los casos de VEB positivos es un hallazgo que ha sido descrito19 como también la mayor frecuencia de positividad entre los adenocarcinomas proximales gástricos3. No predominó ninguno de los dos mayores tipos histológicos de importancia epidemiológica, intestinal y difuso entre todos los casos y entre los positivos para el virus. Es llamativo que no se haya encontrado ningún linfoepitelioma en esta serie, lo cual merece estudios posteriores para establecer la frecuencia de esta morfología en Colombia, tanto en estómago como en otros sitios.

Los agentes etiopatogénicos que intervienen en la aparición del cáncer gástrico permanecen sin aclarar. La dieta y la infección crónica por Helicobacter pylori son los eventos a los que se les ha atribuido un mayor papel20, pero otros factores pueden contribuir, entre ellos el VEB, que parece ser importante en la génesis de por lo menos 10% del total de los adenocarcinomas gástricos hasta ahora estudiados en todo el mundo. El virus se ha encontrado en todas las células infectadas tanto en carcinomas tempranos intramucosos como en los más avanzados, lo cual sugiere su presencia desde las fases tempranas de la carcinogénesis. Recientemente se encontró en la mucosa gástrica con cambios precancerosos en un paciente con carcinomas tempranos gástricos múltiples sincrónicos21. La asociación apenas ha empezado a ser estudiada en esta década y se está acumulando abundante información que conduciría a entender la relación del VEB con la célula epitelial y su influencia en la carcinogénesis gástrica, como también la relación con los otros agentes implicados en la aparición del cáncer gástrico.

SUMMARY: Ninety nine consecutives cases of gastric adenocarcinoma from the Hospital Universitario del Valle, Department of Pathology at Cali, Colombia, were tested to search for Epstein-Barr virus in the malignant epithelial cell by in situ hybridization for EBV-encoded small non-polyadenylated RNA-1 (EBER-1). The material included 66 males (median age: 62 years) and 33 females (median age: 60 years). There were 46 intestinal type of gastric adenocarcinoma and 53 of the diffuse type, with no lymphoepithelioma-like cases. Ten patients were positive for EBV (10.1%), 9 males and 1 female. The positive cases were 5 intestinal and 5 diffuse types. Our study and those other done in the whole world show that EBV is etiologically associated with at least 10% among all gastric adenocarcinomas. Further studies will be necessary to understand the interaction between EBV and epithelial gastric cell and the relationship with other agents implicated in gastric carcinogenesis.

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Edwin Carrascal, M.D.2 , Masayoshi Tokunaga, M.D.3, Suminori Akiba, M.D.4, Yoshito Eizuru, M.D.3, Chihaya Fujiyama, M.D.4, Reiko Shinkura, M.D.4, Yuko Harada, M.D.4 1. Este trabajo hace parte de un Estudio Internacional Colaborativo que busca la prevalencia del cáncer gastrico asociado con el virus de Epstein-Barr en países desarrollados y en vía de desarrollo. El estudio se financió por el Grant 090-42007 del Fondo para la Investigación Científica del Ministerio de Educación, Ciencia, Deporte y Cultura del Japón. 2. Profesor Asociado, Registro Poblacional de Cáncer, Departamento de Patología, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia. 3. División de Virus Persistentes y Oncogénicos, Centro de Enfermedades Virales Crónicas, Departamento de Salud Pública, Kagoshima, Japan. 4. Primer Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina, Universidad de Kagoshima, Kagoshima, Japan.