Hiperhomocisteinemia: Diagnóstico, criterios y tratamiento

La homocisteína es un aminoácido que aparece como resultado de procesos metabólicos normales, consecuencia del metabolismo de la metionina, un aminoácido que se obtiene de los alimentos. En parte se recicla y se convierte de nuevo en metionina, pero el exceso causa una serie de daños inflamatorios asociados a enfermedades vasculares y neurológicas.

Introducción

El hallazgo de la homocisteína como factor de riesgo cardiovascular, al igual que ha ocurrido con otros factores de riesgo no convencionales, es de gran trascendencia clínica, ya que un porcentaje significativo de pacientes con enfermedades isquémicas no presentan los factores de riesgo considerados clásicos y, por tanto, el estudio de estos nuevos factores nos ofrece la oportunidad de detectar una posible causa de su enfermedad y tratarla1. En el mismo sentido, en los ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes para prevenir las recurrencias isquémicas, una elevada proporción de pacientes fallecen o sufren recurrencias de la enfermedad, a pesar de mantener unas concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) dentro de la "normalidad", o de haberlas descendido de forma muy acusada. Por ejemplo, el estudio 4S2, durante un período de 5 años fallecieron de enfermedad coronaria 111 pacientes entre 2.221 (5%) a pesar del tratamiento con dosis de 20-40 mg/día de simvastatina. En estos pacientes, la detección y tratamiento de otros factores aterogénicos, entre ellos la homocisteína, podría contribuir a la disminución de esta elevada mortalidad.

Este último aspecto se está investigando actualmente mediante un ensayo clínico controlado.

Metabolismo de la homocisteína

La homocisteína es un aminoácido sulfurado que se origina en el metabolismo de la metionina contenida en las proteínas de la dieta. Su síntesis se realiza a través de la condensación de la metionina con adenosín trifosfato (ATP), la cual da lugar a la formación de una molécula donadora de grupos metilo, la S-adenosil-metionina, que tras donar su grupo metilo a un aceptor, origina la S-adenosilhomocisteína, que a su vez, por acción de la adenosilhomocisteinasa, genera homocisteína liberando adenosina (fig. 1).

La homocisteína es una molécula muy agresiva para el endotelio arterial y en condiciones fisiológicas normales su eliminación se realiza de forma eficiente a través de 2 rutas metabólicas principales, que evitan el aumento de sus concentraciones plasmáticas. Estas dos rutas metabólicas son la transulfuración y la remetilación.

En la primera, la homocisteína se condensa con la serina, para dar cistationina y cisteína, proceso en el que intervienen la enzima cistationina–sintetasa (CBS) y la piridoxina como cofactor. En la segunda, la homocisteína es remetilada por un mecanismo íntimamente asociado a los folatos en el que participa la enzima 5-metil-tetrahidrofolato-homocisteína-Smetiltransferasa (MTHFR), que es activada por la cobalamina3.

La concentración de la homocisteína plasmática total es la suma de las concentraciones de homocisteína unida a proteínas (el 80% del total) y la libre. La homocisteína libre se encuentra en forma oxidada, y se combina con ella misma para formar el dímero homocistina, y también lo hace con cisteína para formar la forma disulfuro mixta cisteína- homocisteína (fig. 2). La forma reducida no unida a proteínas constituye sólo el 1% de la concentración plasmática total de homocisteína.

En general, cuando hablamos de la concentración plasmática de homocisteína nos referimos al conjunto de moléculas que la contienen. A este conjunto de moléculas de homocisteína se le denomina también homocist(e)ína, aunque en la práctica ambos términos se emplean como sinónimos.

Fig. 1 Metabolismo de la Homocistena.

Fig. 2 Moléculas que contienen homocisteina en el plasma.

Fig. 2 Moléculas que contienen homocisteina en el plasma.

Tabla 1. Factores asociados a la hiperhomocisteinemia.

Causas de hiperhomocisteinemia

Las causas del exceso de homocisteína se exponen en la tabla 1. Un gran grupo de factores son los nutricionales, entre los que destaca el déficit de ácido fólico (fig. 3)4. La relación entre el ácido fólico y la homocisteína es hiperbólica, por lo que en los individuos con concentraciones altas de ácido fólico la hiperhomocisteinemia es rara. Como se ha descrito en el apartado referente al metabolismo de la homocisteína, tanto el ácido fólico, como las vitaminas B6 y B12 funcionan como cofactores y sustratos en el metabolismo de la metionina y de la homocisteína.

Por tanto, el déficit de estas vitaminas provoca un aumento de la concentración plasmática de homocisteína. En muchos países industrializados, sobre todo los situados fuera del área mediterránea, el consumo de ácido fólico es insuficiente. En Estados Unidos se añaden suplementos de esta vitamina a determinados alimentos, entre ellos las harinas de cereales y los cereales del desayuno.

Fig.3 Media geométrica (µmol/l) de la concentración sérica de homocisteína en varones y mujeres pre menopáusica según la concentración de folatos en suero (nmol/l). Tercer estudio nacional de salud y nutrición (fase 2), 1991-1994. Las líneas verticales indican el intervalo de confianza del 95%. (Modificada de Morris et al.)

Otro grupo de factores que causan hiperhomocisteinemia son las mutaciones en los genes de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la homocisteína. Entre estos factores, el más frecuente es la mutación C677T (Ala222Val) en el gen de la enzima MTHFR. Los individuos homocigotos para la mutación Ala222Val (Val/Val) tienen unas concentraciones de homocisteína significativamente más elevadas que aquellos con un genotipo Ala/Val o Ala/Ala. Existe una interacción entre la mutación C677T y el déficit de ácido fólico con las concentraciones plasmáticas de homocisteína. Los individuos Val/Val tienen unos mayores requerimientos de ácido fólico y en ellos el déficit de esta vitamina parece influir más intensamente sobre las concentraciones de homocisteína que en los individuos no homocigotos para la mutación. En las poblaciones mediterráneas se observa un mayor porcentaje de individuos Val/Val que en las poblaciones anglosajonas, y en ello puede haber influido el mayor contenido en ácido fólico de la dieta mediterránea.

Esta hipótesis se basa en el hecho de que la hiperhomocisteinemia se asocia a trombosis placentarias y a muertes fetales y también a defectos del desarrollo del tubo neural. En las madres homocigotas para la mutación C677T (Val/Val) cuyas dietas son ricas en ácido fólico la hiperhomocisteinemia no se manifestaría y no se producirían las muertes fetales por trombosis placentaria o por defectos del tubo neural, lo cual permitiría la transmisión de la mutación a sus descendientes. En cambio, en las madres Val/Val con un aporte insuficiente de ácido fólico en la dieta, el exceso de homocisteína se manifestaría y daría lugar a una mayor incidencia de muertes fetales y de defectos del tubo neural, lo cual disminuiría la transmisión de la mutación. Las frutas y verduras que abundan en la dieta mediterránea son el principal aporte de ácido fólico.

En una muestra de 72 pacientes de nuestro medio con enfermedad coronaria prematura observamos una prevalencia de la mutación C677T con carácter homocigoto en el 15% de los casos y en un 14% de los controles5. Esta prevalencia es superior a la de los países nórdicos y similar a la de otros países mediterráneos. También hemos hallado una clara agregación familiar de la hiperhomocisteinemia, de modo que los hijos de los pacientes con enfermedad coronaria evidencian unas concentraciones de homocisteína significativamente más altas que los controles de la misma edad. Se han identificado otras mutaciones menos frecuentes de la MTHFR, de la CBS y de la metionina sintasa, las cuales pueden asociarse a hiperhomocisteinemia6. Las restantes causas de hiperhomocisteinemia se describen en la tabla 1.

La homocisteína como factor aterogénico

Tanto los estudios clínicos como experimentales sugieren que la homocisteína es la responsable de la predisposición a la arteriosclerosis y trombosis que se observa en los pacientes homocistinúricos e hiperhomocistinémicos, pero el mecanismo exacto no es conocido7. La homocistinuria es una enfermedad autosómica recesiva que cursa con aumentos muy acusados de las concentraciones plasmáticas de homocisteína, los cuales pueden llegar a ser 20 veces superiores a los valores normales, y se produce eliminación de homocisteína por la orina. Entre las manifestaciones clínicas de la enfermedad se encuentran el retraso mental, la luxación del cristalino, alteraciones esqueléticas y una arteriosclerosis prematura. Si la enfermedad no es detectada y tratada de forma temprana existe un riesgo de trombosis arteriales y venosas superior al 50% antes de los 30 años de edad. De hecho, se han descrito estas complicaciones en los primeros años de la vida. La arteriosclerosis afecta a las arterias pequeñas, medianas y grandes de cualquier territorio arterial. En el estudio patológico se observa un engrosamiento de la íntima, afectación de las células musculares lisas con aumento del colágeno intersticial, alteración de la lámina elástica interna y proliferación del tejido conectivo perivascular. La homocisteína tiene un efecto citotóxico directo sobre las células endoteliales en cultivo. Se ha observado una alteración de la función endotelial valorada mediante eco-Doppler en los individuos con hiperhomocisteinemia moderada y una mejoría de ésta al disminuir la concentración de homocisteína mediante el tratamiento con ácido fólico10.

La homocisteína puede promover la oxidación de las LDL mediante la producción de especies de oxígeno reactivas, como el peróxido de hidrógeno, y se ha descrito un efecto promotor de la multiplicación de las células musculares lisas y una disminución de la síntesis de ADN en las células endoteliales. La hiperhomocisteinemia se ha asociado a una disminución de la vida media y a un aumento de la adhesividad y agregabilidad de las plaquetas en algunos estudios aunque no en todos.

También se ha observado una alteración en la función de distintos factores que intervienen en la coagulación, entre ellas una disminución de la actividad antitrombina sérica y de los factores V y VII, disminución de la activación de la proteína C y descenso de la unión del t-PA. Además, la homocisteína puede potenciar la activación del factor Xa, activar el factor V, y provocar alteraciones de la unión de la antitrombina III y de la secreción del factor de Von Willebrand11. Homocisteína y riesgo cardiovascular existe una clara asociación entre la concentración plasmática de homocisteína y la extensión anatómica de la arteriosclerosis, tanto del territorio coronario, como carotídeo y de las extremidades inferiores. Más de 80 estudios prospectivos y retrospectivos apoyan la hipótesis de que el exceso de homocisteína plasmática se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, vascular cerebral y periférica13-19.

La relación entre la concentración de homocisteína y el riesgo cardiovascular es gradual, continua, y no existe un valor umbral a partir del cual se inicie o desaparezca el riesgo. Los resultados de un meta análisis sugirieron que por cada 4 µmol/l de aumento en la concentración de homocisteína se producía un aumento del riesgo relativo de enfermedad coronaria de un 32% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,05-2,65)16.

En términos generales, las personas con hiperhomocisteinemia moderada tienen un riesgo relativo 1,3-5 veces superior de enfermedad coronaria, de 2,5-5 veces de enfermedad vascular cerebral y de 2,9-5 veces de arteriopatía de las extremidades inferiores que las personas con concentraciones normales. En nuestro medio la prevalencia de hiperhomocisteinemia, definida como la concentración de homocisteína por encima del percentil 90 de la población sana, en los pacientes con enfermedad coronaria prematura era del 22%20.

La relación entre la hiperhomocisteinemia y el riesgo cardiovascular es independiente de otros factores de riesgo convencionales21; sin embargo, la homocisteína interactúa de forma muy acusada con otros factores aterogénicos, como el tabaco, la hipertensión22 y la diabetes. En el estudio Hoorn se observó que la hiperhomocisteinemia (> 14 µmol/l) se asociaba a una mayor mortalidad cardiovascular y por todas las causas en los diabéticos que en los no diabéticos. En los diabéticos con hiperhomocisteinemia el riesgo relativo de mortalidad a los 5 años, ajustado para otros factores con respecto a la población no hiperhomocisteinémica, era de 2,5 (IC del 95%, 1,07-5,91), mientras que en los no diabéticos este riesgo era de 1,34 (IC del 95%, 0,87- 2,06). La hiperhomocisteinemia es también un factor de riesgo de trombosis venosa y de tromboembolismo pulmonar24 y, por tanto, debe tenerse en cuenta en los pacientes que padezcan estos trastornos, en particular cuando aparecen sin una causa aparente, son recurrentes o tienen una presentación familiar.

Diagnóstico de la hiperhomocisteinemia

Las concentraciones de homocisteína determinadas en distintos laboratorios con distintos métodos han tenido unos resultados similares25. Sin embargo, hay que tener en cuenta que las muestras requieren ser procesadas de forma metódica para evitar errores de medición. Es importante separar rápidamente el plasma o el suero de las células mediante centrifugación y conservar las muestras en frío y protegidas de la luz hasta la determinación de la concentración de homocisteína.

El coste de la determinación de homocisteína y la falta de evidencias concluyentes sobre el beneficio de tratar el exceso de este aminoácido hacen que no sea recomendable hacer cribados de población general. Teniendo en cuenta que la hiperhomocisteinemia es un trastorno que tiene una clara agregación familiar, debería determinarse la homocisteína en los familiares de primer grado de los pacientes con hiperhomocisteinemia. También en los pacientes con enfermedad isquémica prematura y en aquellos sin otros factores de riesgo aparentes o con alguna de las causas de hiperhomocisteinemia que constan en la tabla 1, como por ejemplo el tratamiento con antiepilépticos. En un estudio de familias con enfermedad coronaria prematura, observamos que el 36% de los hijos presentaban una hiperhomocisteinemia, definida como una concentración superior al percentil 90 de la población sana de su grupo de edad y sexo20. Aunque para el estudio de la homocisteína no es necesario el ayuno, en la práctica habitual se determina después de una noche de ayuno (homocisteína basal). El estudio después de una sobrecarga de metionina puede detectar un porcentaje adicional y variable de casos de hiperhomocisteinemia no detectados con la determinación de la homocisteína basal, sobre todo los debidos a trastornos de la vía de la transulfuración27, 28. Sin embargo, la utilidad real de la sobrecarga de metionina no ha sido bien definida, ya que existen datos controvertidos en la bibliografía. Por ello, hoy se puede considerar como una prueba reservada a la investigación.

Junto con la determinación de la homocisteína hay que medir la concentración de ácido fólico, de cobalaminas y si es posible de vitamina B6. El ácido fólico es la vitamina que más fuertemente se correlaciona con las concentraciones de homocisteína en plasma y su relación con el riesgo cardiovascular parece deberse a este hecho. La vitamina B6 tiene una relación más débil con la concentración de homocisteína, pero más clara e independiente con el riesgo cardiovascular, lo que sugiere que influye a través de otros mecanismos sobre la arteriosclerosis. La necesidad de determinar la vitamina B12 se basa en que su déficit es relativamente frecuente, sobre todo en la tercera edad, y si éste no se corrige es difícil normalizar la homocisteína.

Por otra parte, la administración de suplementos de ácido fólico a pacientes con déficit de vitamina B12 podría enmascarar las manifestaciones hematológicas de este último y dar lugar a la aparición de las complicaciones neurológicas del déficit de cobalaminas.

Medidas terapéuticas para controlar el exceso de homocisteína plasmática.

Existen datos que sugieren que el tratamiento de la hiperhomocisteinemia afecta de forma favorable a la evolución de la arteriosclerosis. En un estudio con un pequeño tamaño muestra, el tratamiento con ácido fólico, vitaminas B6 y B12 se asoció con una disminución de la progresión de las placas de ateroma carotideas después de un tiempo medio de seguimiento de 4,4 ± 1,5 años29. Recientemente se ha observado el efecto beneficioso del tratamiento de la hiperhomocisteinemia en la prevención de la aterosclerosis subclínica, valorada mediante prueba de esfuerzo. Entre 158 hermanos sanos de 167 pacientes con enfermedad aterotrombótica precoz, 78 fueron aleatorizados a ser tratados con 5 mg de ácido fólico + 250 mg de vitamina B6 al día y 80 con placebo durante 2 años. La homocisteína disminuyó en el grupo de tratamiento con vitaminas desde 14,7 a 7,4 µmol/l y en el grupo placebo de 14,7 a 12,0 µmol/l. La concentración de homocisteína pos sobrecarga con metionina también fue significativamente inferior en el grupo tratado con ácido fólico y vitamina B6.

Se observó una menor incidencia de positividad en la prueba de esfuerzo a los 2 años de seguimiento en el grupo tratado con vitaminas (7/68) que en el grupo placebo (11/66). El tratamiento con vitaminas se asoció a un riesgo de presentar una prueba de esfuerzo positiva de 0,40 (IC del 95%, 0,17-0,93; p = 0,035)30. Este estudio, aunque adolece de problemas metodológicos y, por tanto, la interpretación de sus resultados debe realizarse con cautela, sugiere que el tratamiento de la hiperhomocisteinemia disminuye el riesgo de enfermedad coronaria.

Criterios de tratamiento.

En distintos estudios se ha observado que la concentración de homocisteína a partir de la cual el riesgo cardiovascular aumentaría de forma significativa oscila entre 9 y 10,3 µmol/l31,32. Por tanto un objetivo razonable es lograr una concentración de homocisteína basal inferior a 10 µmol/l en aquellos individuos en situación de riesgo. Este objetivo, al igual que ocurre con el colesterol, es más razonable que el basado en la media ± 2 DE de la población general.

En las personas con una concentración de homocisteína elevada la primera medida terapéutica es una alimentación rica en ácido fólico y vitamina B12 y B6, que incluya 400 µg, 2,4 µg y 1,7 mg diarios de estas vitaminas, respectivamente. En las mujeres embarazadas o en período de lactancia estas necesidades se incrementan33 y también en determinadas patologías, como la insuficiencia renal. Un aporte de ácido fólico de 300 a 450 µg/día asegura una concentración de homocisteína normal/ baja en la mayoría de la población.

Tabla 2. Alimentos ricos en acido folico.

Tabla 3. Dosis de vitaminas recomendadas para el tratamiento de la hiperhomocisteinemia.

En la población europea el consumo medio diario de folatos en varones y mujeres es de 291 (197-326) y 247 µg/día (168-320), respectivamente. Ya que un porcentaje significativo de la población no cubre los requerimientos diarios de ácido fólico, una estrategia poblacional razonable es recomendar un aumento en el consumo de alimentos ricos en esta vitamina.

Entre ellos se encuentran los que se exponen en la tabla 234. Entre estos alimentos hay que destacar los cereales enriquecidos, los vegetales de hoja verde, las frutas y las legumbres. Como fuentes de vitamina B6 se encuentran también los cereales enriquecidos, las frutas no cítricas, el pollo, la ternera y algunos vegetales como los espárragos, alcachofas, judías y col.

Las principales fuentes alimentarias de vitamina B12 son la ternera, el pollo, el pescado y también los cereales enriquecidos. Los vegetarianos estrictos suelen tener unas concentraciones de vitamina B12 disminuidas y la concentración de homocisteína suele ser superior a la de la población general. Ya que entre un 10-30% de los ancianos tienen una malabsorción para la vitamina B12, se recomienda que a partir de los 50 años de edad se consuman alimentos enriquecidos en esta vitamina o se administren suplementos.

El ácido fólico se destruye fácilmente mediante el calentamiento excesivo y prolongado, la cocción en hornos de microondas y mediante la ebullición prolongada o con cantidades excesivas de agua, desechando el agua de la cocción. Si la dieta no es suficiente, se aconseja administrar suplementos de vitaminas. En el tratamiento de la hiperhomocisteinemia moderada se administran dosis de 0,4-5 mg/día (tabla 3), que son efectivas en la gran mayoría de los casos y disminuyen un 25-50% la concentración de homocisteína. El ácido fólico es un tratamiento inocuo y de bajo coste, cuyo único riesgo potencial es el de enmascarar un posible déficit de vitamina B12, aunque es raro con dosis de ácido fólico inferiores a 10 mg al día.

La adición de vitamina B6 no tiene efecto sobre la concentración basal de homocisteína, pero sí tras una sobrecarga de metionina. La vitamina B6 es también un tratamiento inocuo cuando se da a dosis bajas (< 100 mg/día), pero a dosis altas puede precipitar una neuropatía periférica cuando se da a largo plazo35-39. Las dosis diarias de vitamina B6 y de vitamina B12 que se aconsejan son de 25 y 0,5 mg, respectivamente.

Actualmente están en curso diversos ensayos clínicos controlados sobre el efecto de la administración de ácido fólico solo o asociado a otras vitaminas del grupo B, o a otras medidas preventivas en la incidencia de mortalidad y morbilidad cardiovascular en los que se han incluido más de 50.000 personas.

Bibliografías.

http://aminoacidos.net/hiperhomocisteinemia/.

ftp://tesis.bbtk.ull.es/ccppytec/cp193.pdf.

http://www.fac.org.ar/revista/00v29n1/fischer/fischer.htm.

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