Estudio de la secreción de TSH en el hipertiroidismo subclínico (página 2)

MÉTODOS

Población. Se estudiaron 4 pacientes identificados con el diagnóstico de hipertiroidismo subclínico por TSH baja, sin respuesta a la estimulación con TRH, y T4T, T4L y TT3 normales. También 3 controles normales voluntarios, sin evidencia clínica y bioquímica de enfermedad tiroidea. Las características de la población en estudio aparecen en el Cuadro 1. Los pacientes referían cambios leves en el estado emocional, inestabilidad, oftalmopatía bilateral o unilateral, temblor y bocio.

Estudios. Los patrones circadianos y la pulsatilidad de secreción se estudiaron tomando muestras cada 20 minutos durante 24 horas, a través de un catéter endovenoso, que se mantuvo permeable perfundiendo cloruro de sodio al 0.9% en cantidades entre 800 a 1000 cm.

Los pacientes permanecieron en cuartos acondicionados para estos estudios con deambulación intermitente durante el día, reposo y oscuridad en las noches. Los estudios se iniciaron entre las 09:00 y las 10:00 horas. El sueño se permitió entre las 23:00 y las 07:00 horas. La ingesta de alimento se hizo a las 08:00, 12:30 y 18:00 horas. Las muestras se centrifugaron y almacenaron hasta su análisis a -20º C. Las mediciones de cada hormona provenientes de un paciente específico fueron procesadas en el mismo ensayo.

Determinaciones hormonales. El TSH fue cuantificado por análisis enzimoinmunométricos quimioluminicente en fase sólida, para uso con el analizador automático inmulite. El ensayo para TSH es un método de tercera generación ("ultrasensitivo"), con una sensibilidad clínica de 0.01 µU/ml3,9,10. Para cada sujeto estudiado se procesaron 72 muestras, a excepción del paciente uno, en el que sólo se trabajaron 47 por no tener suficiente plasma. Todas las muestras de cada sujeto se corrieron en el mismo ensayo.

En el Cuadro 2 se presentan los valores normales para T4T, T4L y T3T en nuestro laboratorio, los límites de detección y los coeficientes de variación intraensayo e interensayo de cada hormona en tres concentraciones diferentes, según el productor del estuche.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS DATOS

El análisis de los datos comprende dos aspectos:

1. Diferencias entre las concentraciones hormonales noche-día. Para la evaluación se compararon los datos de las diferentes hormonas en el período comprendido entre las 18:00 y las 05:59 horas con los del resto del día. Se hizo individualmente, como también agrupando los pacientes y los controles por separado. El análisis se realizó mediante una prueba t, para muestras independientes usando el componente respectivo del paquete estadístico SPSS.

2. Análisis de la secreción pulsátil. La secreción pulsátil se estudió mediante el análisis de congelomerado de Veldhuis et al.9,10 basado en la dispersión de las mediciones a diferentes concentraciones de las hormonas. Este método se seleccionó porque su técnica minimiza y estandariza la tasa de pulsos falsamente positivos cuando hay variaciones significativas entre la concentración de la hormona producida y el coeficiente de variación del ensayo. Como los ensayos se corrieron como muestras únicas, se determinó la variabilidad intraensayo mediante mediciones repetidas de TSH a cuatro niveles (muy bajo, bajo, normal y alto). El método de Veldhuis et al. recomienda tres modelos matemáticos para la varianza, en función de la concentración (conc). Los dos primeros por ser lineales se estimaron por una regresión lineal (A+B.conc), el tercer modelo es no linear. El coeficiente de correlación R² que mide la dispersión de los datos alrededor de la curva ajustada, permitió escoger como el modelo más apto así: el modelo 3 (A.concB) para la determinación de la varianza en la medición empleada para TSH. El análisis y los datos aparecen en el Cuadro 3.

El patrón temporal de las concentraciones hormonales se realizó utilizando el programa de Veldhuies et al. denominado conglomerado (Cluster 6.0) cedido gentilmente y siguiendo las sugerencias del autor. Las diferencias entre controles y pacientes se analizaron con prueba no paramétrica para dos muestras independientes (Mann-Whitney-Wilcoxon o prueba U). En vista del número pequeño de casos se indicó las significancias mediante su valor exacto.

En el análisis de pulsatilidad para cada paciente se evaluó el promedio de todos los valores de TSH en las 24 horas en µU/ml, el área total de la concentración hormonal, µU/ml/minuto, en las 24 horas, el número de pulsos y el intervalo medio entre ellos en minutos. Para cada pulso se estableció la duración media en minutos, la altura como medida de amplitud, la altura media del pico como porcentaje de aumento, el incremento porcentual, el área media que representa la cantidad de hormona liberada por pulso, el incremento promedio más alto de los pulsos con respecto al nivel basal, también el número de valles y promedio de concentraciones de los valles y nadires.

RESULTADOS

En el Cuadro 4 se muestran los valores promedios de TSH para los 3 controles y los 4 pacientes obtenidos de los valores del muestreo cada 20 minutos durante las 24 horas.

Los ritmos circadianos día-noche para los controles y los pacientes con sus respectivos valores hormonales se resumen en el Cuadro 5. Los valores de TSH circulantes fueron significativamente más altos en la noche (18:00-05:59 horas) que durante el día para los controles tanto individuales como en grupo, o dividiendo las 24 horas en 4 períodos como se mencionó en métodos, pero esta diferencia desaparece en los pacientes como grupo. Sólo en 2 de los 4 pacientes con concentraciones de TSH más altos: 0.14 ± 0.003 y 0.005 ± 0.002 vs. 0.002 ± 0.001 y 0.002 ± 0.000 µU/ml mostraron incrementos nocturnos significantes p<0.001.

En la Gráfica 1, se aprecia el patrón de variación circadiano para TSH con muestra cada 20 minutos de un control normal y en la Gráfica 2 en dos pacientes con hipertiroidismo subclínico (P-2 y P-3).

El análisis comparativo de los pulsos de TSH entre los pacientes y los controles mostró una concentración media y un área total menor. Igualmente son menos altos los pulsos, el área comprendida por ellos y la concentración promedio de los pulsos, con respeto al nivel basal. Los valles tienen un nivel medio más bajo y sus nadires medios también resultan más bajos. En el Cuadro 6 se aprecian los valores respectivos y los niveles de significancía correspondientes.

DISCUSIÓN

Se ha establecido que la TSH en condiciones normales y de enfermedad tiroidea se secreta en forma pulsátil y con una variación circadiana de predominación nocturna, lo cual se corroboró en los individuos controles de este estudio. En los pacientes con hipertiroidismo subclínico que tenían un TSH suprimido en la muestra de sangre única tomada al diagnóstico, se demostró una supresión permanente a través de las 24 horas de seguimiento de la secreción. Sólo se apreciaron diferencias significativas en el ritmo en dos de de los pacientes en los que el TSH no estaba tan severamente suprimido, pues sus valores eran mayores de 0.0020 µU/ml que es la mínima concentración analítica detectable por el método usado. Otros autores también han encontrado gran variedad en relación con la conservación o desaparición del ritmo circadiano en el hipertiroidismo clínico.

El hecho es la constancia de la supresión del TSH, como se demostró en el análisis de conglomerado de los pulsos. No hay una clara diferencia en el número de pulsos, por la gran variabilidad encontrada en los pacientes y los controles, por tanto se requiere estudiar un número mayor de individuos en ambos grupos.

Una situación paralela se encuentra en el hipotiroidismo subclínico, donde TSH está elevada en presencia de hormonas tiroideas normales. Se sabe que cambios en la secreción de TSH son iniciados por cambios pequeños en las concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas. Así, reducciones de T3 y T4 tan pequeñas como de 10% a 15% resultan en un aumento de 50% a 100% en las concentraciones de TSH12-14.

Durante la terapia de reemplazo con levotiroxina, una dosis excediendo 40% de los requerimientos, puede mantener las concentraciones plasmáticas de T4 dentro del rango normal, pero con TSH subnormal3.

Es conocido que el dintel de regulación del servomecanismo, las variaciones circadianas y pulsatilidad del TSH, especialmente los dos últimos, dependen más de mecanismos centrales, que periféricos. El set-point o dintel de regulación del TSH es probablemente el resultado de una combinación de factores con variabilidad de participación.

En resumen, en los pacientes con hipertiroidismo subclínico se identificó una disminución total y permanente de la secreción de TSH en las 24 horas con conservación variable del ritmo circadiano, en presencia de valores normales de hormonas tiroideas. Este estudio podría sugerir un descenso del set-point o dintel de referencia hipotálamo-hipofisiario, provocando un aumento de la sensibilidad a la inhibición de las hormonas tiroideas periféricas. Además, no se descarta la posibilidad que aumentos sutiles y esporádicos en las secreciones de T3 ó T4 durante las 24 horas sean suficientes para suprimir la liberación del TSH. Sólo estudios en pacientes con la misma metodología de éste y dosificación simultánea de TSH, T3 y T4 podrían resolver este paradigma.

AGRADECIMIENTOS

Al profesor Hans Dahners, Escuela de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Salud, Universidad del Valle, por su colaboración en el análisis estadístico de los datos. Esta investigación fue financiada por Colciencias a través del Contrato 242-96 cód. 1106-04-291-96.

REFERENCIAS

1. Toft DA. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 2001; 345: 512-516.

2. Ross DS. The Low TSH level and subclinical thyrotoxicosis. Adv Endocrinol Metab 1991; 2: 89-105.

3. Ross DS. The low TSH level and subclinical hyperthyroidism. In The Endocrine Society Syllabus 44Th Post-Graduated Assembly the Endocrine Society. Bethesda: Endocrine Society Press; 1992. p. 306-313.

4. Toft AD, Irving WJ, Hunter WM, Ratcliffe JG, Seth J. Anomalous TSH levels in patients developing hypothyroidism in the early months after 131I therapy for thyrotoxicosis. J Endocrinol Metab 1974; 39: 607-661.

5. Kaptein EM. Clinical application of free thyroxine determinations. In Klee G (eds.). Pathophysiology of thyroid disease. Clinics in laboratory medicine. Philadelphia: WB Saunders; 1993. p. 653-672.

6. Greenspan SL, Kiblanski A, Schoenfeld D, Ridgway EC. Pulsatile secretion of thyrotropin in man. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 661-668.

7. Salvador J, Dieguez C, Scalon MF. The circadian rhythms of thyrotropin and prolactin secretion. Chronobiol Int 1988; 5: 85-93.

8. Evans PJ, Weeks I, Jones MK, Woodhead JS, Scalon MF. The cicardian variation of thyrotropin in patients with primary thyroidal disease. Clin Endocrinol 1986; 24: 343-348.

9. Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 453-460.

10. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, et al. American Thyroid Association Guidelines for Detection of Thyroid Dysfunction. Arch Inter Med 2000; 160: 1573-1575.

11. Veldhuis JD, Jhonson ML. Cluster analysis: a simple, versatile and robust algorhythm for endocrine pulse detection. Am J Physiol 1986; 250: 483-493.

12. Matte R, Ste-Marie LG, Comptois R, et al. The pituitary thyroid axis after hemithyroidectomy in euthyroid man. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 377.

13. Snyder PJ, Utiger RD. Inhibition of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone by small quantities of thyroid hormones. J Clin Invest 1972; 51: 2077-2084.

14. Saberi M, Utiger RD. Augmentation of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone following small decreases in serum thyroid hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1975; 40: 435-441.

Matilde M. de Bernal, M.D.1, Rubén Darío Bonilla, Biol.2, Margarita Caldas, Lic.Biol.31. Profesora Titular y Directora Científica del Laboratorio de Endocrinología, Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. 2. Biólogo-Genetista, Laboratorio de Endocrinología, Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. 3. Bióloga, Laboratorio de Endocrinología, Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali.