La ateroesclerosis (página 2)

La regulación de la actividad de MMPs ocurre en tres niveles: el primer nivel es la transcripción genética; el segundo nivel es la conversión de proenzimas inactivas (las pro-MMP) en enzimas activas (MMP) y por œltimo que la actividad de la MMP pueda ser controlada por los TIMPs.

Se han descripto cuatro TIMPs (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4) reconocidos hasta la fecha, los cuales son producidos por distintos tipos de células, incluidas las que intervienen en el proceso inflamatario, como por ejemplo los macrófagos derivados de monocitos que producen TIMP-1 y TIMP-2 86.

Recientemente se ha demostrado que las LDL mínimamente modificadas y las LDL-ox, pero no la LDL nativa y la HDL, disminuyen la producción de TIMP-1 por parte de los macrófagos, lo que se debería a un aumento en la formación de IL-8, un polipéptidoproinflamatorio producido por macrófagos y linfocitos T que disminuye la expresión genética para la TIMP-1.

Este proceso biológico con predominio de inflamación, acumulación de gran cantidad de lípidos y una delgada capa fibrosa, por predominio de la degradación de colágeno, da lugar a una placa vulnerable.

Los componentes básicos de la placa vulnerable son tres: 1) estructurales: core rico en lípidos, capa fibrosa delgada, reducción del contenido de colágeno de la placa; 2) celulares: actividad inflamatoria local (incremento de macrófagos, linfocitos T y mastocitos), incremento de la neovascularización, disminución de la densidad de células musculares lisas; 3) moleculares: incremento de las metaloproteinasas de la matriz, incremento de la expresión de factor tisular, y expresión de marcadores de inflamación (ICAM-1, VCAM-1, P-selectina y otros).

Es esta placa vulnerable, predispuesta a la ruptura y a complicaciones trombóticas, la que debemos identificar y estabilizar, marcando nuevas direcciones en el manejo de la ateroesclerosis coronaria.

Trombosis e inflamación

La trombosis ocurre sobre la placa por diferentes razones:

1) el trombo se forma sobre la superficie de la placa debido a la denudación o erosión de la superficie endotelial, sin ruptura de la capa fibrosa.

2) existe disrupción o ruptura en la capa fibrosa de una placa rica en lípidos, permitiendo el contacto de los elementos sanguíneos con el material celular y acelular de la placa, lo que conduce a la trombosis arteria l2.

La relación entre trombosis y ruptura o erosión endotelial es de tres a uno 2, aunque en estudios recientes se encuentre una relación de 1, 3 a 1 en pacientes más jóvenes que sufrieron muerte súbita.

Se dijo que el endotelio es un modulador importante de la actividad plaquetaria, trombosis y trombólisis. Cuando se produce disfunción o denudación endotelial se altera el mecanismo tromboprotector, con formación de trombos plaquetarios microscópicos, sin traducción clínica en ese instante, pero sí con estimulación de CML. En grandes áreas de denudación endotelial, que lindan con células endoteliales disfuncionantes, el estímulo trombogénico es mayor y puede ser causa suficiente de obstrucción arterial trombótica coronaria, sin necesidad de ruptura de la capa fibrosa de la placa. Esta erosión endotelial está asociada con acumulación de células espumosas y linfocitos T, evidenciando gran actividad inflamatoria. La placa estaría activa, "encendida", pero sin ruptura de su capa fibrosa, con una gran capacidad trombogénica.

Ahora bien, si la capa fibrosa cede y se rompe, los componentes de la placa se ponen en contacto directo con los elementos de la sangre, gatillando los mecanismos de la trombosis arterial. La disrupción de la placa podría ser pasiva o activa. La disrupción pasiva estaría relacionada principalmente con fuerzas físicas. Estudios anatomopatológicos caracterizaron a los mecanismos de ruptura de estas placas vulnerables, que dependen del estrés de la pared circunferencial o fatiga de capa, de la localización, tamaño y consistencia del core lipídico y, por œltimo, de las características del flujo y de su impacto sobre la región proximal de la placa. El fenómeno de disrupción activo estaría caracterizado por gran cantidad de concentrados de macrófagos, que degradan la capa fibrosa, produciendo debilitamiento de la misma y ruptura de la placa.

Estudios recientes demostraron la presencia del antígeno del factor tisular y del factor tisular activo en la placa de ateroesclerosis rica en lípidos , determinante crítico de la trombogenicidad en la ruptura de placa, espontánea o mecánica. El factor tisular (FT) es una glicoproteína de transmembrana de bajo peso molecular, que inicia la vía extrínseca de la cascada de la coagulación, se expone en el sitio de lesión tisular y se compleja con el factor VII. El complejo FT-VII activa el F IXa y éste el X a Xa. El F Xa en presencia de fosfolípidos, Ca y F Va conforma el complejo protrombinasa que actœa sobre la protrombina transformándola en trombina, la enzima coagulante por excelencia. La trombina formada actœa sobre el fibrinógeno, transformándolo en fibrina, estabilizada por el F XIII95. La expresión genética para FT es prominente en la adventicia normal de vasos no injuriados, con muy poca expresión en el endotelio y CML. El FT se expresa en los macrófagos ricos en lípidos y en áreas de placas con gran contenido lipídico, con predominio en el llamado "hombro de la placa". La expresión de FT en el gruelateromatoso, es a partir de los macrófagos, lo que sugiere una trombogenicidad mediada por células.

In vitro, diferentes sustancias inducen expresión genética del factor tisular, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, angiotensina II, trombina, etc.

También se demostró que el cigarrillo 98, los anticonceptivos orales y las variaciones de flujo aumentan la expresión genética para FT. Recientemente se detectó una sustancial expresión de FT en placas de ateroesclerosis con áreas TUNEL (+), sugiriendo que estas áreas de apoptosis, presentes en el desarrollo de la ateroesclerosis, contribuyen al aumento de la trombogenicidad. Esta mayor expresión de FT se debería a micropartículas liberadas durante la muerte celular

El FT tiene su propio inhibidor, el TFPI (tissue factor pathwayinhibitor), potente inhibidor del complejo catalítico FT-VII. El TFPI se halla en las células endoteliales, plaquetas, monocitos, macrófagos, recientemente descripto también en CML y en plasma asociado y regulado por LDL, pero no por HDL. El TFPI aumenta en ancianos y embarazadas, y disminuye en cáncer y sepsis.

Estudios recientes han demostrado que el TFPI está presente en placas de ateroesclerosis y modula la trombogenicidad de la placa atenuando la actividad del factor tisular, pero no se detecta TFPI en un 30% de las placas estudiadas, produciéndose un disbalance entre TPFI y TF a favor del segundo, resultando en una placa más trombogénica.

Terapias de uso corriente aumentan la concentración plasmática del TFPI; tanto las heparinas regulares como las de bajo peso molecular aumentan unas 30 veces la concentración de TFPI libre y total, no produciendo este efecto los inhibidores directos de la trombina: hirudin, hirulog y argatroban en rangos de anticoagulación con un KPTT entre 70 y 100 segundos. Asimismo, los marcadores de generación de trombina, como el fragmento 1+2 y el complejo trombina-antitrombina (TAT) son significativamente menores en el grupo heparina comparado con los inhibidores directos de trombina. Actualmente se está logrando disminuir la formación de trombos en placas ricas en lípidos mediante la inyección de TFPI recombinado.

Una vez producida la ruptura de la placa, la magnitud de la trombosis dependerá de factores locales y sistémicos. Entre los factores locales se destacan: el grado de disrupción de la placa, su grado de estenosis, el sustrato tisular (placa rica en lípidos y concentración de FT), la vasoconstricción y el estado inflamatorio. Entre los factores sistémicos deben mencionarse: los niveles de colesterol, de lipoproteína-A, de catecolaminas y de fibrinógeno, la disminución de la fibrinólisis endógena (aumento del inhibidor del activador del plasminógeno – PAI-1), el incremento en la reactividad plaquetaria y en la actividad procoagulante (aumento del factor VII y aumento de generación y activación de trombina).

Marcadores de inflamación

Los marcadores séricos convencionales, como la creatinkinasa y su isoenzima MB, tienen escasa sensibilidad y especificidad en la evaluación de riesgo inicial de los síndromes coronarios agudos, sin valor para predecir el primer evento en pacientes con factores de riesgo.

Una proteína de fase aguda ha sido definida como aquella cuya concentración plasmática aumenta o disminuye por los menos un 25% durante los procesos inflamatorios. Los cambios en las concentraciones de estas proteínas de fase aguda se deben, en gran medida, a cambios en la producción por el hepatocito. Aunque los reactantes de fase aguda responden comunmente en conjunto, no todos ellos lo hacen uniformemente en pacientes con la misma enfermedad. Estas variaciones se explicarían por la producción de citocinas específicas, o por su modulación en diferentes estados patológicos.

Las citocinas son polipéptidos que señalan cambios de funciones, producidos por células activadas. Las citocinas presentan mœltiples fuentes, mœltiples blancos y mœltiples funciones. Son producidas durante el proceso inflamatorio y participan en él, siendo los estimuladores líderes de la producción de proteínas de fase aguda. Estas citocinas asociadas a inflamación inducen la producción de interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa, interferón gamma, factor de crecimiento de transformación beta, etc. Producidas por una variedad de tipos de células, las fuentes más importantes son los macrófagos y monocitos, en los sitios de inflamación. Las citocinas son inducidas por transcripción genética.

La proteína C reactiva (PCR) es el marcador inflamatorio más conocido y sobre el que existe una mayor evidencia de su relación con las enfermedades cardiovasculares. Los niveles de PCR se han asociado con el pronóstico a corto y a largo plazo en los SCA y también en la angina estable. Además, en los pacientes con infarto agudo de miocardio las concentraciones de PCR se correlacionan con la extensión de la necrosis, y es también un predictor de riesgo de reestenosis y eventos cardiovasculares tras la revascularización1. Con respecto a su posible aplicación clínica es interesante señalar que las estatinas son capaces de disminuir las concentraciones de PCR de forma independiente a su efecto hipolipidemiante. En el estudio JUPITER se estudió el efecto del tratamiento con estatinas en una población aparentemente sana que no presentaba hiperlipidemia, pero sí elevación de los niveles de PCR, obteniendo una reducción significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en el grupo tratado con rosuvastatina.

A pesar de la amplia evidencia existente sobre la PCR, todavía existen dudas sobre si debería ser utilizada rutinariamente en la práctica clínica, habiéndose publicado varias revisiones donde se pone en duda su relevancia clínica. Como marcador inespecífico de inflamación, la PCR puede estar elevada por múltiples causas, la mayoría reflejando injuria tisular, habiéndose encontrado incluso variaciones de los niveles de PCR en función del origen étnico.

Otros marcadores inflamatorios, como la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1), la interleucina (IL) 6 o el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) también han sido estudiados. Se ha observado que las concentraciones de la ICAM-1 predicen la aparición de eventos coronarios y el desarrollo de ateromatosiscarotídea en pacientes con factores de riesgo, mientras que en pacientes con enfermedad coronaria las ICAM-1 no fueron predictoras de eventos cardiovasculares futuros. En sujetos sin enfermedad vascular, los valores de IL-6 son predictores de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca e ictus, mientras que los niveles de IL-6 en pacientes hospitalizados por un SCA resultaron predictores de mortalidad cardiovascular.

En la tabla 1 se resume el valor pronóstico de los principales marcadores inflamatorios. Es importante señalar que incluso utilizando conjuntamente varios de los marcadores inflamatorios, éstos sólo aumentan de forma moderada la información aportada por los marcadores de riesgo clásicos en la valoración del riesgo individual de desarrollar enfermedad coronaria.

Tabla 1. Valor pronóstico de los marcadores inflamatorios

BNP: péptido natriurético cerebral; IAM: infarto agudo de miocardio; ICAM-1: molécula de adhesión intercelular-1; IL: interleucina; LP-PLA2: lipoproteína asociada a fosfolipasa A2; MCP-1: proteína quimiotáctica 1; PAPP-A: proteína plasmática A asociada al embarazo; PCR: proteína C reactiva; SCA: síndrome coronario agudo; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del ST; VCAM-1: molécula de adhesión vascular celular-1.

Marcadores inmunológicos linfocitos T CD4+CD28-

Los linfocitos T han sido sistemáticamente encontrados en las placas ateroscleróticas, estando implicados tanto en el inicio como en la progresión de la enfermedad, además de contribuir a la desestabilización de la lesión aterosclerótica que da lugar a los SCA. Recientes estudios han identificado un subgrupo de linfocitos T, denominados CD4+CD28-, que se encuentra implicado en la inestabilización de la placa aterosclerótica y la recurrencia de eventos coronarios agudos.

El CD28 es un receptor de membrana presente en los linfocitos T que transduce las señales recibidas por moléculas coestimuladoras de la familia B7, necesarias para la correcta activación de los linfocitos T. Este subgrupo de linfocitos se caracteriza por la producción de mayores niveles de interferón-? (IFN-?), TNF-a e IL-2, además de presentar capacidad citotóxica mediada por enzimas citolíticas, como las perforinas, granzima A y granzima B, que normalmente están presentes en los linfocitos T CD8+, pero no en los linfocitos T CD4+. Además, estas células han demostrado ser resistentes a los mecanismos de apoptosis celular, debido a una mayor actividad de la proteína antiapoptótica Bcl-2, y no son sensibles a la regulación por los linfocitos T reguladores, lo que lleva a su anormal expansión y acumulación. Por último, este subgrupo de linfocitos no expresa en su membrana el ligando para CD40 lo que las inhabilita para producir las señales necesarias para la producción de anticuerpos por los linfocitos B.

Las manifestaciones más severas de la enfermedad arterial coronaria, como son el infarto agudo de miocardio y la muerte súbita, son el resultado de la ruptura de la placa aterosclerótica que lleva a la formación de un trombo y la oclusión de la arteria. Se han observado altos niveles de IFN-? así como un incremento de CD4+CD28- en pacientes con angina inestable en relación con los pacientes con angina estable. Además, los niveles de IFN-? se correlacionan directamente con los niveles de CD4+CD28-, lo que sugiere que este grupo de linfocitos son la principal fuente de IFN-?. Además, se ha observado una preferencia en la acumulación de linfocitos T CD4+CD28- en placas ateroscleróticas inestables con respecto a las lesiones estables. De hecho, se ha sugerido un papel directo en la desestabilización de la placa, dada su potencial capacidad de lisis sobre las células endoteliales (CE), que es un conocido desencadenante de inestabilización y ruptura de la placa aterosclerótica. Por último, recientes estudios han mostrado que niveles elevados de este subgrupo de linfocitos son un predictor independiente de eventos cardiovasculares futuros en pacientes con angina inestable.

SISTEMA CD40/CD40 LIGANDO

El sistema CD40/CD40 ligando (CD40L) es otro de los mecanismos implicados en la relación entre inflamación y aterotrombosis. El CD40 es un receptor de membrana expresado principalmente por los linfocitos B, aunque también puede estar presente en la superficie de otras células, como las CE, las células musculares lisas o las plaquetas, la mayoría de las cuales también expresan el CD40L. La expresión de CD40 y de CD40L es inducida por estímulos inflamatorios, como las IL-1, IL-3 e IL-4, el TNF-a y el IFN-?. La activación de CD40 desencadena una serie de procesos intracelulares que llevan a la sobreexpresión de los genes proinflamatorios y proaterogénicos. Este sistema es regulado a través de la vía del óxido nítrico, de forma que la inhibición del óxido nítrico sintasa induce la activación y la consiguiente sobreexpresión de CD40.

La expresión del complejo CD40/CD40L interviene en el desarrollo de la aterosclerosis, aunque los mecanismos implicados están aún por esclarecerse. En estudios in vitro, la interacción entre CD40/CD40L en la superficie de las CE lleva a la activación del endotelio y a la expresión de moléculas de adhesión, lo que sería un paso inicial en el desarrollo de la placa aterosclerótica. También se ha observado que esta interacción induce la maduración y la activación de las células dendríticas, que regulan la infiltración de los linfocitos T, que se encuentra típicamente en las placas ateroscleróticas inestables. Por último, también induce la expresión de metaloproteasas que degradan el colágeno intersticial y la capa fibrosa de las placas de ateroma, llevando a la inestabilidad de la placa y su ruptura.

Tras la activación celular, la parte extracelular del CD40L es liberada a la circulación en forma de CD40L soluble (sCD40L). Las plaquetas liberan más del 95% del sCD40L circulante. Esta forma soluble interacciona con la integrina Mac-1, presente en las células del sistema monocito-macrófago, induciendo la migración y la adhesión de células inflamatorias. Además, el sCD40L también se une a los receptores de la GP IIb/IIIa, induciendo su activación. En estudios in vitro se ha observado que los antagonistas de la GP IIb/IIIa reducen la liberación de sCD40L por las plaquetas activadas. Pacientes, tanto con angina estable como con SCA, presentan niveles elevados de sCD40L y se ha sugerido como posible marcador pronóstico. De hecho, la evidencia sugiere que reducir los niveles de sCD40L mediante el uso de fármacos habituales, como los antiplaquetarios, podría mejorar el pronóstico. Sin embargo, su papel en la aterosclerosis debe ser esclarecido, ya que, dado que su principal fuente son las plaquetas, el sCD40L puede ser más una señal de la activación plaquetaria que presentar un efecto directo en el desarrollo de la placa ateromatosa.

SISTEMA FAS/FAS LIGANDO

El sistema Fas/Fas ligando (FasL) interviene en los procesos de apoptosis celular, de tal forma que la unión de FasL a su receptor desencadena la apoptosis o muerte celular programada de la célula que expresa el receptor. La presencia de estímulos inflamatorios es capaz de disminuir la expresión de FasL en las CE, facilitando de este modo la acumulación de células inflamatorias en las etapas iniciales de la formación de la placa aterosclerótica. Se ha observado una relación lineal entre las concentraciones de la forma soluble de FasL (sFasL) y la respuesta vasodilatadora a la hiperemia reactiva en pacientes con CAD, sugiriendo que la sFasL puede ser un marcador de disfunción endotelial5. En consistencia con estos hallazgos, se han encontrado niveles disminuidos de sFasL en pacientes con alto riesgo cardiovascular, aunque se necesitan nuevos estudios para determinar su valor pronóstico.

HEAT SHOCK PROTEINS

Las heat shock proteins (HSP) son una familia de proteínas cuya función es facilitar el ensamblaje correcto de las proteínas, así como también favorecer la eliminación de las proteínas que están dañadas de forma permanente. Las HSP70 se encuentran disminuidas en pacientes con aterosclerosis y se ha observado una correlación inversa entre los niveles de HSP70 y el grosor íntima-media carotídeo en pacientes hipertensos. Además, la presencia de niveles elevados de HSP70 se relaciona con menor riesgo de enfermedad coronaria y un menor número de vasos afectados en la coronariografía.

Lipoproteínas y trombogénesis

El papel de las lipoproteínas, inicialmente asociado al transporte del colesterol y de triglicéridos a los tejidos periféricos, y sobre todo por la participación de las dislipidemias en el desarrollo de la aterosclerosis, viene siendo revisado en lo que se refiere a suinfluencia en la trombogénesis, en especial en la asociación con el riesgo para inestabilización de la placa aterosclerótica.

Quilomicrones (Qm): formados en el intestino, los Qm son los responsables del transporte de los lípidos provenientes de la dieta, que pasaron de la circulación linfática para la sistémica, sufren hidrólisis de triglicéridos por la acción de la lipasa lipoproteica, dando origen a los remanentes de quilomicrones. Durante este proceso, son formados ácidos grasos que tienden a crear una carga negativa en la superficie de esas lipoproteínas, lo cual está asociado a la activación del factor VII de la coagulación, que activado irá a interactuar con el factor residual iniciando el proceso de formación del trombo. De esta manera se puede explicar la ocurrencia de fenómenos trombóticos después de comidas ricas en grasas saturadas, sobretodo en individuos obesos, diabéticos o sedentarios, todos "referidos" para un mayor riesgo trombogénico.

Lipoproteínas de baja densidad (LDL-c): niveles séricos aumentados de LDL-C también están asociados a mayor riesgo trombogénico, pues inducen a alteraciones intraplaquetarias con aumento de su acidez por anormalidades de la bomba sodio/potasio, que determina un aumento del calcio citosólico y la consecuente activación plaquetaria, con la liberación de sustancias protrombóticas como prostraglandina H2 (PGH2) y el tromboxano A2 (TXA2), producto de la acción de la cicloxigenasa. Simultáneamente ocurre una mayor expresión de los receptores de agregación (GP IIb/IIIa) y de adhesión (GP Ib), lo que facilita la disposición del fibrinógeno como ligante de las plaquetas y la adhesión al endotelio por el factor de Von Villebrand. Una mayor expresión del factor residual parece estar asociada a aumentos de la fracción de LDL-c.

Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-c): las VLDL-c son producidas en el hígado y cuando sus niveles séricos están aumentados se correlacionan con mayores concentraciones de fibrinógeno, mayor expresión del inhibidor del activador del pasminógeno residual (PAI-1) y activación del factor VII. La elevación de las VLDL-c es causa de hipertrigliceridemia que puede ser secundaria a síndrome metabólico, donde el estado de hiperinsulinemia estimula mayor producción hepática de VLDL-c, de igual forma ocurre enla diabetes, el hipotiroidismo y las dolencias renales. Otras complicaciones asociadas a hipertrigliceridemia como obesidad, sedentarismo y alcoholismo también tienen, potencialmente, mayor riesgo trombótico.

Lipoproteína (a).Lp(a): la Lp(a) es una lipoproteína rica en colesterol semejante a la LDL-c que presenta una apolipoproteína adicional, la Apo(a), cuya característica principal es una semejanza estructural con el plasminógeno, compitiendo con este por los sitios de unión, inhibiendo, por tanto, la fibrinolisis, además de ejercer los mismos efectos deletéreos a la hemostasia de la LDL-c.

Lipoproteína de baja densidad oxidada (LDL-ox):Ehara y otros en el año 2001 estudiando pacientes con síndromes coronarios agudos, demostraron por primera vez que niveles plasmáticos elevados de LDL-ox se relacionan directamente con la inestabilización de la placa en lesiones ateroscleróticas de arterias coronarias humanas. En estudio in vitro, avalaron los efectos tóxicos de la LDL-ox sobre la proliferación, la mortalidad espontánea y la angiogénesis de células endoteliales de arterias coronarias humanas en cultivo (Xavier HT. Efectos de la lipoproteína LDL-oxidada sobre la proliferación, motilidad espontánea y angiogénesis in vitro de células endoteliales de arterias coronarias humanas. Demostrando la citotoxicidad de la LDL-ox en concentraciones semejantes a las detectadas en el plasma.

Lipoproteína de alta densidad (HDL): las HDL-c son lipoproteínas relacionadas con un enorme poder antiaterogénico, representado por el transporte reverso de colesterol de los tejidos periféricos al hígado, acciones antiinflamatorias y antioxidantes del plasma y la pared arterial y también parecen ejercer un efecto protector sobre la hemostasia.25 Niveles séricos elevados de HDL-c, especialmente de partículas ricas en apolipoproteínas A1 y E, están asociadas a estados de menor viscosidad sanguínea, inhibición de expresión del factor tisular y menor activación plaquetaria, potencializando la acción antiagregante de la prostaciclina.

Los principales mecanismos biológicos por los cuales los AGS de cadena larga aumentan el riesgo ECV, basado en la evidencia actual, se detallan a continuación y se presentan en forma resumida en la Figura 1.

Aumento en los niveles de colesterol plasmático

• a) Los AGS disminuyen el número de receptores hepáticos de LDL afectando de esta manera la depuración de lipoproteínas. Se ha visto que los AGS disminuyen la expresión génica de la proteína del receptor de LDL a nivel hepático lo que lleva al aumento de las LDL circulantes y por ende del colesterol total y LDL

• b) Aumento de la secreción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y producción de colesterol LDL aumentan la actividad de la familia de proteínas que se unen al factor de trascripción del elemento regulador de esteróles (SREBP) y como consecuencia aumenta la transcripción de los genes lipogénicos (FAS, SDC-1). Además estimula la activación del co-receptor nuclear hepático-X/ ác. retinoico promoviendo la secreción de VLDL. Al mismo tiempo los AGS disminuyen la degradación intracelular no-proteosomal de la apoproteína B-100. De esta manera el aumento de lipoproteínas enriquecidas con AGS permitiría que dicha partícula escape a ser degradada por esta vía . Esto se traduce en un aumento del colesterol total y triglicéridos plasmáticos (TG)

Clasificación de las lesiones ateroscleróticas

La clasificación de Stary5, 15 es la más útil para tipificar las lesiones ateroscleróticas: las lesiones I, II y III se caracterizan por la deposición de lípidos en la íntima con grados crecientes de CML.

Tipo I: es la lesión inicial, que consiste en depósitos de lípidos en la íntima arterial, únicamente perceptibles mediante técnicas químicas o de microscopía. Se pueden observar células espumosas de forma aislada.

Tipo II: también denominada como estría grasa. Aparece como una lesión amarillenta en la superficie arterial, pudiéndose observar una o más hileras de células espumosas situadas, primeramente, en la zona más profunda de la capa de proteoglucanos. También podemos encontrar CML, las cuales se pueden cargar de colesterol y de sus ésteres, y de linfocitos T en menor medida, aunque estas células apenas se desarrollan y no existe lesión visible o deformidad de la íntima arterial. De igual forma existen depósitos lipídicos extracelulares, únicamente visibles mediante micoscopía electrónica.

Se pueden encontrar dos subtipos de lesión: la IIa de tendencia progresiva, y la IIb que solo aparece en casos en los que las lipoproteínas aterogénicas se encuentren en niveles superiores a los normales. Predominan en este tipo de lesión los ésteres de colesterol, principalmente los oleatos, linoleatos, colesterol libre y los fosfolípidos.

Estas lesiones se encuentran localizadas de forma predominante en los ostiums de salida de las distintas colaterales de la aorta.

Tipo III: se denomina como lesión intermedia o preateroma. Está caracterizada por pequeñas acumulaciones lipídicas extracelulares visibles mediante microscopía convencional, que no suelen formar cristales de colesterol. Estas acumulaciones interrumpen la disposición ordenada de las células espumosas e inhiben la proliferación de las CML situadas en la íntima. Los lípidos acumulados van a incrementar en gran medida el contenido de colesterol libre, de ácidos grasos y de esfingomielina. La unión de diferentes acúmulos de lípidos del tipo III van a dar lugar a la formación del núcleo lipídico.

Las lesiones IV, V y VI son las denominadas lesiones avanzadas, ya que a partir de este grado evolutivo las lesiones son potencialmente capaces de originar sintomatología, y muestran la existencia de desorganización estructural.

Tipo IV: es la denominada como ateroma propiamente dicho y suele aparecer a partir de la tercera década. Los acúmulos lipídicos aumentan formando un núcleo lipídico (core) a nivel de la íntima. Esta lesión produce una desorganización y un engrosamiento intimal adaptativo, situándose excéntricamente en la pared del vaso. El acúmulo lipídico desplaza a las CML existiendo, entre el núcleo lipídico y la células endoteliales, una capa de proteoglucanos, en la que pueden verse macrófagos, linfocitos y alguna CML. La disminución de la luz arterial es mínima, debido a que no se produce formación de colágeno, trombosis ni hematoma en la placa.

Tipo V: se denomina como fibroateroma o bien como Va. En la zona íntima más próxima a la luz del vaso se forma una capa de tejido fibroso, sobre el núcleo lipídico, compuesta fundamentalmente por colágeno sintetizado por las CML como consecuencia de la desorganización de la íntima. Esta va a reemplazar a la capa de proteoglucanos, con lo que se va a producir la disminución progresiva de la luz vascular.

En este tipo de lesión se puede observar a nivel de la media, una disminución de las CML y un aumento de los macrófagos, linfocitos y de los depósitos de lípidos, lo que puede llevar a la debilitación de la pared arterial y favorecer la formación de aneurismas. Esta lesión suele aparecer a partir de la cuarta década.

Tipo VI: está denominada como fibroateroma complicado. Son las lesiones resultantes del proceso evolutivo de los tipos IV y V. Va a aumentar el crecimiento y la complejidad de las lesiones, pudiéndose clasificar en función del tipo de complicación: VIa (fisuras), VIb (hemorragias) y VIc (trombosis). Se puede producir la inhibición de la fibrinolisis debido a un aumento del fibrinógeno o por niveles altos de la Lp(a), como consecuencia de la disrupción de la placa. La morbimortalidad de la enfermedad aterosclerótica es fundamentalmente producida por este tipo de lesiones.

Las lesiones VII y VIII corresponden con la fase final del proceso evolutivo de la aterosclerosis, produciéndose el cambio de los acúmulos lipídicos y las células muertas por colágeno, calcio o ambos.

Tipo VII: se denomina como calcificada o bien como Vb. Se produce por la calcificación del núcleo lipídico o de otras partes de la lesión, predominando sobre el acúmulo lipídico. Este proceso de calcificación es de tipo distrófico y más que agrandar la lesión, lo que haces es impedir su progresión. Se ha demostrado que en las CML de las placas ateromatosas de la aorta, la presencia de osteopontina, proteína presente en la matriz ósea, favorece la adhesión intercelular.

Tipo VIII: está denominada como lesión fibrosa o bien como Vc. Se produce un aumento del tejido fibroso sobre el acúmulo lipídico. Consiste fundamentalmente en colágeno, que sustituye al núcleo lípidico o a un hematoma previo, en un intento de curación total de la lesión. Se encuentra de forma predominante en las extremidades inferiores.

Factores de riesgo cardiovascular

Se llaman factores de riesgo aquellas características personales y hábitos de vida que se relacionan, de modo independiente, con la probabilidad de desarrollar ECV. Existen dos tipos de factores de riesgo: unos no modificables, como la edad, el sexo y la herencia y otros son factores modificables que pueden ser prevenidos o bien controlados con tratamiento médico o modificando los hábitos higiénico-dietéticos.

Edad y sexo:

Está aceptado que tanto la incidencia como la prevalencia de las ECV aumentan con la edad, ya que está asociada con la progresiva disfunción endotelial, aunque la ateroesclerosis coronaria y cerebral tiende a ocurrir más tarde en mujeres, pero aumenta con la edad en ambos sexos.

Los varones tienen un riesgo relativo de enfermedad aterosclerótica de 1,66 respecto a las mujeres, en las que, además, su aparición tarda más y evoluciona peor. La frecuencia de cardiopatía coronaria aumenta en las mujeres después de la menopausia, aunque nunca más que la de los varones. Los hombres además poseen unos niveles de HDL menores que las mujeres debido posiblemente a la diferente proporción de andrógenos y estrógenos48.

Herencia:

La historia familiar constituye un factor de riesgo independiente con una fuerza de asociación similar a la del tabaco, la hipertensión arterial o la hipercolesterolemia.

La mayor susceptibilidad genética para padecer enfermedad coronaria u otras presentaciones clínicas de la arteriosclerosis tiene su traducción bioquímica, apareciendo en forma de dislipemias, resistencia a la insulina, niveles altos de fibrinógeno, homocisteinemia o lipoproteína a. La aparición de enfermedad vascular precoz en los progenitores suele ser un marcador de afectación temprana en la siguiente generación.

Hipertensión arterial

Un número elevado de estudios epidemiológicos han demostrado que las cifras elevadas de presión arterial (diastólica y sistólica) son un factor de riesgo para la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardiaca, la enfermedad cerebrovascular y la insuficiencia renal.

Por otro lado, diferentes estudios clínicos con fármacos antihipertensivos han demostrado que la reducción y mantenimiento de las de la presión arterial a valores considerados como normales (inferiores a 140/90, en población general o inferiores a 130/80, en pacientes con diabetes o con afectación renal) reducen en forma significativa el riesgo de ECV.

Cuando la edad supera los 60 años, la reducción de la presión arterial sistólica por debajo de 160 disminuye la mortalidad general, al igual que la cardiovascular.

Dislipemia:

Entre los valores de colesterol total y los de baja densidad (LDLc) existe una asociación fuerte y positiva con el riesgo de eventos cardiovasculares, en especial de enfermedad coronaria.

Por su parte, el colesterol de alta densidad (HDLc) cumple un papel protector para la enfermedad cardiovascular (trasporta colesterol de la pared arterial al hígado para ser metabolizado) existiendo una relación inversa, entre los niveles de HDLc y el riesgo de desarrollo de una enfermedad cardiovascular.

La hipercolesteremia es uno de los principales factores modificables de la enfermedad cardiovascular. El estudio MultipleRisk Factor Intervention Trial demostró la existencia de una relación continua y gradual (sin umbral para el comienzo de esa relación) entre la colesteremia y la mortalidad por cardiopatía isquémica55. La reducción de la colesteremia produce una disminución de la incidencia y mortalidad por cardiopatía isquémica y enfermedad cardiovascular en general, tanto en prevención primaria como en secundaria.

Tabaquismo:

El consumo de tabaco constituye uno de los principales riesgos para la salud del individuo y es la causa más importante de morbimortalidad prematura y prevenible en cualquier país desarrollado.

Se asocia a un aumento de la progresión de la aterosclerosis y de los fenómenos trombóticos. En España el tabaco fue responsable en 1998 de 7.116 muertes por cardiopatía isquémica y 5.103 por enfermedad cerebrovascular, lo que supone el 29% de las muertes coronarias y el 29% de las muertes cerebrovasculares en varones y el 3% de las muertes coronarias y el 2,5% de las muertes cerebrovasculares en mujeres.

En pacientes con enfermedad coronaria, el riesgo de padecer un nuevo episodio coronario disminuye a los 2-3 años de la cesación tabáquica al mismo nivel de los que nunca habían fumado, mientras que en prevención primaria el riesgo de un primer episodio coronario no se reduce hasta el nivel de los no fumadores hasta pasados los 10 años de cesación del hábito tabáquico.

Diabetes mellitus (DM):

La DM es una enfermedad crónica cuya morbilidad y mortalidad a largo plazo deriva de las consecuencias del desarrollo de enfermedad vascular aterosclerótica. La DM tipo 2 es la forma más frecuente y su prevalencia está aumentando de manera paralela al incremento de la edad poblacional y a la incidencia de la obesidad e inactividad física en las sociedades de países desarrollados.

La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en pacientes con DM tipo 260. Existen evidencias de que los pacientes diabéticos que no han sufrido un síndrome coronario agudo tienen el mismo riesgo de padecerlo que aquellos no diabéticos que lo han sufrido previamente61. Esto sugiere que, subyacente a la DM, puede existir una extensa aterosclerosis coronaria sin una obvia manifestación clínica. Además, el riesgo de muerte por un acontecimiento cardiovascular en los pacientes diabéticos es doscuatro veces mayor que en la población no diabética.

Síndrome metabólico

Caracterizado por un conjunto de anormalidades asociadas con la resistencia a la insulina. Además de intolerancia a la glucosa, los pacientes presentan hipertensión yobesidad. En conjunto, se induce hiperlipidemia, que genera daño endotelial.

Lipoproteína (a)

Una forma alterada de LDL que contiene un fragmento de la apolipoproteína B-100 de la LDL unida a la apolipoproteína A. Los niveles de lipoproteína (a) están asociados con riesgo coronario y cerebrovascular, independientemente de los niveles totales de colesterol o LDL.

Factores que afectan la hemostasis

Algunos marcadores de la función hemostática o fibrinolítica (como un nivel elevado de inhibidor del activador del plasminógeno) son predictivos de sucesos ateroescleróticos mayores, como infarto de miocardo o derrame cerebral. La trombina, tanto como procoagulante como proinflamatorio, y los factores derivados de plaquetas, son contribuyentes fundamentales de la patología vascular.

Otros factores, con un efecto menos pronunciado o más difícil de cuantificar, incluyen:

• Vida sedentaria, con poco ejercicio físico, ya que éste modifica muchos factores de riesgo, y en última instancia disminuye la respuesta inflamatoria en la pared de las arterias.

• Estrés, asociado a un estilo de vida competitivo (personalidad "tipo A").

• Obesidad, a menudo asociada con hipertensión, diabetes, hipertrigliceridemia y niveles bajos de HDL.

• Infecciones por Chlamydia pneumoniae.

Enfermedades ateroescleróticas

Las enfermedades que forman el síndrome de ateroesclerosis y que se caracterizan por afectación de las arterias por placas de ateroma y en consecuencia obstrucción al flujo sanguíneo o isquemia son, dependiendo de la arteria del órgano afectado:

• Cardiopatía isquémica, con su máximo representante el infarto agudo de miocardio, en el corazón.

• Accidente Vascular cerebral, en forma de ictus o trombosis cerebral o hemorragia cerebral, en el sistema nervioso central.

• Claudicación intermitente, con su máxima gravedad de isquemia arterial aguda de miembros inferiores.

• Disfunción eréctil: Es la principal causa de impotencia en personas mayores de 40 años.

• Colitis isquémica, es un área de inflamación (irritación e hinchazón) causada por interferencia con el flujo sanguíneo al colon (intestino grueso), en las arterias de los intestinos.

• Aneurisma de aorta, con su máxima gravedad en la disección de aorta.

Tratamiento

Consiste en la prevención:

• Prevención primaria: Para evitar que aparezcan los factores de riesgo como la hipercolesterolemia o la hipertensión arterial. Para ello se debe promover estilos de vida saludables como una dieta correcta o dieta mediterránea, aumentar la actividad física y evitar el consumo de tabaco.

• Prevención secundaria: Consiste en la administración de fármacos o volver a un estilo de vida saludable cuando los factores de riesgo han aparecido. Entre los medicamentos utilizados para el tratamiento de la ateroesclerosis tenemos:

• estatinas: moléculas que inhiben la HMG-CoAreductasa, y por tanto la síntesis de colesterol endógeno;

• colestiramina: inhibe la absorción intestinal de las sales biliares, lo que desinhibe la conversión hepática del colesterol en sales biliares;

• gemfibrozil: activa el factor de transcripción PPAR-a, modificando la expresión de genes implicados en el metabolismo de las lipoproteínas: aumento de la lipoproteína lipasa, disminución de la secreción hepática de VLDL;

• ácido nicotínico: hipolipemiante (disminuye sobre todo los triglicéridos);

• ezetimibe: inhibe la absorción intestinal de colesterol;

• orlistat (Xenical): inhibidor de las lipasas, inhibe la absorción intestinal de las grasas (con lo que las heces se vuelven grasas, según el régimen); no se absorbe;

• ácido ursodeoxicólico: solubiliza los cálculos de colesterol, disminuye la concentración de colesterol en las vías biliares.

• Prevención terciaria: Es el tratamiento específico de cada una de las enfermedades que provoca el síndrome de ateroesclerosis.

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Autor:

Arratia Valdez Rosi

Bautista Gonzales Heber

Mayta Flores Elvis Merlins

Mendiola Espinoza Yuri William

Puma Zea Cyntia Katerine

Yucra Cañapataña Nadya

JULIACA – PUNO – PERÚ

2013