Introducción
La gluconeogénesis es la síntesis de glucosa nueva (i.e. glucosa que no viene del glicógeno). La producción de glucosa a partir de otros metabolitos es necesaria para el uso como fuente de energía por el cerebro, testículos, eritrocitos, y medula renal debido a que la glucosa es la única fuente de energía para estos órganos. Durante la hambruna, sin embargo, el cerebro puede obtener energía a partir de cuerpos cetónicos, que se convierten en acetil-CoA. Los esqueletos de carbono primarios utilizados para la gluconeogénesis se derivan de piruvato, lactato, glicerol y la alanina amino ácidos y la glutamina. El hígado es el el sitio principal de la gluconeogénesis, sin embargo, como veremos a continuación, el riñón también se ha un papel importante que desempeñar en esta vía.
La síntesis de glucosa a partir de precursores de tres o cuatro carbonos es esencialmente el reverso de la glucólisis. Las características más importantes de la vía de la gluconeogénesis se diagraman a continuación.
Reacciones de la gluconeogénesis. Las reacciones de "bypass" se indican en verde al igual que la de la fosfoglicerato cinasa. Se incluye esta última reacción debido a que cuando esta es parte de la gluconeogénesis se consume energía. La gluconeogénesis de dos moles de piruvato a 2 moles de 1,3-bifosfoglicerato consume 6 moles de ATP. Esto hace que el proceso de la gluconeogénesis sea muy costoso desde el punto de vista energético considerando que la glucólisis del piruvato solamente produce 2 moles de ATP. Note que se necesitan varios pasos para ir de 2 moles de 1,3-bifosfoglicerato a 1 mole de fructosa-1.6-bifosfato. Primero, existe una reversión de la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa que requiere NADH. Cuando el lactato es el sustrato de la gluconeogénesis el NADH se obtiene de la reacción de la lactato deshidrogenasa, y cuando el sustrato es el piruvato el NADH se obtiene de la reacción de la malato deshidrogenasa. Segundo, 1 mol de gliceraldehido-3-fosfato debe ser isomerizada a DHAP y luego un mol de DHAP puede condensarse a una mol de gliceraldehido-3-fosfato para formar 1 mol de fructosa-1,6-bifosfato en una reacción reversa de la aldolasa. La mayoría de tejidos, no el hígado, no tienen la enzima glucosa-6-fosfatasa y por tanto la glucosa-6-fosfato que se genera en estos tejidos seria un sustrato para la síntesis de glicógeno. En los hepatocitos las reacciones de la glucosa-6-fosfatasa permiten al hígado proveer a la sangre con glucosa libre. Recuerde que debido al alto Km de la glucocinasa hepática la mayoría de la glucosa no será fosforilada y se moverá siguiendo su gradiente de concentración fuera de los hepatocitos a la sangre. Coloque el cursor sobre los intermediarios metabólicos para ver sus estructuras.
Las tres reacciones de la glucólisis que proceden con una gran carga de energía libre negativa son evitadas "bypassed" en la gluconeogénesis utilizando diferentes enzimas. Estas son las reacciones de la piruvato cinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK1) y hexocinasa/glucocinasa. En el hígado o en la corteza renal y en algunos casos en el músculo esquelético, la glucosa-6-fosfato (G6P) que se produce en la gluconeogénesis puede ser incorporada al glicógeno. En este caso el tercer "bypass" a la altura de la reacción catalizada por la glicógeno fosforilasa. Debido a que el músculo esquelético no tiene glucosa-6-fosfatasa este no puede secretar glucosa a la sangre por lo que la gluconeogénesis en este tejido es un mecanismo para generar glucosa para almacenamiento en forma de glicógeno.
De Piruvato a Fosfoenolpiruvato (PEP), "Bypass" 1
La conversión de piruvato a PEP requiere la acción de dos enzimas mitocondriales. La primera reacción requiere de ATP y es catalizada por la piruvato carboxilasa (PC). Como implica el nombre de la enzima, el piruvato es carboxilado para formar oxaloacetato (OAA). El CO2 de esta reacción esta en la forma de bicarbonato (HCO3-). Esta es una reacción anapletórica ya que puede ser utilizada para llenar el ciclo tricarboxílico o ciclo de Krebs. La segunda enzima en la conversión de piruvato a PEP es la PEP carboxicinasa (PEPCK). La PEPCK requiere de GTP en la descarboxilación de OAA para formar PEP. Debido a que la PC incorpora CO2 al piruvato y subsecuentemente este es liberado en la reacción de la PEPCK, no existe una fijación neta de carbono. Las células humanas contienen cantidades similares de la enzima PEPCK en la mitocondria y en el citosol por lo que esta segunda reacción de la gluconeogénesis puede realizarse en cualquiera de estos compartimientos celulares.
Para que la gluconeogénesis prosiga, el OAA producido por la PC necesita ser transportado desde la mitocondria al citosol. Sin embargo, no existe un mecanismo de transporte para su transferencia directa y el OAA no se difunde libremente. El OAA mitocondrial puede llegar al citosol por tres vías, conversión en PEP (como se indico anteriormente por acción de la PEPCK mitocondrial), transaminación a aspartato o reducción a malato, todos estos pueden transportarse al citosol.
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