Si el OAA es convertido a PEP por la PEPCK mitocondrial, este es transportado al citosol en donde es un sustrato directo para la gluconeogénesis y no se requiere nada más. La transaminación del OAA a aspartato permite que el aspartato se transporte al citosol en donde existe una transaminación reversa dando lugar a la formación de OAA citosólico. Esta reacción de transaminación requiere un transporte continuo de glutamato dentro y a-cetoglutarato fuera de la mitocondria. Por tanto este proceso esta limitado por la disponibilidad de estos otros sustratos. Cualquiera de estas dos últimas reacciones predominará cuando el sustrato de la gluconeogénesis es el lactato. Si ocurre decarboxilación o transaminación mitocondrial dependerá de la disponibilidad de PEPCK o de los intermediarios de la transaminación.
El OAA mitocondrial puede también ser reducido a malato por una reacción reversa a la que se sucede en el ciclo de Krebs que es catalizada por la enzima malato deshidrogenasa (MDH). La reducción del OAA a malato requiere de NADH, que se acumulará en la mitocondria cuando la carga energética aumenta. Este incremento en energía permitirá a la célula llevar a cabo el proceso de gluconeogénesis que es costoso en ATP. El malato resultante es transportado al citosol en donde es oxidado a OAA por la enzima citosólica MDH que requiere NAD+ y produce NADH. El NADH producido durante la oxidación citosólica del malato a OAA es utilizado durante la reacción catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa de la glucólisis. El acoplamiento de estas dos reacciones de oxidación-reducción es necesario para mantener la gluconeogénesis funcionando cuando el piruvato es la principal fuente de átomos de carbono. La conversión de OAA a malato predomina cuando el piruvato (derivado de la glucólisis o del metabolismo de los amino ácidos) es la fuente de los átomos de carbono para la gluconeogénesis. Cuando está en el citoplasma el OAA, este es convertido a PEP por la enzima PEPCK citoplasmática. Señales hormonales controlan el nivel de la enzima PEPCK para regular el flujo de la gluconeogénesis (ver mas abajo).
El resultado neto de las reacciones PC y PEPCK es:
La conversión de fructosa-1,6-bifosfato (F1,6BP) a fructosa-6-bifosfato (F6P) es el reverso de la reacción limitante de la glucólisis. Esta reacción, una simple hidrólisis, es catalizada por la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa (F1,6BFasa). Similar a lo que ocurre en la regulación de la glucólisis en la enzima PFK1, en la gluconeogénesis la reacción de la F1,6BPasa es el principal punto de control de esta vía.
Glucosa-6-Fosfato (G6P) a glucosa (o Glicógeno), "Bypass" 3
La glucosa-6-fosfato es convertida a glucosa por acción de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Esta también es una reacción de hidrólisis simple similar a la de la F1,6BPasa. Debido a que el cerebro, el músculo esquelético, así como también otros tejidos no hepáticos, carecen de G6Pasa, cualquier gluconeogénesis que ocurra en estos tejidos no se utiliza para dar glucosa a la sangre. En el hígado, músculo y especialmente el hígado, la G6 P es dirigida a glicógeno si los niveles de azúcar en la sangre son adecuados.
La fosforólisis del glicógeno se lleva a cabo por la glicógeno fosforilasa, mientras que, la síntesis de glicógeno es catalizada por la glicógeno sintasa. La G6P producida en la gluconeogénesis puede ser convertida a glucosa-1-fosfato (G1P) por la fosfoglucosa mutasa (PGM). Luego la G1P es convertida a UDP-glucosa (el sustrato para la síntesis de glicógeno) por la UDP-glucosa fosforilasa, una reacción que requiere la hidrólisis de UTP.
Sustratos de la Gluconeogénesis
Lactato
El lactato es una fuente predominante de átomos de carbonos para la síntesis de glucosa por la gluconeogénesis. Durante la glucólisis anaerobia en el músculo esquelético, el piruvato es reducido a lactato por la lactato deshidrogenasa (LDH). Esta reacción tiene dos funciones críticas durante la glucólisis anaerobia. Primero, en la dirección de la formación de lactato la reacción de la LDH requiere de NADH y produce NAD+ que entonces esta disponible para ser utilizada en la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa de la glucólisis. Estas dos reacciones están por tanto íntimamente relacionadas en la glucólisis anaerobia. Segundo, el lactato producido por la reacción de la LDH es liberado a la sangre y transportado al hígado en donde es convertido a glucosa. La glucosa producida entonces regresa a la sangre para ser utilizada por el músculo como fuente de energía y para llenar las reservas de glicógeno. Este ciclo se llama ciclo de Cori.
El ciclo de Cori involucra la utilización de lactato, producido en la glucólisis en tejidos no-hepáticos, (como el músculo y los eritrocitos) como una fuente de carbono para la gluconeogénesis hepática. En esta forma el hígado puede convertir el producto de la glucólisis anaerobia, lactato, otra vez en glucosa para su re-utilización por parte de tejidos no-hepáticos. Note que parte de la gluconeogénesis del ciclo (en si mismo) consume energía, lo que le cuesta al organismo 4 moles de ATP que es más de lo que se produce en la glucólisis. Por tanto, el ciclo no puede mantenerse indefinidamente.
Piruvato
El piruvato que se genera en el músculo y otros tejidos periféricos, puede ser trans-aminado a alanina que es llevada al hígado para la gluconeogénesis. La reacción de trans-aminación requiere de un a-aminoácido como donador del grupo amino, generándose un a-ceto acido en el proceso. Esta vía se denomina el ciclo de la glucosa-alanina. Aunque la mayoría de aminoácidos se degradan en el hígado algunos son desaminados en el músculo. El ciclo de la glucosa-alanina es, por tanto, un mecanismo indirecto del músculo para eliminar nitrógeno y a la vez para llenar su reserva de energía. Sin embargo, la función mas importante del ciclo glucosa-alanina es permitir a los tejidos no-hepáticos entregar la porción amino de los amino aminoácidos metabolizados al hígado para que sea excretada como urea. En el hígado la alanina se vuelve a convertir en piruvato que es utilizado como sustrato de la gluconeogénesis (si ese es el requerimiento hepático) o es oxidado en ciclo de Krebs. El nitrógeno amino es convertido a urea en el ciclo de la urea que es excretada por los riñones.
El ciclo glucosa-alanina es utilizado primariamente como mecanismo para que el músculo esquelético elimine nitrógeno al mismo tiempo que permite su llenado de energía. La oxidación de la glucosa produce piruvato que puede ser transaminado a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanino transaminasa, ALT (ALT se la solía llamar transaminasa glutamato-piruvato serica, SGPT). Adicionalmente, durante periodos de ayuno, la proteína del músculo esquelético se degrada por el valor energético de los carbonos de los aminoácidos y la alanina es el principal aminoácido de esa proteína. La alanina entonces ingresa al torrente sanguíneo y es transportado al hígado. En el hígado la alanina es convertida a piruvato que entonces es utilizado como fuente de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa nueva que ha sido formada puede entonces entrar a la sangre para regresar al músculo. El grupo amino transportado desde el músculo al hígado en la forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado.
Aminoácidos
Todos los 20 aminoácidos, excepto leucina y lisina, pueden ser degradados a intermediarios del ciclo de Krebs como se discute en el metabolismo de los aminoácidos. Esto permite que los esqueletos de carbono de los aminoácidos se conviertan al esqueleto del oxaloacetato y luego a piruvato. El piruvato así formado puede utilizarse en la vía de la gluconeogénesis. Cuando las reservas de glicógeno están bacías, en el músculo durante el ejercicio y en el hígado durante el ayuno, el catabolismo de las proteínas del músculo a aminoácidos contribuye como la principal fuente de carbonos para el mantenimiento de los niveles de glucosa.
Glicerol
La oxidación de los ácidos grasos produce cantidades enormes de energía en moles, sin embargo, los carbonos de los ácidos grasos no pueden utilizarse para la síntesis de glucosa. La unidad de dos carbonos de acetil CoA que se deriva de la ß-oxidación de los ácidos grasos puede incorporarse en el ciclo de Krebs, sin embargo, durante el ciclo de Krebs se pierden 2 carbonos como CO2. Así se explica por que los ácidos grasos no sufren una conversión neta a carbohidratos.
El esqueleto de glicerol de los lípidos pueden ser utilizados para la gluconeogénesis. Esto requiere la fosforilación de glicerol-3-fosfato-cinasa de glicerol y de deshidrogenación dihydroxyacetone fosfato (DHAP) por glyceraldehyde-3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH). G3PDH la reacción es la misma que la utilizada en el transporte citosólico de la reducción de equivalentes en la mitocondria para su uso en la fosforilación oxidativa. Esta vía de transporte es el glicerol-fosfato lanzadera.
El glicerol fosfato lanzadera es un mecanismo de secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citosólico a los transportistas de la fosforilación oxidativa itinerario. El principal NADH citoplásmica de electrones es la lanzadera malato-aspartato lanzadera. Dos son enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versión de la citosólico enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (glicerol-3-PDH) que tiene como un sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La red resultado es que hay una conversión continua de la glicolíticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de los electrones de la reducción de NADH citosólico a la mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondrial de las FADH2 pienso en el fosforilación oxidativa vía en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona oxidorreductasa [compleja I]) sólo 2 moles de ATP se generarán a partir de la glicólisis. G3PDH es glyceraldehyde-3-phoshate deshidrogenasa.
El esqueleto de glicerol del tejido adiposo almacenado triacylgycerols se asegura de que se utilicen como un sustrato gluconeogenic ya que las células adiposas falta de glicerol cinasa. Adipocitos, de hecho, requieren un nivel basal de la glicólisis, a fin de dotarlos de DHAP como producto intermedio en la síntesis de triacyglycerols.
Propionato
La oxidación de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono y la oxidación de algunos aminoácidos genera como producto final de la oxidación propionil-CoA. La propionil-CoA se convierte en el intermediario del ciclo de Krebs, succinil-CoA. Esta conversión se lleva a cabo por la enzima dependiente de ATP, propionil-CoA carboxilasa, la metilmalonil-CoA epimerasa y finalmente por la enzima que requiere vitamina B12, la metilmalonil-CoA mutasa. La utilización del propionato en la gluconeogénesis solamente tiene una significancia cuantitativa en los rumiantes.
Conversión de propionil-CoA a Succinil-Co A
Papel de la Gluconeogénesis Renal
Aunque el hígado tiene la función fundamental de mantener la glucosa en la sangre la homeostasis y por lo tanto, es el sitio principal de la gluconeogénesis, el riñón desempeña un papel importante. Durante los períodos de hipoglucemia grave que se produzcan en condiciones de insuficiencia hepática, el riñón puede proporcionar glucosa a la sangre a través de gluconeogénesis renal. En la corteza renal, la glutamina es la sustancia preferida para la gluconeogénesis.
La glutamina es producida en grandes cantidades en el músculo esquelético durante los periodos de ayuno como un medio para la exportación de nitrógeno residuos resultantes de la catabolismo de los aminoácidos. A través de las acciones de las transaminasas, un topo de los residuos de amoníaco se transfiere a a-cetoglutarato a través de la glutamato deshidrogenasa reacción catalizada por el glutamato rendimiento. El glutamato es entonces un sustrato de glutamina sintetasa, que incorpora otro lunar de la generación de residuos de amoniaco glutamina (véase la página del metabolismo de nitrógeno para más detalles). La glutamina es luego transportado a los riñones, donde la reacción inversa producirse la liberación del amoniaco y la producción de a-cetoglutarato que puede entrar en la ciclo TCA y los átomos de carbono desviado a través de la gluconeogénesis oxalacetato. Este proceso tiene dos funciones importantes. El amoniaco (NH3) que se libera espontáneamente se disocia en ion amonio (NH4+) y se excreta en la orina eficacia de amortiguación de los ácidos en la orina. Además, la glucosa que se producida a través de la gluconeogénesis puede proporcionar el cerebro con la energía tan necesario.
Regulación de la Gluconeogénesis
Obviamente la regulación de la gluconeogénesis estará en contraste directo a la regulación de la glucólisis. En general, los efectores negativos de la glucólisis son efectores positivos de la gluconeogénesis. La regulación de la actividad de la PFK1 y F1,6BPasa en el sitio más significativo para controlar el flujo hacia la oxidación de la glucosa o la síntesis de glucosa. Como se describió en el control de la glucólisis, esta es controlada predominantemente por la fructosa-2,6-bifosfato, F2,6BF que es un efector alostérico negativo poderoso de la actividad de la F1,6BPasa.
Regulación de la glucólisis y gluconeogénesis por al fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BF). Los sitios más importantes de la regulación de la glucólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la PFK1 y la F1,6BPasa. PFK2 es la actividad de cinasa y la F-2,6BPasa la actividad de fosfatasa de la enzima bi-funcional regulatoria fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa. La PKA es una cinasa dependiente de cAMP que fosforila la PFK-2/F-2,6-BPasa activando la actividad de la fosfatasa. (+ve) y (-ve) se refieren a actividades positiva y negativa, respectivamente
El nivel de la F2,6BP disminuirá en los hepatocitos en respuesta a la estimulación del glucagón así como también por la estimulación de las catecolaminas. Cada una de estas señales se hace por medio de la activación de la PKA dependiente del cAMP. Uno de los sustratos de la PKA es la PFK-2/F-2,6-BPasa, la enzima bifuncional responsable de la síntesis e hidrólisis de la F2,6BP. Cuando la PFK-2 es fosforilada por la PKA actúa como fosfatasa llevando a la defosforilación de la F2,6BP con el concomitante incremento de la actividad de la F-2,6-BPasa y una disminución en la actividad de la PFK-1. De manera secundaria, la actividad de la F-2,6-BPasa se regula por la relación ATP/ADP. Cuando este radio es alto, la gluconeogénesis puede proceder a su nivel máximo.
La glugoneogénesis también se controla en el "bypass" piruvato – PEP. Las señales hepáticas provocadas por el glucagón o la epinefrina llevan a la fosforilación e inactivación de la piruvato cinasa (PK) lo que permitirá un incremento en el flujo a través de la gluconeogénesis. La PK es también inhibida alostéricamente por el ATP y la alanina. La primera indica la presencia de energía y la segunda de sustrato suficiente para la gluconeogénesis. Contrariamente, una reducción de los niveles de energía evidenciada por un incremento en la concentración de ADP llevan a una inhibición tanto de la PK como de la PEPCK. La activación alostérica de la PK ocurre por medio de la acetil-CoA. Cada una de estas regulaciones ocurre en un periodo corto de tiempo, mientras que la regulación a largo plazo puede afectar a la PEPCK. La cantidad de esta enzima se incrementa en respuesta a la estimulación prolongada del glucagón. Esta situación ocurriría en un individuo en ayuno prolongado o en alguna persona con una dieta inadecuada.
Autor:
Arrieta Leonardo, Karen Laura Vivanco, José Luis
Profesor: Mario Carhuapoma Yance
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