Fisiopatologia de la oncogenesis (página 2)

5. Activacion de los oncogenes

Se ha mencionado ya que la integración de los virus en el ADN de las células hospederas puede modificar la estructura o función de los protooncogenes, activándolos y convirtiéndolos en oncogenes. En las células que no han sido infectadas por virus y en las que ocurre la activación anormal de los protooncogenes, se ha visto que ésta puede producirse como resultado de tres mecanismos:

• Una mutación puntual, que cambia la secuencia de bases en el gen y que se refleja en un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína oncogénica.
• Una movilización (translocación) del onocogén a otro cromosoma, al que se ubica en vecindad con un gen continuamente activo que lo estimula a manifestarse,
• La multiplicación en el número de copias del oncogén (amplificación).

Se ha visto que la activación de los oncogenes ras y neu, mediante mutaciones puntuales, puede ocurrir en tumores inducidos en animales mediante el empleo de sustancias cancerígenas o por rayos X. Así, por ejemplo, se ha encontrado el oncogén H-ras-1 en carcinomas de células escamosas inducidos en la piel de ratones por la aplicación de dimetilbenz (a) antraceno (DMBA), seguida de la administración de ésteres de forbol, y en cánceres mamarlos producidos durante el desarrollo sexual por N-nitroso-N-metilurea (NMU). También se ha visto que el oncogén ras puede activarse en adenomas y carcinomas "espontáneos" en el ratón (cepa B6C3FI empleada en bioensayos de carcinogénesis).

Lo anterior muestra que se puede inducir la activación de oncogenes tanto por la exposición a agentes físicos, químicos y virales, como probablemente por la intervención de factores endógenos que hacen a algunos individuos más propensos a desarrollar "espontáneamente" cáncer. Un gen normal puede convertirse en un gen del cáncer al ser alterado por agentes ambientales o generados dentro de nuestro organismo cuando fallan los mecanismos de protección de los que disponemos. Algunas personas tienen mecanismos de protección ineficientes que las hacen más propensas a padecer cáncer.

Genes Supresores Del Cancer

Productos proteicos de los genes supresores del cancer Finalmente las señales positivas y negativas convergen en el núcleo, lugar donde se decide si la célula se divide o no. Por tanto es lógico que en el núcleo se encuentren los genes supresores del cáncer. Tenemos para este proceso:

• Moléculas que regulan la transcripción nuclear y el ciclo celular.
• Gen Rb.
• Gen p53.
• Genes BRCA-1 y BRCA-2.
• Moléculas que regulan la transducción de señales.
• Receptores de la superficie celular.
• Otros genes.

6. La Telomerasa

Durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento (se pierden unos 50-200 nucleótidos) de tas extremos de los cromosomas, llamados telómeros. Ello se debe a la incapacidad de la DNA polimerasa de replicar los extremos de las moléculas de DNA Hoy se cree que este mecanismo es parte del "reloj" celular que cuenta el número de divisiones y es responsable de la limitación de la vida de las células. Al llegar a un punto crítico de acortamiento de los telómeros las células entran en un proceso de senescenda y pierden la capacidad de dividirse. La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias proteínas que evita el acortamiento de los télamenos. No es el único mecanismo, pero posiblemente sí el más importante. La telomerasa es muy activa en células fetales, que mantienen un alto nivel de proliferación, pero muy poco en células de los tejidos en adultos. La observación de que las células tumorales expresan niveles elevados de tetomerasa ha llevado a especular que su reactivación puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibición podría suponer un nuevo tipo de terapia contra el cáncer. El mantenimiento de los telómeros juega un papel Importante en la inmortalización de las células, como se deduce de la observación de que ratones que carecen de telomerasa muestran un acortamiento de su vida, algunos sintonías de envejecimiento prematuro, una menor capacidad de cicatrización de heridas, y una mayor incidencia de cánceres- Aunque por si sola no causa transformación de células normales en cancerosas, la reactivación de la telomerasa coopera durante tumorogénesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores como p53 y Rb. La eliminación de la telomerasa. y por tanto el acortamiento de los telómeros, causa inestabilidad cromosómica, errores en la segregación y aparición de anomalías y diversos tipos de mutaciones. En esta situación, la inducción del gen supresor p53 parece ser importante para provocar la muerte celular y evitar así la acumulación de mutaciones y malignización de las células. Si la expresión de p53 se anula por mutación se produce lo que se ha denominado la catástrofe genética, con masiva acumulación de mutaciones. Lo expuesto indica al interés del estudio de la telomerasa y de otros posibles mecanismos de mantenimiento de los telómeros por la posible utilidad de inhibidores o activadores de estos procesos en el tratamiento del cáncer.

7. El ciclo celular en la carcinogenesis

Como ya se explico anteriormente el crecimiento del tejido depende del balance entre la proliferación renovadora de células y la muerte de éstas. El paso de la información contenida en la célula madre a su descendencia se hace durante el ciclo celular por un proceso que garantiza máxima fidelidad. Este ciclo consta de 4 etapas G1, S, G2 y mitosis, pero sólo en G1, bajo la influencia de factores extracelulares (mitogéneticos), una célula prolifera o sale del ciclo hacia el reposo (G0) (tomando como modelo células estables); una vez superado este punto de restricción, mecanismos intrínsecos conducen a la división El mantenimiento en el orden de las fases del ciclo es indispensable; si mitosis comenzara cuando la síntesis de ADN no hubiese concluido se generarían alteraciones de imprevisibles resultados. La progresión y el control del ciclo celular son realizados por vías bioquímicas. De forma general, una familia de kinasas (CDK), cuya acción catalítica es dependiente de la unión a proteínas ciclinas, induce la fosforilación de sustratos que a su vez controla la función de una familia de 5 reguladores transcripcionales llamados E2Fs. Los factores E2Fs transactivan genes cuyos productos son importantes en la entrada a la fase S del ciclo celular (dehidrofolato reductasa, timidina, kinasa, timidilato sintetasa, ADN polimerasa alfa, CDC2, que participan directamente en la sisaseis del nuevo ADN), pero además, promueven a la propia producción de algunas ciclinas (E,A) y autoinducen al E2F1. Aunque se reconocen varios sustratos de las holoenzimas CDK-ciclinas, la atención se centra sobre la proteína sel retinoblastoma (RB) la cual es el producto de un gen supresor que inhibe la proliferación celular manteniendo inactivo a EF2 mediante su unión en un complejo (38) (39). La fosforilación de RB, por CDK-6 y CDK-4 unidos a ciclinas D y al complejo CAK (ciclina H más CDK-7), libera a EF2 y permite la entrada a la fase S del ciclo celular. El complejo de kinasas es regulado negativamente por la familia de inhibidores INK4, (40) (41). La fosforilación de Rb dependiente de esta vía es inducida por factores de crecimiento que actúan a través de ciclinas D; el cese de la acción de éstos retira a la célula del ciclo. Los pasos que continúan y mantienen la activación son autorregulables e independientes de los estímulos externos y se realizan con la participación del complejo ciclinas ECDK-2 y ciclinas Ay B que fosforilan RB durante más tiempo. Varias proteínas inhiben este segundo paso y la p27KIP1 puede ser la más comprometida en la regulación a juzgar por los altos niveles observados en células quiescentes que disminuyen con la activación. Otras transiciones en ciclo como G2 mitosis son dependientes también de ciclinas y regulables en puntos de control. (42-45). Una célula que sale del ciclo celular está destinada a madurar o a diferenciarse. La eliminación fisiológica de una célula es también programada y puede ocurrir, además, bajo circunstancias apropiadas por apoptosis sin afectación de los tejidos vecinos. Dada la importancia de estas vías en proliferación celular, no sorprende que éstas constituyan las dianas en el estudio de la acción de oncogenes y genes supresores involucrados en la carciogénesis. Existen 2 rutas mutacionales: La primera es realizada por genes estimuladores con efecto dominante; la segunda es la de inactivar un gen inhibitorio de carácter recesivo, (8) (14) (46) (47). Aproximadamente se reconocen 100 proto-oncogenes en el hombre; muchos de ellos codifican elementos como receptores trasmembrana, proteínas de secreción, proteínas unidoras de GTP, proteínas quinasas y proteínas reguladoras que controlan la conducta "social" de las células (36) (37). Un proto-oncogen puede "activarse" por delaciones o mutaciones puntuales en la secuencia codificante, amplificación génica o reordenamiento cromosómico que incluye la traslocación (14). La mutación de un protocongen frecuentemente perpetua la activación de la cascada constitutiva existente entre el receptor hasta el ultimo eslabón de la división celular. La traslocación de la ciclina D1 es un factor que puede conducir a la directa del sistema. La amplificación de esta ciclina aparece en el 43% de tumores de cabeza y cuello, 34% de esófago y 13% de mama. En esta última localización, sin embargo, hay un 50% de casos con incremento de la proteína sin correlación directa a la amplificación génica lo que supone mecanismos alternativos. Las mutaciones que dañan los mecanismos reparadores del ADN impiden sus funciones y aumentan el ritmo habitual de mutaciones espontaneas que llevan al cáncer. Se ha observado un aumento de neoplasias en enfermedades con deficiencias en la reparación del ADN como por ejemplo, en la anemia de Fanconi, elementos como la P53 detienen el ciclo celular en ciertas fases y permiten la reparación del ADN hasta que sea viable o en su defecto inducen a la muerta celular (34) (37) (48). Se ha pensado que en los fallos que ocurren durante la diferenciación participan cambios genéticos específicos. Los oncogenes c-myb han sido implicados en la progresión celular y se ha observado su disminución durante la diferenciación terminal de una célula. Su expresión constitutiva bloque la maduración de células mieloides que son inducidas a diferenciarse. MYB es una proteína enlazante de ADN que activa promotores de la transcripción en un numero de genes. Dada esta propiedad es posible que conduzca a patrones anormales de expresión génica, a expresión truncada de proteínas o a la producción de proteínas fusionadas (47). En resumen, los cambios ocurridos desde la transformación primaria de la célula hasta el establecimiento de un tumor maligno se acompañan de alteraciones moleculares. En nuestra opinión, la extrapolación de modelos experimentales de la carciogénesis, como fue en sus inicios el modelo en "pasos múltiples", encuentra fundamentación en estos eventos; por ejemplo, la iniciación en algunos tumores incluye la alteración de la vía de trasnducción de señales en que se afecta el oncogen ras y que establece una relación entre señales que provienen del medio extracelular con el núcleo. Durante la progresión se observa a la inactivación de la P53.  En la última etapa de conversión maligna, se observa la sobreexpresion de la actividad transcripcional del AP-1, amplificación genética, y otros cambios que facilitan la posterior migración e invasión del tumor. Por otra parte las relaciones comprendidas entre las vías del ciclo celular y los factores externos e internos que la modulan han revelado tantas conexiones que se hace difícil delimitar pasos en la formación de los tumores cuando varias vías se afectan a la vez y se descubren constantemente nuevos elementos en el sistema.

8. Bibliografía

• BARRIONUEVO CORNEJO, Carlos "Bases Genéticas del Cáncer"VII Curso de Fisiopatología Clínica 2002. UNMSM Lima – Perú.
• ATLAS DE PATOLOGIA DE PARDO CD-ROM.
• MEDICINA INTERNA DE FARRERAS CD-ROM.
• ROBBINS "Patología Estructural y Funcional" 6ta. Edición. Edit. McGraw – Hill Interamericana. México
• http://www.abcmedicus.com/articulo/medicos/id/158/pagina/1/carcinogenesis.html
• http://www.abcmedicus.com/articulo/id/158/pagina/2/carcinogenesis.html
• http://www.abcmedicus.com/articulo/id/158/pagina/3/carcinogenesis.html
• http://www.encolombia.com/consideraciones_odonto.htm
• http://www.encolombia.com/consideraciones1_odonto.htm
• http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_6.htm
• http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_7.htm
• http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_8.htm
• http://escuela.med.puc.cl/publ/PatologiaGeneral/Patol_107.html

Autor:

Raul Ernesto Porras Serna

Universidad Ricardo Palma Facultad De Medicina Humana Catedra De Patologia General Y Especial