Tratamiento de la enfermedad glomerular por cambio mínimo a propósito de un caso (página 2)

DISCUSION

El síndrome nefrótico se caracteriza clínicamente por proteinuria masiva, hipoalbuminemia, edema, hipercolesterolemia e hiperlipidemia y refleja diferentes tipos de enfermedades glomerulares. Cuando no está relacionado con enfermedades sistémicas, se le denomina síndrome nefrótico primario o idiopático, en contraste con el secundario, en el cual estas manifestaciones ocurren en el transcurso de algunas otras enfermedades, ejemplos: enfermedades autoinmunitarias como el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad mixta del tejido conectivo, otras sistémicas como: la púrpura de Schölein-Henoch, amiloidosis, nefropatías como: la enfermedad por depósito de IgA o de Berger; enfermedades infecciosas como: la glomerulonefritis postinfecciosa o postestreptocócica, sífilis, lepra, endocarditis infecciosa, infecciones virales, o puede estar asociado con la exposición a ciertas drogas (antinflamatorios no esteroideos, penicilamina, sales de oro) o toxinas, como las que dejan las picaduras de abejas. En el síndrome nefrótico primario la lesión glomerular tiene morfológicamente un espectro que va desde los cambios o lesiones mínimas, hasta la glomeruloesclerosis segmentaria y focal.

Glucocorticoides es el tratamiento de elección en la enfermedad por cambio glomerular mínimo (CGM), lográndose la completa remisión de la proteinuria en más del 85-90% de los casos. (1-5).

Los niños remiten rápidamente, el 50% responde a las 2 semanas y el resto a las 8 semanas (6,7), los adultos responden más lentamente, más del 25% responden de 3 a 4 meses. (7-11).

El 90% del Síndrome Nefrótico (SN) en los niños menores de 6 años corresponde a CGM y el 65% en mayores de 6 años. (6, 12,13) y en adultos constituye el 10-25%. (14,16).

Clasificación de la respuesta a la terapia: se basa en la reducción de la proteinuria. (7,19).

• Remisión: Completa respuesta: Reducción de la proteinuria a<= 300mg/día.

• Respuesta Parcial: Reducción de la proteinuria de 50%, con valores absolutos entre 300mg y 3.5g% día, otros estudios plantean la reducción de la proteinuria por debajo de 3.5g/día, con albúmina sérica normal.. (11).

• Recaída: Regreso a la proteinuria a 3.5g/día en pacientes con remisión completa o parcial, frecuentes recaídas más de 3 al año.

• Glucocorticoide Dependiente: La terapia esteroide se requiere para mantener remisión.

• Glucocorticoide Resistente: Se refiere a poca o no reducción de la proteinuria después de 16 semanas de tratamiento.

En los adultos con enfermedad por CGM el tratamiento glucocorticoide alcanza la completa remisión en 80-95% (2, 7, 11, 17,18). El 50% responde a las 4 semanas, y del 10%-25% requieren de 3-4 meses, en contraste con los niños, los cuales responden en menos de 4 semanas. (6).

Aproximadamente el 50-75% de los adultos que respondan bien al esteroide tienen recaídas, 10-25% esteroide resistencia, y esteroide dependientes es visto en 25-30%.(11,17)

La mayoría de las recaídas ocurren en el primer año después de la suspensión del tratamiento esteroideo.

El fallo renal agudo puede ocurrir en CGM, y algunas veces la Intensidad del filtrado glomerular no se recupera con respecto a la basal. (9). Muchos pacientes tienen disminución del filtrado glomerular durante la fase de SN pudiendo interpretarse como una insuficiencia funcional renal, la función renal regresa a la normalidad después de la resolución del SN, incluso después de múltiples recaídas. (7-9, 11,17).

La enfermedad renal terminal es rara y solo es reportada en casos resistentes a esteroides. (9,22), sin embargo la Esclerosis Segmentaria y Focal (ESF), es frecuentemente vista en la biopsia renal realizada tardíamente en pacientes resistentes a esteroides o que desarrollan fallo renal, pudiéndose interpretar como un ejemplo de error de la biopsia renal inicial debido a la naturaleza focal de la ESF, o a la real progresión de CGM hacia ESF, lo cual es aún incierto.

TERAPIA INICIAL

• Prednisona es el medicamento de elección, un elevado porciento de adultos, fundamentalmente jóvenes alcanzan la completa remisión en pocos meses. La respuesta es significativa en 1-2 semanas, la respuesta parcial no es característica de CGM, cuando ésta aparece debemos sospechar error diagnóstico, más frecuente ESF.

• Estudios que repitan la BR en CGM son limitados. En una revisión de 25 niños con CGM que se repitió la BR antes de cambiar la terapia, se encontraron los siguientes resultados: 4 tenían CGM y 21 ESF o nefropatía por IgM (19).Esta distribución fue diferente en 25 adultos con CGM en la biopsia inicial: en la biopsia repetida 22 tuvieron CGM y 13 ESF (23). Sin embargo el valor de repetir la BR es incierto.

• En adultos se recomienda iniciar con Prednisona, sus beneficios se reportan en varios estudios prospectivos randomizados. En un estudio simple randomizado controlado con 31 adultos se comparó la prednisona con otra terapia no específica.(1), y el 75% tuvo remisión de la proteinuria menos de 1 gramo al día en menos de 6 meses (2), en comparación, solo el 50% del grupo no tratado tuvo remisión alrededor de los 18 meses y el 70% a los 3 años.

• No existen ensayos randomizados, que comparen la prednisona y otros agentes como terapia inicial.

• Existen numerosos estudios largos prospectivos que demuestran que el 95% de los niños con CGM responden a la terapia esteroidea.

• En adultos existen diversos estudios en los que la terapia inicial es esteroide y se han obtenido relevantes resultados. (1,7-9, 11, 17, 18,24-26).

Tratamiento típico

• Prednisona oral: dosis diaria 1mg/Kg/dia, máximo 80mg/dia en dosis única de 7 a 9 am durante 8 semanas, incluso em aquellos pacientes que alcancen la remisión antes de ese tiempo se mantiene para evitar el riesgo de recaída.

• En pacientes que respondan después de las 8 semanas la disminución de la prednisona comienza de 1 a 2 semanas después de que se alcance la remisión.

• En pacientes que no respondan antes de las 8 semanas se deja prednisona por 2 semanas después de que se alcance la remisión. La mayoría de los pacientes responden alrededor de las 16 semanas, un estudio reportó alrededor de las 21 semanas.(11)

• La dosis diaria se reduce a 5 mg/día cada 3-4 días, una vez que alcance 20-30 mg/día reducir 2.5mg cada 1 o 2 semanas, hasta llegar a 0.

• En pacientes que no se logre la remisión completa la usual duración máxima de la prednisona oral es 16 semanas, sino hay respuesta se considera glucocorticoide resistente.

• La respuesta parcial no es característica de CGM por lo que debe sospecharse error diagnóstico, más frecuente ESF pudiendo ser error de interpretación de la BR.

Expertos recomiendan lo siguiente: (26)

• 1- Prednisona oral: 1mg/Kg/día máximo 80 mg/día, la dosis diaria es usualmente dada como dosis única, para minimizar la supresión adrenal.

• 2- A las 6-8 semanas, (para adultos mayores de 40 años que no estén en remisión) el paciente es cambiado a terapia en días alternos (1.6 mg/Kg/día, máxima 120 mg en días alternos).

• 3- La dosis diaria alternativa es reducida 0.4 mg/Kg cada 4 semanas por un tiempo de 26 a 28 semanas.

• Por el riesgo de la toxicidad del esteroide en pacientes mayores de 65 años, se comienza con dosis de 1mg/Kg/día máximo 80 mg/día, se reduce a 0.8mg/Kg/día, después de 4 semanas.

• A las 6 semanas se cambia a la terapia días alternos 1.6 mg/Kg a máximo 120 mg en días alternos.

• La dosis alternativa es reducida 0.4mg/Kg cada 2 o 4 semanas por un curso de 16 a 24 semanas.

• Algunos médicos prefieren dosis alternativas de 2mg/Kg máximo 120 mg día.

Agentes inmunosupresores:

Ciclofosfamida o Ciclosporina solos o en combinación con pulsos de metilprednisolona pueden ser usadas como terapia inicial en adultos con CGM.

Algunos usan ciclosporina sola o en combinación con dosis bajas de prednisona en pacientes donde esté contraindicada la terapia esteroidea por sus riesgos: Obesidad, Diabetes, osteoporosis severa, disturbios psiquiátricos o sangramiento gastrointestinal.

En adultos con CGM que son frecuentemente hipertensos (9,11), la terapia de elección son los diuréticos, IECA o ARA II que controlan la HTA y la Proteinuria.

Tratamiento de las recaídas

No existen estudios randomizados que nos guíen para el tratamiento óptimo de la recaída. Sin embargo algunos nefrólogos repiten el régimen de esteroides, particularmente en aquellos que recaen largo período sin prednisona, en algunos se administran dosis de 1mg/Kg máximo 60-80mg por 4 semanas.

Las recaídas no son frecuentes, menos de 3 por año.

Otras terapias:

Ciclofosfamida (CFM): Estudios retrospectivos observacionales sugieren que el 75% de adultos con recaídas frecuentes o esteroides dependientes remiten después de tratamiento con CFM 2mg/Kg/día por 8-12 semanas. (7, 11,17-18, 24,32).

Ciclosporina: Dosis de 4-6 mg/Kg/dia cada 12 horas. (29, 32,34-35). Resultados favorables en pacientes con Glucocorticoide dependencia.

Forma de administar:

Ciclosporina (no la preparación en microemulsión) es iniciada a dosis de 4-5 mg/Kg/ día, el neoral es a dosis de 3mg/Kg/día, se debe monitorizar los niveles en sangre periódicamente (100-200 ng/ml). Duración 18-24 meses.

Debe asociarse prednisona a dosis 0.15mg/Kg/día máximo 15mg/d, después de 6 meses disminuirla a 7.5 mg/día o 15 mg dosis alternativas, mantener durante el tratamiento con ciclosporina.

Micofenolato Mofetil (MM): Estudios no controlados revelan que en pacientes con CGM, su uso sugiere algún beneficio en pacientes con frecuentes recaídas o glucocorticoide dependientes (17,34-35).

En un estudio retrospectivo de 7 adultos con glucocorticoides y ciclosporina dependiente, fue administrado MM dosis de 750-1000mg 2 veces al día por 6 a 26 meses, en ellos la proteinuria disminuyó significativamente.

Se requieren estudios randomizados para definir el rol del MM como la terapia de inducción o de mantenimiento en adultos con CGM donde falla la terapia con prednisona o tienen contraindicaciones de los esteroides u otros agentes inmunosupresores.

Azatioprina: Hay experiencia limitada, existe una evidencia de la eficacia en pacientes con glucocorticoide resistencia, por 4 años.(7)

Levamisol: Como inmunoestimulante, ha sido utilizado en niños con SN corticodependiente.

Rituximab: Monoclonal anticuerpo anti CD 20, existen pocos estudios.

CONCLUSIONES

Glucocorticoide Resistencia: Aproximadamente 5-10% de los adultos con CGM tienen glucoresistencia debido a los siguientes problemas:

– Terapia inadecuada esteroidea menos de 16 semanas, aumentar el tiempo de tratamiento induce remisión en algunos casos. En niños que no responden en 4 semanas un pulso de metilprednisolona es considerado indicativo de glucocorticoide resistencia, algunos nefrólogos aplican este tratamiento 3 dosis de 0.5-1 gramo endovenoso diario por 3 días y en adultos que no tienen respuesta al esteroide oral por 8-12 semanas.

Como mencionamos anteriormente la remisión en CGM es abrupta, el paciente estará libre de proteinuria en 1-2 semanas de la terapia inicial. La respuesta parcial no es característica de CGM. (8) y cuando aparece debemos sospechar un error diagnóstico, más frecuente la ESF. (25). El primer paso sería revisar la biopsia renal realizada, pues la observación de una esclerosis segmental en un glomérulo es suficiente para establecer el diagnóstico de ESF. Algunos prefieren repetir la biopsia y evaluar glomérulos adicionales. (36).

Glucoresistencia puede ser vista en variantes del SN Idiopático además de ESF, en nefropatía proliferativa mesangial por IgM, o en nefropatía C1q.

Repetir la biopsia renal en CGM es limitada, en una revisión de 25 niños con CGM se repitió antes de cambiar la terapia, en 4 el resultado fue CGM, en 21 ESF o nefropatía por IgM (18).

La distribución fue diferente en una serie de 35 adultos con CGM en la biopsia inicial, repetida mostró CGM en 22 casos y en 13 el resultado fue ESF. (37)

Sin embargo el valor de la repetición de la biopsia renal en CGM resistente a esteroide no esta claro. Histológicamente puede mostrar CGM o ESF, sin embargo CGM vista nuevamente no excluye una ESF subyacente. Es más, los resultados de la biopsia repetida no afectan la terapia, desde que existe el tratamiento de elección con ciclosporina para ambas entidades (CGM resistente a esteroides y glucoresistentes ESF, 11). Solo se considera repetir la BR en aquellos pacientes con peor pronóstico a largo plazo.

En un estudio francés que combina 2 estudios no controlados prospectivos en 21 adultos con CGM resistente a glucocorticoides fueron tratados con ciclosporina 5mg/Kg/día en 2 dosis con o sin prednisona 10-15 mg/día. En 40 pacientes se observó remisión parcial o completa a los 6 meses pero muchos tuvieron recurrencia de la proteinuria con mejores respuestas los que tuvieron prednisona asociada.

Estudios limitados sobre azatioprina, uno no controlado en 13 adultos corticoresistente reveló remisión en pacientes con terapia prolongada (4 años). (7).

En pacientes con CGM resistente a esteroides usualmente desarrollan enfermedad progresiva renal, pero en ellos es frecuente encontrar ESF.

En estudios de pacientes con ESF y resistencia esteroidea la ciclosporina induce completa o parcial remisión de la proteinuria (61), esto está asociado a mejor pronóstico. (23).

Basado en estas observaciones tratamos a los pacientes con glucocorticoide resistencia en CGM con ciclosporina en combinación con bajas dosis de prednisona.

Síndrome nefrótico persistente: Es raro, se usa IECA, ARA II para reducir la proteinuria, diuréticos para el control del edema, estatinas para la dislipidemia, y si es necesaria terapia para las complicaciones tromboembólicas.

Debido al curso fatal de las complicaciones del SN se recomienda iniciar tratamiento esteroideo en CGM (evidencia grado 1B). En adultos representa 10-25% del SN.

Prednisona 1mg/Kg/día máximo 60-80mg /día por 12-16 semanas e ir disminuyendo por 6 meses.

Para la terapia de recaídas infrecuentes en pacientes esteroides sensibles sin daño significativos por el esteroide, se sugiere repetir el ciclo y altas dosis de esteroides.

Para pacientes con recaídas frecuentes pero no significativos efectos adversos se sugiere prolongar un ciclo de baja dosis oral de prednisona: 15 mg en días alternos para mantener la remisión inducida por esteroide.

Para pacientes con frecuentes recaídas en los que está contraindicada la terapia esteroidea se sugiere comenzar con Ciclofosfamida a dosis de 2mg/Kg/día por 12 semanas.

Para pacientes que continúen con recaídas después de ciclofosfamida y esteroide resistentes/dependientes con contraindicaciones para la ciclofosfamida y toxicidad gonadal, se sugiere Ciclosporina asociado a dosis bajas de prednisona.

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ANEXOS:

Fotos de la Biopsia realizada a la paciente.(Descripcion en la hoja de presentacion).

Autor:

Dra Iris Nora Milián Figueroa

Medico, especialista en Medicina General Integral y Nefrologia I Grado. Servicio de Nefrología. Hospital ¨Julio Aristegui Villamil¨. Ciudad Cárdenas. Provincia Matanzas. CUBA.

Dr Jahazel del Corral García

Dra Idelisa Catala Rivero

Dra. Adolfina Rodriguez Rivero

País y Fecha de Elaboración: Cuba. 2 de mayo de 2010.