Inestabilidad de la placa de ateroma (El principio del caos) (página 2)

Las LDL y VLDL, quienes son las principales lipoproteínas transportadoras de colesterol en lesiones ateromatosas, pueden agruparse en la íntima de la arteria, al unirse a constituyentes de la matriz extracelular en un endotelio disfuncional (9). La oxidación de estas lipoproteínas mediante su interacción con radicales libres de oxígeno y su glucosilación, promueven el fenómeno aterosclerótico mediante complejos mecanismos inflamatorios e inmunológicos, que incluyen formación de complejos con glicoproteína I-beta 2 y proteína C reactiva, así como imunoglobulina IgG con alto poder proaterogénico (11,12).

La modificación de estas lipoproteínas aumenta la expresión de ciertas moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión de célula vascular 1 (VCAM-1). Un estudio reciente (2006) indica que la nicotina estimula la expresión de la VCAM-1 y de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1), involucrando a importantes intermediarios como la proteína kinasa C, lo que resulta en un incremento en la expresión de estas moléculas de adhesión celular (13). Las citoquinas, interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral  (TNF), también inducen o aumentan la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 de las células endoteliales (1).

Los leucocitos mononucleares (monocitos y linfocitos), son reclutados por estas moléculas de adhesión en la superficie endotelial y una vez en la íntima se transforman en macrófagos, listos para tomar las lipoproteínas oxidadas por endocitosis y transformarse en células espumosas (5,14), las que al depositarse conforman la estría adiposa. Recientes estudios afirman haber encontrado esta lesión inicial de aterosclerosis en niños y adolescentes (3,9) e incluso algunos autores confirman haberla hallado en algunos bebés durante sus primeros ocho meses de vida (2). Ello apoya el factor prevención en la aparición de esta lesión, pues las lesiones iniciales aterósicas pueden ser reversibles, pero las cicatrices fibróticas difícilmente lo sean.

Las células espumosas incluidas en la estría adiposa secretan moléculas quimioatrayentes de monocitos, además de factores de crecimiento de las plaquetas (PDGF) que estimulan la migración, el crecimiento miocítico y la distrofia extracelular, así como sustancias prooxidantes que oxidan aun más las LDL y las atrapan (15). Los factores de crecimiento y citocinas que liberan las células espumosas estimulan la migración de células musculares lisas desde la capa media hacia la íntima, las que producen fibras de colágeno que posteriormente cubrirán la estría adiposa para conformar la placa fibrosa, la cual tiende a sufrir una calcificación distrófica. La presencia de sustancias que captan ion calcio como los fosfolípidos ácidos, constituyentes de las membranas, así como restos de células necróticas (pues muchos de estos macrófagos mueren en la íntima por apoptosis), juegan en este proceso un papel primordial (16).

Una vez establecida la capa de fibrosis, ya se produce oclusión de la luz vascular, por lo que pueden aparecer manifestaciones clínicas isquémicas o no, dependiendo del establecimiento de circulación colateral al vaso afectado y de la aparición de situaciones hiperdemandantes en un individuo con una reserva coronaria disminuida (angina estable). En silencio, quizás en el transcurso de varias décadas, se ha ido conformando la placa aterosclerótica (ver Fig.No.1). De su vulnerabilidad depende la generación de complejos y aún no dilucidados fenómenos que, de manera caótica, provocarán manifestaciones clínicas temibles como la angina inestable, el infarto agudo del miocardio y la muerte súbita, características de una placa de ateroma inestable (17).

Las placas fibrosas más avanzadas, denominadas placas complicadas, muestran degeneración fibrocalcificada con lípidos intra y extracelulares, calcio, tejido fibroso, desechos necróticos, sangre extravasada y una capa de tejido fibroso (18). La inestabilidad de la placa de ateroma está en parte determinada por factores locales, pero factores sistémicos tales como infección, inflamación, autoinmunidad o influencia genética son también importantes (19). Esta inestabilidad está dada por la probabilidad de la placa vulnerable en sufrir eventos tales como: calcificación, debilitamiento de la pared, fisura o rotura, hemorragia, ulceración y trombosis.

Numerosos estudios coinciden en que las placas de ateroma con una delgada capa fibrosa debido a un reducido contenido de colágeno y células musculares provenientes de la media, así como un incrementado número de macrófagos, tienen una alta predisposición a sufrir ruptura (14,16-18) y la consideran como la lesión de más alto riesgo en la placa vulnerable (14). Los macrófagos juegan un rol fundamental en la formación de una placa vulnerable porque: (1) liberan citoquinas que causan inflamación de la pared vascular, (2) producen factor tisular que lleva a mayor reclutamiento de células y (3) disminuyen la resistencia de la cápsula fibrosa.

Esta lesión se caracteriza por tener una capa fibrosa menor de 65 μm y se localiza principalmente a nivel proximal de las tres principales arterias coronarias, con un estrechamiento menor al 75% del αrea luminar (16).

Recientes estudios, como el realizado por Menzetti (2006), demuestran el rol de metaloproteinasas como la MMP-2 y MMP-9 en la ruptura de la placa por debilitamiento mediante degradación de la capa fibrosa (20). La biosíntesis de estas metaloproteinasas está inducida por la PGE2 como producto de la COX-2 inductora de síntesis de PGE. De hecho, este estudio demostró que drogas como la sinvastatina o el irbesartán tienen un efecto estabilizador sobre la placa aterosclerótica al modular la expresión de la COX2 y su consiguiente acción sobre las metaloproteinasas (21). Otro estudio demostró que la expresión incrementada de inhibidores de la metaloproteinasa como el TIMP-2 inhibe el desarrollo y desestabilización de la placa aterosclerótica (22).

Parece existir además un substrato local de predisposición a fracturas por "reblandecimiento" de la placa inducido por factores químicos o metabólicos (hiperlipidemia, ácido acetoacético en diabéticos mal controlados, nicotina o complejos inmunes circulantes), y/o por desestructuración molecular (envejecimiento) del colágeno contenido en la placa. Así se ha comprobado que las fisuras se producen en segmentos avasculares de la placa y con escaso colágeno (23).

Otros elementos interesantes asociados a inestabilidad de la placa incluyen factores inflamatorios e infecciosos. Marcadores inflamatorios sistémicos como la proteína C reactiva (PCR) y la interleuquina 6 (IL-6), han sido asociados a futuros eventos cardiovasculares (24). De hecho, la elevación de la PCR está definitivamente asociada con disfunción endotelial y progresión de ateroesclerosis, sensibilizando a las células endoteliales a su destrucción por las células citotóxicas CD4+T (12). De la misma manera, han sido incriminados factores de riesgo infecciosos por agentes como cytomegalovirus o Clamydia pneumoniae (25).

Una vez que se produce fisura, rotura o ulceración de la placa, se exponen a la circulación los componentes del núcleo lipídico (mayoritariamente lípidos, microcalcificaciones y detritus celulares que incluyen macrófagos activados y células musculares lisas, altamente trombogénicas) que, conjuntamente con la exposición del factor tisular condicionan la formación local de trombina, la activación de plaquetas y la formación de fibrina (26). De la mayor o menor labilidad del trombo y capacidad de la fibrinolisis local pueden resultar tres evoluciones: 1) organización del trombo con crecimiento progresivo de la placa; 2) oclusiones intermitentes dando lugar a isquemias transitorias, y 3) oclusión completa con necrosis de la zona afectada (27). Si el paciente sobrevive, el trombo tiende a organizarse y favorecer el agrandamiento de la placa.

La placa aterosclerótica progresa rápidamente "a saltos", reorganizándose por trombosis sobreañadida. Una vez formado el trombo, éste es invadido por monocitos que liberarán factor tisular que, a su vez, induce la formación de trombina, que es un potente activador de las plaquetas. Tanto la trombina como las plaquetas activan las células musculares lisas de la vecindad de la arteria en la que reside el trombo. La célula muscular lisa penetra el trombo y empieza a sintetizar tejido conectivo o tejido colágeno, invadiéndolo completamente, de forma que a los 8-10 días el trombo está rodeado de un endotelio disfuncionante. La génesis de tejido conectivo continúa hasta que, a las 4-12 semanas, el endotelio se normaliza y es capaz de sintetizar óxido nítrico, terminando el proceso cicatrizal. El factor que estimula la endotelización del trombo recién formado parece ser el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), liberado por la misma célula muscular lisa activada durante la inducción de tejido conectivo (28).

Los nuevos conocimientos en la fisiopatología de la placa aterosclerótica, han permitido el avance de dos técnicas de estudio novedosas, que permiten el estudio de la placa in vivo. La primera de ellas permite monitorizar la formación y evolución del trombo que se forma en una arteria superficial, tras marcar las plaquetas y el fibrinógeno con un isótopo radioactivo y seguirlos con una gammacámara de alta sensibilidad (29).La segunda técnica es la resonancia magnética, por medio de la cual se puede estudiar el crecimiento del tejido conectivo, llegando a observar la hiperplasia de la íntima que se produce tras la angioplastia coronaria en animales de experimentación (30).

Conclusiones.

A partir de la disfunción endotelial, la lesión aterosclerótica comienza un viaje peligrosamente silencioso, asintomático, que puede desembocar finalmente en la inestabilidad de la placa, el caos. Factores coadyuvantes a esta inestabilidad, como la acción de metaloproteinasas y factores inflamatorios e infecciosos recientemente descubiertos, se han asociado directamente a la debilidad de la capa fibrosa. El futuro de las nuevas técnicas imagenológicas mencionadas es aún más esperanzador pues, observar la formación del trombo in vivo, nos permitirá estudiar muy de cerca la historia natural de la aterosclerosis y la eficacia de distintos fármacos para prevenir la cascada de eventos que conducen a su inevitable y caótica progresión.

Figura No.1 Historia natural de la formación aterosclerótica.

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Autores:

Dr. Julio Oscar Cabrera Rego.

Especialista de 1er grado en MGI.

Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana

Policlínico "Luis Pasteur"

Artículo de revisión

Mayo del 2007