Introducción
La nefritis lúpica es una complicación renal del Lupus Eritematoso Sistémico, 1 de cada 3 pacientes con lupus puede desarrollar nefritis, es una manifestación seria de la enfermedad que requiere evaluación y tratamiento especifico.El lupus eritematoso sistémico o generalizado es una enfermedad autoinmune compleja, que puede involucrar numerosos órganos, pero quizá ninguno de ellos en forma más frecuente y grave que el riñón. Estudios epidemiológicos en Estados Unidos indican una incidencia de 7.6 casos de lupus eritematoso generalizado por 100,000 habitantes y prevalencia de un caso por cada 1,969 habitantes. La prevalencia es más elevada en mujeres de raza negra entre 15 y 64 años de edad (1 por cada 245). En México, se ha encontrado una prevalencia similar a la informada en la literatura norteamericana. Aproximadamente el 50% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen manifestaciones clínicas de daño renal que, por lo general, se presenta durante los dos primeros años de la enfermedad. La nefropatía puede ser la primera manifestación de lupus eritematoso sistémico en el 3 a 6%; la mayoría de los casos se manifiesta antes de los cinco años de la enfermedad, con un pico mayor en los primeros de dos años y una minoría ocurre después de los 10 años del inicio de la enfermedad; sin embargo, los estudios de inmunofluorescencia y de microscopia electrónica han mostrado que la gran mayoría de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tiene alteraciones renales, aun en ausencia de manifestaciones clínicas. Es claro que un número variable de pacientes puede tener daño renal grave que progresa a la insuficiencia renal. Algunos estudios refieren mortalidad por insuficiencia renal en alrededor del 30% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico; sin embargo, cuando se analizan pacientes con lupus eritematoso sistémico no seleccionados con base en la presencia de nefropatía, el daño renal grave como causante de la muerte disminuye y se presenta en el 15% de todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico.
La localización de complejos inmunes en el riñón parecer ser el evento inicial del desarrollo de nefropatía lúpica. Se han identificado autoanticuerpos que reaccionan con DNA y otros componentes celulares, pero solamente un subgrupo de estos complejos inmunes son nefritogénicos. La expresión clínica del lupus eritematoso sistémico puede ser el resultado de la interacción variable de alteraciones genéticas, inmunológicas, hormonales y ambientales. La presentación clínica de nefritis lúpica puede ser como oculta o silenciosa, glomerulonefritis crónica activa, glomerulonefritis rápidamente progresiva, síndrome nefrótico e insuficiencia renal progresiva en pacientes sin alteraciones del sedimento urinario. La determinación de niveles de creatinina sérica y depuración de creatinina en orina son indicadores poco sensibles, porque no reflejan cambios en la filtración glomerular. El tratamiento esencial en la nefritis lúpica son los esteroides. La dosis y esquema dependen del tipo de glomerulonefritis, así como de la repercusión en la función renal y las alteraciones inmunológicas asociadas. Existen factores agregados que se deben corregir eficazmente en todo paciente con nefritis lúpica, ya que pueden agravar el pronóstico y contribuir para que el riñón llegue a fase terminal, tales como: hipertensión arterial, hipercolesterolemia y el uso de medicamentos potencialmente nefrotóxicos, en especial los antiinflamatorios no esteroideos. Debe evitarse el embarazo en pacientes con nefropatía activa, debido a que se asocia con mayor riesgo de daño renal.
Justificación
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que compromete múltiples sistemas del ser humano, tiene una historia natural impredecible y en ocasiones mortal. La nefritis lúpica es una enfermedad que ha sido considerada de evolución tórpida y con una alta mortalidad. Con el empleo de corticoides, antihipertensivos, antibióticos e inmunosupresores en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico se ha cambiado el curso natural de la enfermedad y se ha logrado disminuir considerablemente su mortalidad. Cuando no responden al tratamiento farmacológico, en casos graves, los pacientes son sometidos a tratamiento de terapias sustitutiva de la función renal, con posibilidad de ser trasplantados. Aproximadamente 10-20 % de los afectados por NL fallecen después de los diez años de evolución.
En el servicio de nefrología es común encontrar pacientes con insuficiencia renal crónica y en su mayoría en fase terminal, debida a diversos factores patológicos tales como diabetes, hipertensión, infecciones recurrentes de vías urinarias, litiasis renoureteral, enfermedades autoinmunes. En la consulta externa se da seguimiento a estos pacientes, entre los que encontramos algunos con diagnóstico de nefritis lúpica. El trabajo del Médico familiar o médico de primer contacto es la prevención y detección oportuna de estos casos, en ocasiones de realiza envío de pacientes que justifican éste, pero en otras ya los envían en etapa donde no hay mucho que ofrecerles; tal vez se deba al desconocimiento de las enfermedades. Por esta razón considero importante realizar una breve revisión de la nefritis lúpica, en especial del tratamiento actual que ayude a mejorar la calidad de vida del paciente, aunque al médico familiar no le corresponde ni se le permite indicar estos tratamientos, pero es necesario conocerlos.
Desarrollo del tema
El riñón es uno de los órganos implicados con más frecuencia en el Lupus eritematoso sistémico. La mayoría de los enfermos con LES presentarán afectación renal en algún momento de su evolución. La lesión renal en el LES es debida tanto al proceso inflamatorio desencadenado por los mecanismos autoinmunes, como a la respuesta de los diversos componentes del tejido renal a dicha Inflamación. Es característica de la nefritis lúpica (NL) la existencia de depósitos inmunes y de infiltrados celulares. La clasificación de la NL más universalmente aceptada es la de la OMS. Es una clasificación simple y fácilmente reproducible. Proporciona una idea de la severidad y del pronóstico de la afectación renal, y ayuda a seleccionar el tratamiento más adecuado. Se considera Tipo I cuando los Glomérulos son normales; Tipo II Enfermedad mesangial pura; Tipo III Glomerulonefritis proliferativa focal y segmentaria; Tipo IV Glomerulonefritis proliferativa difusa y Tipo V Glomerulonefritis membranosa. El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico se suele hacer con datos clínicos e inmunológicos, rara vez se necesita hacer una biopsia renal para confirmar el diagnóstico. La biopsia renal suele realizarse con fines pronósticos y terapéuticos. El principal objetivo de la misma es la identificación de lesiones que puedan predecir tanto la evolución de la enfermedad renal como la respuesta a los diferentes tratamientos. En el momento actual el mejor uso de los corticoides y los citotóxicos ha mejorado la supervivencia. En un 20% de los pacientes con esta enfermedad, la insuficiencia renal será la causa de muerte. (1)
La nefritis lúpica es una complicación del lupus eritematoso sistémico que todavía se traduce en pérdida de la función renal en hasta un 30% de los pacientes. En esta revisión se destacan el desarrollo de esfuerzos integrados para relacionar la patogénesis de la enfermedad y definir nuevas terapias. La deposición de complejos inmunes en el riñón inicia una cascada inflamatoria que causa la enfermedad glomerular, pero hay muchos factores que lo predisponen, incluyendo la modulación de genética, los productos del sistema inmune innato, citocinas, complemento y las células activadas. Aunque ha habido notables progresos en la comprensión de la inmunología y el fenotipo de la nefritis lúpica que informan biomarcadores de detección, las terapias actuales no tienen suficiente eficacia. Hay una urgente necesidad para mejor comprensión y definición del fenotipo de la nefritis lúpica sobre la base de hallazgos clínicos, histológicos, inmunológicas, genómica, para que de acuerdo a los resultados se proporcione una terapeútica resolutiva. (2)
Se realizó un estudio en 594 pacientes con nefritis lúpica, cuya muestra de biopsia fue analizada por patólogos, evaluando la variación interobservador de la nueva Sociedad Internacional de Nefrología / Sociedad de Patología renal (ISN / RPS) con la clasificación de la OMS para nefritis lúpica. La nueva clasificación tiende a producir más diagnósticos de la clase IV nefritis lúpica, con un menor número de diagnósticos de las clases III y V. Los resultados llevan a realizar estrategias de tratamiento basadas en ensayos clínicos, en donde la ciclofosfamida no sea el tratamiento de elección, debido a que es poco tolerada por los efectos adversos que ocasiona en los pacientes. (3)
Es frecuente la afectación renal en el lupus eritematoso sistémico hasta en un 60% en pacientes adultos. Los pacientes con nefritis lúpica proliferativa han sido tradicionalmente tratados con ciclofosfamida y glucocorticoides, pero debido a los efectos secundarios del uso por ciclofosfamida no es aceptada por algunos pacientes.
En el tratamiento de la nefritis lúpica grave, el micofenolato mofetilo ha surgido como una alternativa a la ciclofosfamida, ofreciendo un importante avance en el tratamiento de la nefritis lúpica. Se expone el caso de una paciente femenino de 31 años de edad, que 5 meses después del parto se le diagnosticó lupus eritematoso sistémico y como complicación nefritis lúpica proliferativa confirmada mediante biopsia, se inició tratamiento con pulsos de esteroides (metilprednosolona y prednisona), posteriormente se ofreció tratamiento con ciclofosfamida, pero debido a los efectos adversos de ésta (en mujeres en edad fértil puede ocasionar amenorrea, infertilidad, aumento de la susceptibilidad a la infección, supresión de la médula ósea, cistitis hemorrágica, y los tumores malignos, la paciente optó por someterse a tratamiento con micofenolato mofetilo, el cual ha resultado ser muy eficaz en la profilaxis del rechazo de órganos y en el tratamiento del rechazo de órganos resistente en pacientes sometidos a alotrasplante renal. (4)
Se realizó un ensayo clínico controlado de ciclofosfamida intravenosa versus metilprednisolona intravenosa en 32 pacientes con lupus eritematoso sistémico con diversas complicaciones y neurológicas, con el fin de identificar la mejor droga, dosis y el tratamiento. Se comprobó que la ciclofosfamida resultó ser más eficaz que la metilprednisolona, sobre todo en pacientes con lupus eritematoso sistémico con complicaciones neurológicas; aunque, la ciclofosfamida tiene diversos efectos secundarios. (5)
Los avances en la comprensión de la patogénesis y el tratamiento de enfermedades reumatológicas, glomerulares y enfermedades sistémicas como el lupus eritematoso sistémico y, en particular, la nefritis lúpica, ha estado estrechamente vinculada con el desarrollo de nuevos agentes inmunosupresores. Con la mejora de la supervivencia de los pacientes tras la institución de terapia con ciclofosfamida y corticosteroides, es un logro con el fin de disminuir los efectos inmunosupresores de estos pacientes. Muchos de los regímenes inmunosupresores utilizados en pacientes con lupus eritematoso sistémico se estableció por primera vez como eficaz y seguro a través del uso en trasplante de órganos sólidos, posteriormente se aprobó el uso de micofenolato mofetilo. Actualmente el tratamiento con micofenaloto mofetilo considerado agente inmunosupresor y su papel autoinmune, ha mostrado eficacia en pacientes con nefritis lúpica y lupus eritematoso sistémico aumentando la calidad de vida, en comparación con los tratados a base de ciclofosfamida, metilprednisolona en quienes se aprecia insuficiencia renal crónica y en algunos casos la muerte. (6)
Diversos estudios prospectivos y ensayos controlados sugieren que el micofenolato mofetilo puede ser eficaz para tratar la nefritis lúpica. Se realizó un estudio aleatorizado durante 24 semanas que comparaba el micofenolato mofetilo oral (dosis inicial, 1000 mg por día, aumentó a 3000 mg por día) con ciclofosfamida intravenosa (0,5 g por metro cuadrado de superficie corporal, aumentó a 1,0 g por metro cuadrado) como terapia de inducción para nefritis lúpica activa. El micofenolato mofetilo fue más eficaz que la ciclofosfamida intravenosa en la inducción de remisión de nefritis lúpica y tuvo un perfil de seguridad más favorable. La ciclofosfamida intravenosa ha sido la norma de atención para el tratamiento de lupus severo glomerulonefritis; sin embargo, su uso se ve limitado por los graves efectos tóxicos entre ellos supresión de la médula ósea, cistitis hemorrágica, infecciones oportunistas, enfermedades malignas, y gonadal fracaso prematuro. Los ensayos clínicos de tratamiento con ciclofosfamida intravenosa intermitente en combinación con corticosteroides a largo plazo muestran mayor supervivencia renal, pero no la supervivencia global, en comparación con el tratamiento con corticosteroides solos. El micofenolato mofetilo, un agente inmunosupresor aprobado para la prevención del rechazo del trasplante, se ha utilizado en pacientes con nefritis lúpica que es refractaria a la ciclofosfamida y en pacientes que no pueden tolerar la ciclofosfamida. (7)
La hipertensión arterial, predictiva de insuficiencia renal, es complicación de la nefritis lúpica. Durante 30 años en los EE.UU. los Institutos Nacionales de Salud han dominado el tratamiento de la nefritis lúpica con ensayos controlados de alta dosis mensual de pulsos de ciclofosfamida intravenosa, ahora el tratamiento estándar para la nefritis severa y lupus. Sin embargo, los efectos adversos tales como la insuficiencia ovárica y las infecciones son importantes con el tratamiento prolongado, más en pacientes jóvenes en edad fértil. Se encuentran estudios en donde se reafirma la eficacia del micofenolato mofetilo porque es menos tóxico en comparación con azatioprina y ciclofosfamida. La inmunoglobulina intravenosa se utiliza ampliamente en las deficiencias de inmunoglobulina, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Kawasaki, y vasculitis sistémica. Numerosos informes describen su uso especialmente en pacientes con lupus severo complicado por sepsis, en los cuales se puede salvar la vida, sin embargo no existen estudios aleatorios de inmunoglobulina intravenosa en el lupus y es un tratamiento caro. El lupus fue considerado una enfermedad rara para la que altas dosis de corticosteroides son el único tratamiento, pero los nuevos estudios revelan que existen otras alternativas de tratamiento que prolongan y mejoran la calidad de vida de los pacientes, especialmente en mujeres en edad fértil. (8)
Se llevó a cabo un estudio en pacientes con trasplante renal con diagnóstico de nefritis lúpica para mostrar la tasa de supervivencia, la cual fue de 85,2% en pacientes trasplantados de donante fallecido y 92,1% para los trasplantados de donante vivo, con un pequeño pero significativa aumento en el rechazo en trasplantes de donador vivo; los pacientes recibieron dosis de micofenolato mofetilo. No encontraron diferencia significativa en la sobrevida en comparación con los pacientes con lupus eritematoso sistémico no trasplantados. La diálisis pretrasplante (un año antes) parece no afectar los resultados del trasplante, por el contrario, pacientes con diálisis tienen mejor pronóstico que aquellos que son trasplantados. (9)
Existe incertidumbre acerca de la eficacia y la toxicidad de la terapia de bolo con metilprednisolona o de la combinación de ciclofosfamida y la metilprednisolona para el tratamiento de la nefritis lúpica., por ello se llevó a cabo un estudio aleatorizado para determinar si la terapia intensiva en bolo con metilprednisolona es un sustituto adecuado para la terapia de bolo con ciclofosfamida y si la combinación de ciclofosfamida y la metilprednisolona es superior a la terapia de bolo con metilprednisolona o ciclofosfamida sola. Los resultados reportaron que la terapia de bolo mensual con metilprednisolona fue menos eficaz que la terapia de bolo mensual con ciclofosfamida, es decir, la terapia combinada de metilprednisolona y ciclofosfamida es más eficaz, en el tratamiento de la nefritis lúpica. (10)
Conclusión
El Lupus eritematoso sistémico es una enfermedad producida por una alteración de los mecanismos de tolerancia inmunológica. La lesión inicial consiste en la aparición de linfocitos B periféricos autorreactivos que escapan a los habituales procesos de regulación. Estos linfocitos B dan lugar a la aparición de una enfermedad autoinmune mediante la producción de autoanticuerpos y también a través de la activación de linfocitos T igualmente autorreactivo. El riñón es uno de los órganos implicados con más frecuencia en el lupus. La mayoría de los enfermos con lupus presentarán afectación renal en algún momento de su evolución. La lesión renal en el lupus es debida tanto al proceso inflamatorio desencadenado por los mecanismos autoinmunes, como a la respuesta de los diversos componentes del tejido renal a dicha inflamación. Es característica de la nefritis lúpica la existencia de depósitos inmunes y de infiltrados celulares. Los depósitos inmunes pueden localizarse en el glomérulo, en los vasos y a lo largo de la membrana basal tubular. Los depósitos inmunes pueden ser debidos a la interacción de autoanticuerpos con antígenos renales o al atrapamiento renal de autoantígenos como inmunoglobulinas o nucleosomas sobre los que posteriormente se enlazan los autoanticuerpos. La falta de correlación entre el nivel de autoanticuerpos circulantes y la aparición o no de la enfermedad así como de su gravedad, indica que no todos los autoanticuerpos detectados en el lupus son nefritogénicos y que la aparición de depósitos inmunes dentro del riñón depende de otros factores además de la tasa de autoanticuerpos circulantes. Los infiltrados celulares renales son debidos principalmente a linfocitos T y su localización es fundamentalmente intersticial. En respuesta a los depósitos inmunes y a la infiltración por linfocitos T, las células renales endógenas reaccionan con procesos de proliferación y de producción de citoquinas y quimokinas que contribuyen tanto a los procesos de inflamación como a la posterior aparición de fibrosis. La coexistencia por una parte de lesiones renales agudas correspondientes a fenómenos de inflamación y proliferación celular y por otra de lesiones crónicas de fibrosis, caracterizan de forma decisiva las manifestaciones clínicas de la nefritis lúpica, la respuesta al tratamiento y la posible evolución hacia la insuficiencia renal irreversible. El diagnóstico de LES se suele hacer con datos clínicos e inmunológicos, rara vez se necesita hacer una biopsia renal para confirmar el diagnóstico. La biopsia renal suele realizarse con fines pronósticos y terapéuticos. El principal objetivo de la misma es la identificación de lesiones que puedan predecir tanto la evolución de la enfermedad renal como la respuesta a los diferentes tratamientos. En el momento actual el mejor uso de los corticoides y los citotóxicos ha mejorado la supervivencia. En un 20% de los pacientes con esta enfermedad, la insuficiencia renal será la causa de muerte.
Bibliografía
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2. Davidson, A; Aranow, C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis. Current Opinion in Rheumatology, 2006; 18:468–75
3. Furness, PN; Nick Taub. Interobserver Reproducibility and Application of the ISN/RPS Classification of Lupus Nephritis—A UK-wide Study. Am J Surg Pathol, 2006; 30:1030–35
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8. D'Cruz, DP; Hughes, GR. The treatment of lupus nephritis. BMJ, 2005; 330(7488): 377-8
9. Bunnapradist, S; et al. Outcomes of Renal Transplantation for Recipients With upus Nephritis: Analysis of the Organ Procurement and Transplantation Network Database. Transplantation, 2006; 82: 612–8
10. Gourley, MF, et al. Methylprednisolone and Cyclophosphamide, Alone or in Combination, in Patients with Lupus Nephritis: A Randomized, Controlled Trial. Annals of Internal Medicine; 125(7): 549-57
Autor:
Abigail Contreras Gomez.
AGOSTO/2008.
MAESTRO ADJUNTO:
Dr Edgar Bravo
Mf Norma Victoria Alvarez
SEDE UMF 61 CORDOBA VERACRUZ
DR. ANGEL LOAIZA ACEVEDO.
PROFESOR TITULAR
DRA. URSULA WELSH OROZCO
PROFESOR ADJUNTO
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.
HOSPITAL GENERAL REGIONAL No.1
UNIDAD DE MEDICINA FAMILIAR No.1
ORIZABA, VERACRUZ.
SERVICIO: NEFROLOGIA.
FECHA: 11 DE MAYO DEL 2012