Vacunación de la hepatitis b. Indicaciones del test serológico postvacunal y la dosis de refuerzo (página 2)

MEMORIA INMUNOLÓGICA INDUCIDA POR LA VACUNA

Diversos estudios informan que los niveles mantenidos de anti-HBs están en relación con el pico de respuesta inicial de anticuerpos anti-HBs a la vacunación8,9, y que las concentraciones de anticuerpos decrecen más rápidamente en los primeros años después de la vacunación que posteriormente10-12. No obstante, el mantenimiento de niveles de anti-HBs por encima de 10 UI/l parece no ser esencial para la protección contra la infección clínica. Tras la exposición primaria al HbsAg, la proliferación clonal posterior proporciona una elevación de los linfocitos B memoria, que pueden diferenciarse y producir anticuerpos anti-HBs en pocos días13,14. Información adicional ha surgido del seguimiento de sujetos vacunados en áreas de alta endemicidad15. En estas situaciones parece que las repetidas exposiciones al VHB pueden influir en la duración de la protección vacunal16.

Al igual que en la exposición primaria al virus, tras la tercera dosis del plan de vacunación primaria se produce el establecimiento de un pool de linfocitos B memoria, manifestado por la importante respuesta de anti-HBs17,18, que permite una protección mantenida durante largo tiempo tras la vacunación16. El número de linfocitos B memoria capacitados para producir anti-HBs puede mantenerse aunque los niveles de anticuerpos disminuyan19.

Los linfocitos T también permanecen activados y la población celular está expandida por la proliferación clonal. La cinética de la respuesta humoral a la estimulación antigénica está fuertemente correlacionada con la respuesta celular tipo T20.

Por tanto, los sujetos vacunados con niveles indetectables de anti-HBs muchos años después pueden tener, sin embargo, una importante memoria inmunológica de respuesta21. No obstante, la duración real y efectiva de la memoria inmunológica está aún bajo investigación, permanece hoy todavía sin respuesta y es motivo de controversia22,23.

SEGUIMIENTO POSTVACUNAL

El seguimiento que se realiza tras la vacunación, mediante la determinación de los niveles de anti-HBs (test serológico postvacunal) es el procedimiento habitual para discernir los casos en que es preciso administrar dosis de refuerzo.

Tras la vacunación primaria, los niveles de anti-HBs descienden paulatinamente en función del título alcanzado inicialmente24. Por tanto, el seguimiento postvacunal deberá individualizarse en función de dicho título.

Hay diversas posibilidades en el seguimiento postvacunal: – No realizar el test serológico postvacunal. Esta práctica es la habitual tras las campañas de vacunación infantil en algunos países. – Realizar el test postvacunal 1 a 3 meses después, y planificar las dosis de refuerzo posteriores sin realizar más tests con posterioridad. – Realizar el test postvacunal de manera regular para mantener los niveles de anti-HBs por encima de 10 UI/l. Esta es la práctica que siguen en muchos países de Europa.

Dosis de refuerzo en los sujetos no respondedores Desde la introducción de la inmunoprofilaxis activa contra la infección por el VHB, las pautas de actuación en los no respondedores son motivo de controversia. Se consideran no respondedores aquellos individuos que tras la vacunación primaria presentan unos niveles de anti-HBs por debajo de 10 UI/l25, y de baja respuesta a los individuos vacunados con niveles entre 10-100 UI/l.

La causa de la falta de respuesta o baja respuesta a la vacunación puede ser debida a diversos factores, tales como edad avanzada, obesidad, tabaquismo, vacunación glútea, hemodiálisis, inmunodeficiencia, e incluso a factores genéticos26-29. Por otro lado, se conjetura que los individuos no respondedores a la vacunación primaria pueden haber desarrollado inmunidad celular sin respuesta humoral durante la vacunación primaria, y que la respuesta humoral únicamente se desarrolla tras la dosis de refuerzo30.

Algunos autores han considerado que no es necesaria la dosis de refuerzo en sujetos no respondedores, por la buena retención de la memoria inmunológica en períodos de 5-12 años, concluyendo no realizar revacunación en los 5 primeros años en ningún caso19. Sin embargo, y dado el riesgo de desarrollar la Hepatitis B en sujetos no respondedores31, la mayoría de los autores propugnan la administración de dosis adicionales de vacuna. Entre las propuestas formuladas en este sentido, y aunque inicialmente se postuló la revacunación (iniciar un nuevo plan vacunal con 3 dosis)21,32, en la actualidad existe consenso en la comunidad científica de administrar únicamente las dosis adicionales de refuerzo que sean necesarias en función del grupo de riesgo33,34.

Recomendaciones sobre la dosis de refuerzo Las tres opciones más utilizadas para asegurar la protección contra la infección y/o enfermedad por el VHB mediante la dosis de refuerzo son35: – Tras la medición del título de anti-HBs, aplicar las dosis de refuerzo que sean necesarias para mantener una memoria inmunológica protectora. – Dar dosis de refuerzo si tras la vacunación primaria o la dosis de refuerzo previa no existen niveles de anti-HBs protectores un mes después. – Dar dosis de refuerzo de manera periódica en todos los vacunados sin medición del titulo de anti-HBs.

Tras la administración de la dosis de refuerzo, los títulos de anti-HBs se elevan significativamente en los primeros días, con un rápido aumento de dichos niveles desde el 4º día14. La dosis adicional aplicada induce una respuesta específica y mantenida en el tiempo de anticuerpos30.

La mayoría de los estudios han demostrado la eficacia de la dosis de refuerzo. Así, en un estudio, el 65% de los sujetos vacunados con dosis de refuerzo tuvieron niveles superiores a 100 UI/l36 a los dos meses de la vacunación primaria. Parece que la edad tiene influencia en la respuesta a la dosis adicional, siendo mejor la respuesta en las personas más jóvenes30.

Más controvertido es el momento de pautar la siguiente dosis de refuerzo, así como determinar el número de dosis de refuerzo totales para alcanzar la inmunidad protectora. Pueden incluso ser necesarias hasta 3 dosis de refuerzo para llegar al 100% de inmunidad protectora en los sujetos revacunados36. En función de los títulos alcanzados, actualmente no existe consenso respecto al momento en el cual debe aplicarse la dosis de refuerzo.

Tal vez los estudios que más se han esforzado en concretar los períodos a aplicar las dosis de refuerzo son los de Iwarson et al3 y Tilzey et al37. En la tabla 1 aparecen reflejados esquemáticamente.

Aunque el intento de protocolizar la dosis de refuerzo en función del título de anti-HBs es loable, otros autores consideran más importante todavía el riesgo individual de infección por el VHB que la inmunidad protectora alcanzada en un momento puntual14. En este sentido, el Grupo de Consenso Europeo sobre Inmunidad frente a la Hepatitis B ha elaborado una serie de recomendaciones sobre la dosis de refuerzo por grupos de población o grupos de riesgo38, que pueden ayudar en la práctica diaria.

Niños y adolescentes: Se estima que la vacunación confiere una inmunidad protectora al menos durante 12 años en este colectivo. La vacunación a una edad temprana, preferentemente antes de los 5 años de edad, confiere una mayor protección vacunal39. En recién nacidos de alto riesgo vacunados en los 6 primeros meses de vida, se estima que la protección dura al menos 4-6 años40. Según la vacuna recombinante utilizada, se han encontrado diferencias significativas en el título de anti-HBs obtenido, concluyendo que esto podría repercutir en la duración de la protección41. Sobre la base de los estudios realizados, no existe evidencia de que sea necesaria la dosis de refuerzo en este colectivo33, por lo que no se recomienda en principio.

Riesgo ocupacional y trabajadores sanitarios: Las recomendaciones actuales incluyen entre los grupos de riesgo a vacunar al personal sanitario42,43. Ya desde 1991 el grupo norteamericano Advirsory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda el test postvacunal 1 ó 2 meses después de la vacunación en personal sanitario y en otros grupos de riesgo44. Según el ACIP no es necesario realizar test de anticuerpos de manera periódica, política que no ha sido unánimemente aceptada.

Aunque en principio debería administrase dosis de refuerzo entre los 5 y 10 años tras la serie inicial, existen autores que consideran que la memoria inmunológica conferida no hace necesaria la dosis de refuerzo en este grupo de población, ya que es inmunocompetente24,45.

Trivello et al notifican que alrededor del 80% del personal sanitario vacunado presenta anticuerpos específicos tras 6 años o más de la vacunación primaria46. En otro estudio realizado en personal sanitario (n=154), el 71% de la muestra alcanzó el nivel de protección serológica tras la vacunación, y entre los sujetos no respondedores a los que se les administró la dosis de refuerzo, el 100% desarrollaron anti-HBs47.

En cualquier caso, la mayoría de los autores defienden que el título de anti-HBs debería estar siempre por encima de 10 UI/l en cualquier período analizado8. Por ello, en este grupo de riesgo se recomiendan realizar los siguientes pasos si tras la vacunación primaria el anti-HBs permanece negativo38:

– Realizar determinación serológica de HBsAg y anti-HBc para descartar infección presente o pasada. – Si permanecen los marcadores negativos, dar dosis de refuerzo. – Repetir nuevamente la medición de niveles de anti-HBs con distinta técnica a la inicial. – Si persisten niveles no protectores considerar, en los casos en los que sea necesario, la inmunización pasiva con inmunoglobulina anti-HB postexposición.

Uso de drogas intravenosas (UDI) El riesgo de infección pasada o presente por el VHB es muy elevado entre la población UDI48. Entre los UDIs que permanecen seronegativos al VHB se recomienda la vacunación49. La vacunación estándar en UDIs no protegidos frente al VHB permite la seroconversión en la gran mayoría de los individuos50. Más problemático es el caso de los pacientes seronegativos al VHB con Hepatitis Crónica por virus de la hepatitis C; en estos casos el número de no respondedores tras la vacunación es significativamente mayor que en individuos sanos34.

En este colectivo no hay evidencia científica para realizar test postvacunal y/o dar dosis de refuerzo. La excepción son los UDIs infectados por el VIH que presenten inmunodeficiencia, en los que se deberá realizar el test postvacunal e incluso revacunar si es preciso38.

Personas Inmunodeprimidas Los pacientes en hemodiálisis por fallo renal tienen inmunidad deprimida y responden peor a la vacuna de la hepatitis B51. En estos casos, y en los sujetos VIH positivos, está aceptado el hecho de que obtengan menor nivel de anti-HBs tras la vacunación52. Incluso pueden tener infección por VHB tras la vacunación por no tener protección inmunológica53. Diversos estudios sugieren dar en este grupo de riesgo el doble de la dosis vacunal habitual (40 microgramos) o regímenes vacunales con más de 3 dosis que permitan obtener mejores tasas de seroconversión29,52,54.

En este grupo de personas está justificado, por tanto, dar la dosis de refuerzo si es preciso. En caso de que no respondan, se puede dar una nueva dosis, o incluso dos dosis juntas, siendo necesaria la monitorización serológica posterior52. Se recomienda realizar un test postvacunal cada 6-12 meses38.

Otros grupos de riesgo No se recomienda la dosis de refuerzo en otros grupos teóricamente expuestos, como en viajeros ocasionales a zonas endémicas, residentes de instituciones mentales, inmigrantes y contactos de portadores del HBsAg. En estos casos se estima que la vacunación primaria es suficiente y efectiva38.

CONCLUSIONES

En individuos inmunocompetentes no parece necesaria la monitorización serológica para aplicar dosis de refuerzo tras la vacunación primaria, al menos en los primeros 5-10 años. El seguimiento postvacunal es necesario en los grupos de riesgo, fundamentalmente inmunodeprimidos y personal sanitario que no hayan alcanzado niveles protectores. En los no respondedores a la vacunación primaria, la dosis de refuerzo permite en estos grupos de riesgo, obtener una respuesta protectora en la mayoría de los casos. Sin embargo, no existe una guía unificada para la administración de las dosis de refuerzo según los niveles de anti-HBs alcanzados tras la vacunación primaria. Es necesario un mayor consenso respecto a la idoneidad del control postvacunal, y a la estrategia a seguir con posterioridad con respecto a la dosis de refuerzo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Szmunesss W, Stevens CE, Zang EA, Harley EJ, Kellner A: A controlled clinical trial of the efficacy of the hepatitis B vaccine (Heptavax B): a final report. Hepatology 1981; 1:377-85.

2. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Immune responses to late booster doses of hepatitis B vaccine. J Med Virol 1985; 17: 249-254.

3. Iwarson S: Strategies for immunisation against hepatitis B in western Europe. Vaccine 1993; 11 (suppl 1): S 18-20.

4. Marchou B, Picot N, Chavanet P, Auvergnat JC, Armengaud M, Devilliers P, et al. Three-week hepatitis B immunity in vaccinated health care works. Arch Intern Med 1999; 159: 1481-3.

5. Centers for Disease Control. Recommendations of the Immunisation Practices Advisory Committee. Recommendations for protection against viral hepatitis. MMWR 1985; 34: 329-35.

6. World Health Organization. Informal consultation on quadrivalent diphtheria-tetanus-pertussis-hepatitis B vaccine: final report. Geneva: WHO, 1992.

7. Salisbury DM, Begg NT, editores. Immunisation against infectious disease. London: HM Stationery Office: 1996; p. 95-108.

8. Jilg W, Schmidt M, Zachoval R, Deinhardt F. Hepatitis B vaccination: how long does protection last? Lancet 1994; 2: 458.

9. Hadler SC, Francis DP, Maynard JE, Thompson SE, Judson FN, Echemberg DF, et al. Long-term immunogenicity and efficacy of hepatitis B vaccine in homosexual men. N Engl J Med 1986; 315: 209-14.

10. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Four years experience with a recombinant hepatitis B vaccine. Infection 1989; 17: 70-76.

11. Benhamou E, Courouce A-M, Laplanche A, Jungers P, Tron JF, Crossnier J. Long term results of hepatitis B vaccination in patients on dialysis. N Engl J Med 1986; 314: 1710-1.

12. Yvonnet B, Coursaget P, Chotard J, Sarr M, Ndoye R, Chiron JP, et al. Hepatitis B vaccine in infants from an endemic area: long term anti-HBs persistence revaccination. J Med Virol 1987; 22: 315-21.

13 Davidson M, Krugman S. Recombinant yeast hepatitis B vaccine compared with plasma-derived vaccine: immunogenicity and effect of a booster dose. J Infect 1986; 13 (suppl A): 31-8.

14. Wismans PJ, Van Hattum J, Mudde GC, Enderman HJ, Poel J, De Gast GC. Is booster injection with hepatitis B vaccine necessary in healthy responders? A study of the immune response. J Hepatol 1989; 8: 236-40.

15. Wainwright RB, Bulkow LR, Parkinson AJ, Zanis C, McMahon BJ. Protection provided by hepatitis B vaccine in a Yupik Eskimo population: results of a 10-year study. J Infect Dis 1997; 175: 674-77.

16. Bulkow LR, Wainwright RB, McMahon BJ, Parkinson AJ. Increases in levels of antibody to hepatitis B surface antigen in a immunized population. Clin Infect Dis 1998; 26: 933-7.

17. Treadwell TL, Keeffe EB, Lake J, Read A, Friedman LS, Goldman IS, et al. Immunogecity of two recombinant hepatitis B vaccines in older individuals. Am J Med 1993; 95: 584-8.

18. Zanetti AR, Tanzi E, Romano L, Vigano P, Cargnel A, Hojvat S, et al. Kinetics of antibody response to hepatitis B virus determinants and to recombinant vaccines in Italy. J Med Virol 1990; 32: 219-24.

19. West DJ, Calandra GB. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Vaccine 1996; 14: 1019-27.

20. Leroux-Roels G, Van Hecke E, Michielson W, Voet P, Hauser P, Petre J. Correlation between in vivo humoral and in vitro cellular immune responses following immunisation with hepatitis B surface antigen (HbsAg) vaccines. Vaccine 1994; 12: 812-18.

21. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Immune response to hepatitis B revaccination. J Med Virol 1988; 24: 377-84.

22. Krugman S, Davidson M. Hepatitis B vaccine: prospects for duration of immunity. Yale J Biol Med 1987; 60: 333-8.

23. Stevens CE, Toy PT, Taylor PE, Lee T, Yip HY. Prospects for control of hepatitis B virus infection: implications of childhood vaccination and long-term protection. Pediatrics 1992; 91: 170-3.

24. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Persistence of specific antibodies after hepatitis B vaccination. J Hepatol 1988; 1: 201-7.

25. Zuckerman JN, Zuckerman AJ. Acute hepatitis B after vaccination. Lancet 1995; 345: 261-2.

26. Alper CA, Kruskall Ms, Marcus-Bagley D, Craven DE, Katz AJ, Brink SJ, et al. Genetic prediction of nonresponse to hepatitis B vaccine. N Engl J Med 1989; 321: 708-12.

27. Stevens CE, Alter HJ, Taylor PE, Zang EA, Harley EJ, Szmunes CE, et al. Hepatitis B vaccine in patients receiving hemodialysis: immunogenicity and efficacy. N Engl J Med 1984; 311: 496-501.

28. Denis F, Mounier M, Hessel L, Michel JP, Gualde N, Dubois F, et al. Hepatitis B vaccination in ederly (abstract). J Infect Dis 1984; 149: 1019.

29. Tayal SC, Sankar KN. Impaired response to recombinant hepatitis B vaccine in asymptomatic HIV-infected individuals. AIDS 1994; 8: 558-9.

30. Chiaramonte M, Ngatchu T, Majori S, Baldo V, Moschen ME, Renzulli G et al. Response to an extra dose of hepatitis B vaccine and specific antibody persistence in nonresponders to primary immunisation. Scan J Gastroenterol 1995; 30: 601-3.

31. Bortolotti F, Crivellaro C, Pornaro E, Realdi G. hepatitis B in nonresponder to hepatitis B vaccine. Infection 1988; 16: 119-20.

32. Del Canho R Schalm SW, Heijtink RA. Hepatitis B revaccination of neonates with inadequate response after primovaccination. Vaccine 1992, 1; 10: 69.

33. Belloni C, Pistorio A, Tinelli C, Komakec J, Chirico G, Rovelli D, et al. Early immunisation with hepatitis B vaccine: a five-year study. Vaccine 2000; 18: 1307-11.

34. Wiedmann M, Liebert UG, Oesen U, Porst H, Wiese M, Schroeder S, et al. Decreased immunogenicity of recombinant hepatitis B vaccine in chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 31: 230-4.

35. Zuckerman JN, Zuckerman AJ. Is there a need for boosters of hepatitis B vaccine. Viral Hepatitis Rev 1998; 4: 43-46.

36. Clemens R, Sanger R, Kruppenbacher J, Hobel W, Stanbury W, Bock HL, et al. Booster immunization of low- and non-responders after a standard three dose after hepatitis B vaccine schedule. Results of a post-marketing surveillance. Vaccine 1997; 15: 349-52.

37. Tilzey AJ, Palmer SJ, Banatvala JE, Vines SK, Gilks WR. Hepatitis B vaccine boosting among young healthy adults. Lancet 1994; 344: 1438-40.

38. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity?. European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Lancet 2000; 355:561-5.

39. Gregorek H, Madalinski K, Woynarowski M, Mikolajewicz J, Syczewska M, Socha J. The IgG subclass profile of anti-HBs response in vaccinated children and children seroconverted after natural infection. Vaccine 2000; 18: 1210-7.

40. Kato H, Nakata K, Hamasaki K, Hida D, Ishikawa H, Aritomi T, et al. Long-term efficacy of immunization against hepatitis B virus in infants at high-risk analyzed by polymerase chain reaction. Vaccine 1999; 18: 581-7.

41. Duval B, Boulianne N, De Serres G, Laflamme N, De Wals P, Masse R, et al. Comparative immunogenicity under field conditions of two recombinant hepatitis B vaccines in 8-10-year-old children. Vaccine 2000; 18: 1467-72.

42. Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral hepatitis. N Engl Med 1997; 336: 196-204.

43. Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis Surveillance. Atlanta, Ga: Centers for Disease Control and Prevention; 1995 Report 56.

44. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccinations. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1991; 40 (RR-13): 1-19.

45. Westmoreland D, Player V, Heap DC, Hammond A. Immunisation against hepatitis B-what can we expect? Results of a survey of antibody response to immunisation in persons 'at risk' of occupational exposure to hepatitis B. Epidemiol Infect 1990; 104: 499-509.

46. Trivello R, Chiaramonte M, Ngatchu T, Baldo V, Majori S, Moschen ME, et al. persistence of anti-HBs antibodies in health care personnel vaccinated with plasma-derived Hepatitis B vaccine and response to recombinant DNA HB booster vaccine. Vaccine 1995; 13: 138-41.

47. Barash C, Conn MI, DiMarino AJ Jr, Marzano J, Allen ML. Serologic hepatitis B immunity in vaccinated health care workers. Arch Intern Med 1999; 159: 1481-3.

48. Pallás JR, Fariñas-Álvarez C, Prieto D, Delgado-Rodríguez M. Coinfections by HIV, hepatitis B and hepatitis C in imprisoned injecting drug users. Eur J Epidemiol 1999; 15: 699-704.

49. Delgado-Iribarren A, Calvo M, Perez A, del Alamo M, Cercenado S. Intravenous drug users serologic control: what may be prevented? Enferm Infecc Microbiol Clin 2000; 18: 2-5.

50. Borg L, Khuri E, Wells A, Melia D, Bregaza NV, Ho A, Kreek MJ. Methadone-maintained former heroin addicts, including those who are anti-HIV-1 Seropositive, comply with and respond to hepatitis B vaccination. Addiction 1999; 94: 489-493.

51. Seaworth B, Drucker J, Starling J, Drucker R, Stevens C, Hamilton J. Hepatitis B vaccines in patients with chronic renal failure. J Infect Dis 1988; 157: 332-7.

52. Rey D, Krantz V, Partisani M, Schmitt MP, Meyer P, Libbrecht E, et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected patients. Effects on HIV-1 viral load. Vaccine 2000; 18: 1161-5.

53. Stevens CE, Taylor PE, Tong MJ, Toy PT, Vyas GN. Hepatitis B vaccine: an overview. En: Eds Vyas GN, Diestang JL, Hoofnagle JH, editores. Viral hepatitis and liver disease. Orlando: Grune and Stratton, 1984; p. 275-91.

54. El-Reshaid K, Al-Mutfi S, Johny KV, Sughatan TN. Comparison of two immunization schedules with recombinant hepatitis B vaccine and natural immunity acquired by hepatitis B infection in dialysis patients. Vaccine 1994; 12: 223-8.

José Ramón Pallás Álvarez (1), María Soledad Gómez Holgado (2), Javier Llorca Díaz (1) y Miguel Delgado Rodríguez (3). (1) Cátedra de Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. (2) Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. (3) Cátedra de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Jaén. Correspondencia: José Ramón Pallás Álvarez. Castelar 41, 1º dcha. Santander 39004 (Cantabria)