Los estudios del síndrome nefrótico inducido con el aminoglucósido puromicina demostraron que el defecto de concentración se relaciona con la marcada disminución en la expresión de acuaporina 2 y acuaporina 3 en el tubulo colector medular interno, debido a que las concentraciones circulantes de vasopresina eran más altas en las ratas tratadas con aminoglucósido puromicina que en el control; era de esperarse la sobreexpresión y no la disminución en la expresión de acuaporina 2. El hallazgo de la disminución en la expresión sugiere que las concentraciones plasmáticas elevadas de vasopresina fueron ineficaces para incrementar la concentración intracelular de AMPc (intermediario en la expresión de acuaporina 2) o que algún otro factor no relacionado hubiese alterado el mecanismo mediado por AMPc. El receptor de la vasopresina (V2) es responsable de la regulación de la permeabilidad al agua en el tubulo colector a través de la acuaporina 2.
Este receptor es una proteína integral de la membrana acoplada a la adenilciclasa a través una proteína G. La activación del receptor incrementa el AMPc intracelular y aumenta la permeabilidad al agua de dos maneras. 1) La regulación "a corto plazo" ocurre como resultado de la capacidad del AMP cíclico para activar la fusión de las vesículas intracelulares, que contienen acuaporina 2 con la membrana de plasmática apical; por consiguiente, aumenta la permeabilidad al agua. 2) La regulación "a largo plazo" es un incremento absoluto en el número de moléculas de acuaporina 2 en las células principales del túbulo colector. Se cree que esta respuesta es, en parte, el resultado de la regulación transcripcional mediada por la fosforilación de proteínas en respuesta al AMPc en el gen de la acuaporina 2. El modelo del síndrome nefrótico inducido por adriamicina muestra disminución sustancial en la expresión de Gs [alfa] y adenil ciclasa en la médula interna. Estas alteraciones podrían producir disminución en las concentraciones de AMP cíclico, y es posible que la disminución de la expresión de la acuaporina 2 sea resultado de la disminución crónica del AMPc intracelular. (1).
Se han identificado mutaciones en genes que codifican proteínas podocitarias y existen evidencias que sugieren que el defecto primario del síndrome nefrótico idiopático con lesión mínima pueda estar en el podocito. La lesión del podocito o sus defectos estructurales hereditarios están implicados en la proteinuria glomerular. La mutación más frecuente ocurre en el gen NPHS1, que codifica la nefrina, proteína que está presente en el diafragma hendido entre los podocitos. La mutación de este gen produce el síndrome nefrótico congénito de tipo finés. La mutación del gen NPHS2, que codifica la podocina, produce la glomeruloesclerosis focal segmentaria recesiva y la mutación en el gen ACTN4, que codifica la proteína alfa-actina 4, produce el síndrome nefrótico con glomeruloesclerosis focal segmentaria autosómico dominante. El síndrome nefrótico corticosensible rara vez es familiar. Se ha localizado un gen que codifica una proteína relacionada con la podocina, diferente de ésta, y aún no identificada, que es capaz de producir un síndrome nefrótico corticosensible de tipo familiar. El síndrome nefrótico es poco frecuente en familias. En un estudio europeo de 1877 pacientes nefróticos se encontró una historia familiar positiva en 63 de ellos (3,4%). (2).
La forma más frecuente de SN en pediatría es la Enfermedad por Cambios Mínimos (ECM) o Nefrosis Lipoidea. Con un patrón histológico de fusión pedicelar sin otras alteraciones glomerulares en segundo lugar, la Glomeruloeselerosis Focal y Segmentaria (GEFS). Sin embargo, existen comunicaciones que sugieren que la GEFS ha ido en creciente aumento en los últimos años en población pediátrica. En el debut del SN no es posible distinguir entre ambas entidades, sin embargo, la respuesta al tratamiento con esteroides es distinta, con un 95% de los niños con ECM obteniendo remisión completa con prednisona versus, sólo el 30- 40% de los pacientes con GEFS, porcentaje que en el tiempo va disminuyendo en relación al número de recaídas. El esquema de tratamiento ha sido publicado previamente por la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría. Con los avances en el estudio genético, hoy se sabe que entre el 10 el 30% de los pacientes con SN corticoresistente presentan glomerulopatías hereditarias, como el síndrome congénito fines. La esclerosis mesangial difusa, GEFS familiar, síndrome de Denys Drash. etc. En la actualidad, en el enfoque inicial del estudio de todo paciente portador de un Síndrome Nefrótico Córtico Resistente (SNCR), debe plantearse el estudio genético, ya que en los casos en que se identifica una mutación positiva para un gen, debe evaluarse la real utilidad del tratamiento esteroidal y drogas inmunosupresoras como la ciclosporina o tacrolimus, con potenciales efectos iatrogénicos. Existen actualmente descritas varias mutaciones que se relacionan a SNCR afectando la expresión de proteínas de la barrera glomerular. Como son la nefrina para el gen NPHSl. La podocina para el gen NPHS2, (x-aetinina 4 para el gen ACTN4, entre otras. En nuestro país no se han comunicado hasta el momento casos de SNCR de origen genético. El hallazgo de fusión de los pedicelos observado en microscopía electrónica ha sugerido un rol clave del podocito en la patogénesis del SN idiopático. Boute y cols, describieron una mutación autosomica reccsiva de la proteína Podocina. En SN, Otras proteínas: Nefrina. CD2AP y a-actinina-4, componentes de la barrera de filtración glomerular. Han sido recientemente descubiertas por estudio genético y se localizan en el diafragma de la hendidura de filtración. El curso del SN está determinado en gran medida por la respuesta a corticoides, respuesta que se relaciona a la forma histológica, y desde el punto de vista clínico, a la evolución y pronóstico de la enfermedad. En los pacientes con SNCR se hace necesario enfrentar largos y complicados tratamientos en base a drogas inmunosupresoras (3).
Parra-Herrán y cols, en su estudio Síndrome nefrótico y proteinuria:correlación clínico-patológica. Revisión de biopsias renales, reportan que en la edad pediátrica se mantiene la asociación entre síndrome nefrótico y glomerulopatía de cambios mínimos; además se observa una asociación significativa entre enfermedad de membrana basal delgada y proteinuria en rango no nefrótico. En el grupo de 15 a 59 años se mantiene la asociación entre síndrome nefrótico y glomerulopatía de cambios mínimos y glomerulonefritis membranosa, así como entre proteinuria en rango no nefrótico y glomerulopatía por IgA. En la población mayor de 60 años no se observan asociaciones estadísticamente significativas, a diferencia de las otras poblaciones. Existen pocos reportes en la literatura que relacionen el síndrome nefrótico con la presencia de las lesiones renales, y en la gran mayoría de las situaciones no es posible desde el punto de vista clínico y de laboratorio prever cual es el proceso fisiopatológico causante.
En cuanto a las enfermedades estrechamente relacionadas con el síndrome nefrótico es interesante encontrar proporciones significativas en el grupo de casos con proteinuria no nefrótica. Así mismo, un hecho llamativo en los resultados es la relación entre proteinuria-síndrome nefrótico y enfermedades clásicamente asociadas a otra sintomatología, como la enfermedad de membrana basal delgada que se relaciona frecuentemente con hematuria. (4).
La dislipidemia es un factor contribuyente en la progresión de la lesión glomerular inicial en el síndrome nefrótico. Un aumento en la peroxidación de los lípidos y las lipoproteínas puede causar la parición de especies de oxígeno reactivas (ROS), las cuales son fuertes oxidantes que podrían producir la proteinuria y lesión de la vía glomerular por varios mecanismos. Estos ROS pueden generarse en la circulación o localmente por las células glomerulares. Ellos promueven la lesión celular la peroxidación de los lípidos, que rompe la integridad estructural del epitelio tubular de las células y aumenta la permeabilidad glomerular a las proteínas junto con una alteración en la hemodinámica glomerular. Los niveles aumentados en suero de oxLDL en el síndrome nefrótico, podría atribuirse al las perturbaciones significativas en el estado oxidante durante el síndrome nefrótico. Los estudios en los últimos años han sugerido que los oxLDL pueden ser involucrados críticamente en la progresión de glomerulosclerosis. Es más, Lee el al del et., informaron que esa oxidación de LDL podría tener un papel fundamental en la formación de lesiones ateroscleróticas tempranas y su progresión. Esto podría constituir un eslabón importante entre síndrome nefrótico y aterosclerosis. (5).
Los niveles de citocina en pacientes resistentes a esteroides tienen una tendencia para estar más elevados que en los pacientes sensibles a esteroides. Finalmente la interleucina 8/CXCL8 y TGF-β1, podrían estar involucrados en la patogénesis del síndrome nefrótico idiopático: La interleucina 8/CXCL8 asociada con inflamación glomerular y cambios locales en la permeabilidad y TGF-β1, probablemente correlacionados con una peor respuesta a corticosteroides. (6).
Conclusiones
El Síndrome Nefrótico Idiopático (SNI) en pediatría es una entidad clínica que habitualmente se considera benigna, ya que en un alto porcentaje corresponde a Enfermedad por Cambios Mínimos. Esta patología tiende a la resolución en el largo plazo con preservación de la función renal. Un menor número de casos corresponde a otras glomerulopatías, principalmente glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que conllevan un riesgo mucho mayor de progresión a la insuficiencia renal.
A pesar de la alta tasa de respuesta del SNI a corticoides, más del 60% de los casos cursa con numerosas recaídas. Esta situación acarrea complicaciones relacionadas tanto al estado nefrótico propiamente tal como a los efectos secundarios del uso prolongado de corticoides. En estos pacientes y en aquellos cortico-resistentes con frecuencia; se debe recurrir a tratamientos de segunda y tercera Iínea cuya elección no es fácil debido a que también presentan efectos adversos importantes. Esta revisión fue realizada con el objetivo de otorgar normas de tratamiento del SNI basada en una revisión sistemática de la literatura; sin embargo, no debe perderse de vista que en la indicación para el paciente individual deben sopesarse los riesgos y beneficios de cada terapia. El receptor de la vasopresina (V2) es responsable de la regulación de la permeabilidad al agua en el tubulo colector a través de la acuaporina 2. Este receptor es una proteína integral de la membrana acoplada a la adenilciclasa a través una proteína G. La activación del receptor incrementa el AMPc intracelular y aumenta la permeabilidad al agua. Se han identificado mutaciones en genes que codifican proteínas podocitarias y existen evidencias que sugieren que el defecto primario del síndrome nefrótico idiopático con lesión mínima pueda estar en el podocito.
En la actualidad, en el enfoque inicial del estudio de todo paciente portador de un Síndrome Nefrótico Córtico Resistente (SNCR), debe plantearse el estudio genético, ya que en los casos en que se identifica una mutación positiva para un gen, debe evaluarse la real utilidad del tratamiento esteroidal y drogas inmunosupresoras como la ciclosporina o tacrolimus, con potenciales efectos iatrogénicos. Existen pocos reportes en la literatura que relacionen el síndrome nefrótico con la presencia de las lesiones renales, y en la gran mayoría de las situaciones no es posible desde el punto de vista clínico y de laboratorio prever cual es el proceso fisiopatológico causante. La dislipidemia es un factor contribuyente en la progresión de la lesión glomerular inicial en el síndrome nefrótico. Un aumento en la peroxidación de los lípidos y las lipoproteínas puede causar la parición de especies de oxígeno reactivas (ROS), las cuales son fuertes oxidantes que podrían producir la proteinuria y lesión de la vía glomerular por varios mecanismos. Los niveles de citocina en pacientes resistentes a esteroides tienen una tendencia para estar más elevados que en los pacientes sensibles a esteroides. Es importante tener en mente lo que implica esta entidad, para establecer un diagnóstico y un tratamiento efectivos y oportunos, retrasando así complicaciones a corto plazo.
Bibliografía
1. Treviño-Hernández R., Cruz-Valdéz J. Papel de las acuaporinas en los defectos de concentración y dilución del síndrome nefrótico. Med Univ. 2006; 8(31): 99-104.
2. Durán-Álvarez S., Valdés-Meza M., García-Martínez D., Campañá-Cobas N., Hernández-Hernández J. Síndrome nefrótico familiar. Rev Cub Pediatr. 2007; 79(4): 00-00.
3. Pedraza N., Ceballos M., Cano F. Síndrome nefrótico-resistente secundario a mutación genética, a propósito de 2 casos clínicos. Rev Chil Pediatr. 2008; 79(4): 398-403.
4. Parra-Herrán C., Castillo-Londoño J., López-Panqueva R., Andrade-Pérez R. Síndrome nefrótico y proteinuria: correalación clínico-patológica. Revisión de biopsias renales. REV ESP PATOL. 2006; 39(4): 229-234.
5. El-Melegy N., Mohamed N., Sayed M. Oxidative Modification of Low-density Lipoprotein in Relation to Dyslipidemia and Oxidant Status in Children With Steroid Sensitive nephritic Syndrome. Pediatr Res. 2008; 63(4): 404-409.
6. Suoto M. et al. Immune Mediators in Idiopatic Nephrotic Syndrome: Evidence for a Relation Between Interleukin 8 and Proteinuria. Pediatr Res. 2008; 64(6): 637-642.
Autor:
Dr. Edgar Bravo Sosa
Médico residente segundo año medicina familiar
Nefrología
Febrero 2010
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
DELEGACIÓN VERACRUZ SUR
HOSPITAL GENERAL REGIONAL DE ORIZABA
DR. IGNACIO GARCÍA TÉLLEZ
| Página siguiente |