Desconexiones lógicas C-C, vía la desconexión de uno o dos grupos funcionales (página 2)

Desconexión de arilcetonas

Desconexiones de C(- carbonílicos

El carbono ( de los compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres, dicetonas, diésteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formación de enlace C-C. Debido a la acidez de los H(, éstos sufren un (-desprotonación en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formación de un carbanión.

La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonílico que posee H( acídicos.

4.1. Formación de enolatos:

• El enolato cinético

• Enolatos de ésteres:

Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base, el LDA puede ser problemático, razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica (isopropilciclohexil amiduro de litio)

• Enolato termodinámico:

Una desprotonación reversible puede conducir a enolato más estables, lo cual ocurre cuando se obtiene el C=C más substituido de la forma enólica.

Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y purificados, para obtener enolatos regioquímicamente puros.

Esto puede realizarse por la formación de acetatos de enol y el sililenoléter

• Enolatos a partir de enonas:

• Enolatos a partir de (, ( insaturado cetonas

4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos

La formación de los equivalentes sintéticos del enol señalados, transcurre a través de reacciones simples y de rendimiento alto:

Formación de los silil enol éteres:

el caso de aldehídos, puesto que éstos enolizan con bases fuertes induciéndose a la condensación aldólica.

Formación de enaminas:

Formación de enol éteres por reducción de Birch:

4.3. Alquilación de enolatos:

los enolatos, porque la reacción transcurre por un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular. Por otro lado, la alquilación es incrementada por la polaridad de los solventes que se utilizan como medio de reacción.

Alquilación de silil enoléteres, catalizada por ácidos de Lewis. Alqulación SN1

Alquilación de enolatos de compuestos (, ( insaturado carbonílicos:

Transposición de Enonas de Store-Danheiser:

• (-alquilación de cetonas insaturadas en (,(

Alquilación de enaminas.

• Los aniones de las hidrazonas son mucho más reactivos que los correspondientes enolatos de aldehídos o cetonas.

• Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad en la hidrólisis final.

• Las hidrazonas quirales son utilizadas para la alquilación asimétrica (las hidrazonas RAMP/SAMP, son utilizadas en la síntesis asimétrica)

  

  

  Desconexiones lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales

  5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado

  Las desconexiones para este modelo se efectúan según el siguiente análisis básico de desconexiones de tres tipos de compuestos, que responden a la relación 1,3 – dioxigenado:

  

  

  La olefina, también podría prepararse utilizando la reacción de Wittig.

  La condensación aldólica, se puede llevar por la acción de una base fuerte disuelta en alcohol, hasta la deshidratación de los aldoles formados, para producir compuestos (,( insaturado carbonílicos. Por tal razón también se puede proponer la desconexión directa por el punto de instauración olefínico.

  5.1.1. Compuestos Beta-dicarbonílicos

  Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con buenos rendimientos a través de reacciones de condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos activos, como ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.

  Las Beta-dicetonas y los Beta-cetoaldehidos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster

  Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

  MOb 16

  MOb 17

  MOb 18

  Aparentemente las dos alternativas de desconexión (a) y (b), conducen a la condensación de Claisen para la formación de los enlaces desconectados y los equivalentes sintéticos generados, permitirían

  formar la MOb 16. Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio básico de la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos.

  La desconexión (a), en la MOb 17, resulta ser la más apropiada en el caso particular, puesto que conduce a equivalentes sintéticos simples y asequibles

  La mejor alternativa de desconexión en la MOb 18, es la (b), debido a que conduce a equivalentes sintéticos simétricos. La alternativa (a) no deja de

  tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.

  5.1.2. Compuestos Beta-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares

  Proponer un plan de síntesis, que tenga consistencia técnica, para las siguientes moléculas

  MOb 19

  MOb 20

  La desconexión 1,3 – diCO, conduce a un diéster en relación 1,6. Los mismos son fáciles de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiará un poco más atrás. Por tal razón se proporciona un diseño de síntesis alternativo, en base a reacciones conocidas

  Diseño al que sólo se puede cuestionar el gran número de etapas, que en general disminuye el rendimiento de la síntesis. Es posible pensar en otra desconexión 1, 3 – diCO para la MOb 19, como se muestra a continuación:

  .

  La misma, requiere, que se garantice que la ciclopentanona precursora, se transforme con altos rendimientos cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente sintético que llegaría a ser el carbonato de dietilo.

  Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb 20, con la finalidad de generar condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexión, dentro algún modelo anteriormente descrito.

  Así, la MOb 20 requiere de este tipo de estrategia, el control en este caso, puede consistir en adicionar un grupo éster en la posición ( al grupo cetónico, que posteriormente, por transformación en el grupo

  carboxílico, permita una fácil remoción por un proceso de descarboxilación. Reacción que no debe afectar mucho al rendimiento general de la síntesis.

  5.1. 3. (-Hidroxicompuestos

  La mejor desconexión en estas moléculas, es el enlace formado por los C( y C(, respecto al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos, son típicos productos de las reacciones de condensación aldólica y similares, razón por la cual un buen diseño de síntesis para la MOb 21, puede ser el siguiente:

  La base que debe ser utilizada para formar los (- hidroxicarbonilos, tiene que ser una base débil, para evitar la deshidratación de la función alcohol y producir de este modo un compuesto (, ( insaturado carbonílico, que será el objeto de nuestro estudio en el próximo párrafo.

  La reacción entre formal-ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una reacción de condensación del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y no existe riesgo de autocondensación del aldehído por efectos estéricos.

  5.1.4. Compuestos (, ( insaturado carbonílicos ( (, ( insat.CO )

  Los compuestos a,Beta-insaturados carbonílicos son fáciles de preparar por la deshidratación de un compuestos Beta-hidroxicarbonílico, por lo que su desconexión pasa por funcionalizar la molécula insaturada a un alcohol.

  Toda vez que un compuesto carbonílico (, ( insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible desconectar la molécula directamente por el doble enlace, formulando un grupo

  C=O en el carbono ( y un grupo -CH3 en el carbono (.

  La desconexión de la MOb 23, se inicia con el éster cíclico (lactona), por ser el punto

  más crítico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonílico (,( insaturado.

  La desconexión convencional por el doble enlace de la MOb 24, conduce a compuestos con una relación 1,5 – dicarbonílica, aspecto que se estudiará un poco más adelante. En tal virtud un diseño no convencional y aceptable

  utiliza la estrategia de la dimedona, como molécula de partida o intermedia, para preparar la MOb 24.

  5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo

  autocondensación

  condensación intramolecular

  • condensación cruzada

  Idealmente, una de las moléculas que reaccionan debería de enolizarse rápidamente, mientras que la otra preferiblemente no debería tener H(,

  para garantizar que no se formen otros subproductos.

  • Condensación de Mannich

  Esta reacción permite obtener en el momento necesario en la ruta de síntesis, las cetonas vinílicas, que por otros medios, presenta muchas dificultades su preparación. Este aspecto se ilustra con la síntesis de la MOb 25:

  • Activación de los grupos

  Sistema no activado:

  Sistema activado:

  • Enaminas

  Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la formación de una enamina, entre el compuesto carbonílico y una amina secundaria.

  Análisis: En la síntesis de la MOb 26, se observa el uso adecuado de enaminas para garantizar la formación del compuesto 1,3 diCO.

  Síntesis: La enamina formada, permite su respectiva acilación, para llegar a la Mob 26

  • Reducción de Birch

  Esta reducción se constituye en una buena alternativa, para preparar ciclohexenonas, como puede observarse en la síntesis de la MOb 27:

  Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos (,(-insaturado carbonílicos, pueden ser preparados por la reacción de Wittig y también a través de la reacción de Reformatsky.

  Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples para la MOb 28.

  Análisis: Se desconecta inicialmente la lactona, seguida de la desconexión 1,3-diO. El compuesto a,Beta-insaturado carbonílico (a,Beta- insat. CO), se obtiene por la eliminación de Hoffmann y la cetoamina, por la reacción de Mannich
  Síntesis: La síntesis de la Mob 28, es muy apropiado para mostrar el control que se debe ejercer sobre determinados centros de reacción para lograr las transformaciones deseadas y necesarias

  5.2. Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)

  El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.

  Las posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos (,(-insaturado carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.

  El análisis fundamental de la desconexión de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:

  La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios para la formación de la Molécula Objetivo. Asimismo, la activación del enolato deberá ser adecuadamente controlada.

  Las reacciones que mayormente están vinculadas a la formación de compuestos 1,5- diCO, son la reacción de adición conjugada de Michael y la reacción de anelación de Robinson.

  Sintetizar las MOb 29, 30 y 31, a partir de materiales simples y asequibles:

  MOb 29

  MOb 30

  MOb 31

  Análisis: El carbanión necesario para adicionarse al compuesto (,(- insaturado carbonílico puede ser obtenido a partir del malonato de dietilo en medio básico. Lo que posteriormente obligará a una descarboxilación, para llegar a la MOb 29

  Síntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1,5, generalmente ocurre por el ataque del nucleófilo que origina la cetona metílica, en medio básico sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este último.

  Análisis. Se inicia con la desconexión por el doble enlace de la Mob 30 y continua con la relaciones dicarbonílicas que se forman

  Síntesis. Se procede con una combinación de Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt , la reacción de Michael y la anelación de

  Robinson, para llegar a la MOb 30.

  Análisis. La desconexión como 1,5-diCO de la Mob 31, origina dos precursores, que requieren una activación de la cetona para formar el nucleófilo necesario para la reacción

  de Michael; para ello se recurre a la formación de una enamina

  Síntesis. La cetona necesaria se prepara a partir de un nitrilo con un Grignard, el mismo se transforma en una enamina que actúa con un sustrato a, Beta-insat. CO.

  Las cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reacción de Diels-Alder, razón por la cual, si éstas son necesarias como sustrato en la reacción de adición de Michael, es necesario prepararlas "in situ" y una reacción muy útil para ello es la reacción de Mannich, como puede verse en la síntesis de la MOb 32.

  Análisis. La desconexión 1,5-diCO, de la MOb 32, genera un precursor como la cetona vinílica, que deberá formarse por la reacción de Mannich, seguida de la eliminación de Hoffmann, para combinarse con el cetoéster formado por la condensación de Claisen

  Síntesis. La cetona vinílica, necesaria para la reacción (de Michael) con el cetoéster, se prepara, combinando adecuadamente la reacción de Mannich, la eliminación de Hoffmann y la reacción de Michael. La MOb 32, podría sufrir una ciclación intramolecular, si existiría aún en el seno de la reacción un

  catalizador básico (anelación de Robinson).En algunas oportunidades, la reacción de adición de Michael, permite formar compuestos cíclicos, particularmente si la reacción es intramolecular. Esta reacción recibe en realidad la designación de "anelación de Robinson" ó "Anillación de Robinson, como puede observarse en la síntesis de la MOb 33.

  Análisis. La Mob 33, presenta una estructura típica de los productos de "anelación de Robinsón", por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturación, lo que origina precursores con modelos dioxigenados típicos.

  Síntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nucleófilo con el C 2º, lo que se consigue por la formación de la enamina, con un grupo amínico, suficientemente voluminoso. El producto se forma como se indicó por la anelación p anillación de Robinson.

  La anelación de Robinsón, también permite obtener compuestos cíclicos 1, 3-dicetonas. En tal virtud, proponer un diseño de síntesis para la MOb 34.

  Análisis. La desconexión 1,3-diCO de la Mob 34, origina una molécula precursora, con una relación 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la

  desconexión por dos enlaces diferentes (a) y (b), las mismas son viables.

  Síntesis. Se propone la síntesis, de la Mob 34, tomando en cuenta la desconexión (a), por ser el mecanismo mucho

  más consistente .

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  Autor:

  Wilbert Rivera Muñoz

  Potosí, Bolivia