Síntesis de heterociclos por el método de las desconexiones o del sintón (página 2)
Enviado por Wilbert Rivera Muñoz
Se postula que la glicerina se deshidrata y genera "in situ" ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.
El análisis retrosintético de una quinoleina formada por la síntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones:
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posición 5 y en 7.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas: | MOb 96
| MOb 97
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Análisis La funcionalización de la MOb 96 y su posterior desconexión, según la síntesis de Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinucleófilo y el 1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrófilo necesario. |
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Síntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida adecuados, para formar el 1,3-dinucleófilo y el 1,3-dielectrófilo, que luego se combinan con catálisis del ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4 concentrado, origina la ciclación intramolecular y deshidratación, para generar la MOb 96. |
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Análisis. La MOb 97, es un derivado de la quinoleina con sustituyentes en el anillo bencénico, por lo que sus desconexiones pueden postularse, considerando que la síntesis corresponde al método de Skraup. |
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Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con la acroleína. El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en el anterior ejemplo. La aromatización se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97
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Síntesis de DÃ-EBNER-MILLER[1]
El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensación aldólica, así como un aldehído a, ÃY-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere también el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.
Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina.
| Es quizá la más versátil de todas las síntesis de quinoleinas, pero su pobre rendimiento la limita en la práctica a aminas y compuestos carbonílicos que se obtienen a bajo costo. | ||||
La retrosíntesis del método de Döebner-Miller, para la preparación de quinoleinas, puede postularse de la siguiente manera:
Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el compuesto a,ÃY-insaturado carbonílico.
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas: | MOb 98
| MOb 99
| MOb 100
| MOb 101
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Análisis. La MOb 98 es una quinoleina que sólo presenta sustituyentes en el anillo piridínico por lo que se puede desconectar, según el método de Döebner – Miller. Así, se llega a la anilina y otras moléculas simples, como materiales de partida. |
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Síntesis. La autocondensación del propanal, permite formar el 1,3-dielectrófilo que se combina con la anilina (el 1,3-dinucleófilo requerido). La dihidroquinoleina, se somete a la acción del ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98. |
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Análisis La MOb 99, es muy parecida a la anterior, sólo se diferencia en la ubicación de los sustituyentes sobre el anillo piridínico. La serie de desconexiones nos conduce a un a,ÃY- insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales simples |
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Síntesis El compuesto a, ÃY-insat.CO, se prepara a partir de dos aldehídos diferentes en medio ácido. El resto de reacciones es muy similar al anterior problema, sólo que esta vez se utiliza el DDQ para formar la MOb 99. |
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Análisis[2]El único sustituyente en el anillo piridínico, orienta a que se inicie con una funcionalización y posterior desconexión de la MOb 100, según el método de Döebner-Miller |
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El benzaldehído y acetaldehído son los materiales de partida.
Síntesis. El benzaldehído se condensa con el acetaldehído, para luego reaccionar con la anilina, según la síntesis de Döebner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento de la síntesis.
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Análisis La desconexión de la MOb 101, según Döebner-Miller conduce al ácido pirúvico y benzaldehído como materiales de partida. El ácido pirúvico es fácilmente obtenible por procesos de fermentación. |
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Síntesis El carbonilo del benzaldehído es el más reactivo por lo que en medio ácido, reacciona con el enol del ácido pirúvico. Luego la anilina, se combina con el compuesto a,ÃY-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el DDQ, para obtener la MOb 101. |
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Síntesis de FRIEDLÃ"NDER
La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído (alifático o aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce una quinoleina, es conocida como la síntesis de Friedländer de las quinoleinas.
La dificultad enorme que representa la preparación del orto-aminobenzaldehído, ha permitido la generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilización de una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un procedimiento similar.
Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleina, resulta de la condensación y ciclación intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrófilo-nucleófilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo.
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable (más sustituido).
En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir básicamente el camino inverso del siguiente análisis retrosintético: |
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Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
MOb 102
| MOb 103
| MOb 104
| MOb 105
| MOb 106
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Análisis. La MOb 102, presenta una estructura ideal, para proponer sus desconexiones según las orientaciones de Friedländer. El tolueno, es un buen material de partida para la síntesis. |
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Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el propanal en medio básico. La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102
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Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con la 3-pentanona, en medio ácido, seguidamente se reduce el grupo nitro y cierra el heterociclo, en el mismo medio ácido, para formar la MOb 103 |
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Análisis. La MOb 104, se desconecta según las orientaciones de Friedländer. |
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Síntesis Se utiliza un ÃY-cetoéster para la condensación y llegar a formar la MOb 104 |
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Análisis. La desconexión de la, MOb 105, según Friedländer, conduce a la o-nitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples. |
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Síntesis. El o-nitrotolueno, permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa en medio ácido con el enol de la 2-butanona. La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite la formación de un enlace imínico y la conformación de la MOb 105. |
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Análisis. La MOb 106, se desconecta según Friedländer y se obtienen los mismos materiales de partida, que en el ejercicio anterior.
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Síntesis. La condensación de la o-nitrobenzofenona, se efectúa con el enolato de la 2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio básico para esta finalidad. La reducción del grupo nitro y el cierre del anillo piridínico se efectúa en medio ácido y se forma así la MOb 106. |
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3.2. Síntesis de Isoquinoleinas.
| Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posición del nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una "reactividad alifática". El ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides. | |||
Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-Spengler.
Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.
Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:
En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.
Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.
Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico.
Sin embargo. Debido a la hidrólisis de la imina formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.
Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromáticas, con rendimientos muy bajos |
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Sin embargo, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2-dielectrólfilos
Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo.
El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados en la reacción y los materiales probables de partida
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Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas: | MOb 107
| MOb 108
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Análisis. La desconexión de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. Así se arriba al tolueno como material de partida, simple y asequible, para la síntesis
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Síntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del amino acetaldehído. Se utiliza un medio ácido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llegar a formar la MOb 107. |
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Análisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina, conduce a desconectar la MOb 108, según Pomeranz-Fritsch. |
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Síntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del aminoaldehído, según la síntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.
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Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI[3]
Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina (1,5-dinucleófilo) con un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya ciclación con pérdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo.
El paso de ciclación es una sustitución electrofílica aromática y por tanto se verá favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclación en la posición para respecto del grupo activante.
El análisis retrosintético de las isoquinoleinas que se preparan por este método es como sigue: |
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Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se utilizan en esta síntesis, son:
P2O5 (pentóxido de fósforo)
POCl3 (oxicloruro de fósforo) y
SOCl2 (cloruro de tionilo)
Proponer un plan de síntesis para las siguientes isoquinoleinas: | MOb 109
| MOb 110
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Análisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de la MOb 109, lo que implica que el cierre del anillo pudo haberse efectuado por acilación con un grupo amida sobre el benceno, según Bischler-Napieralski |
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Síntesis. El alcohol bencílico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y calor para formar la MOb 109 |
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Análisis. La MOb 110, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. Así se arriba a las moléculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido |
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Síntesis. La síntesis de la MOb 110, se efectúa según Bischler-Napieralski
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Síntesis de PICTET – GAMS.
Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski, en este método se utilizan Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obteniéndose un heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto necesaria la aplicación de oxidantes.
El análisis retrosintético de este método, muestra las siguientes reconexiones y materiales de partida potenciales. |
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Proponer un diseño de síntesis para la siguiente isoquinoleina: | Mob 111.
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Análisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexión de la MOb 111. |
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Síntesis. Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante al final, para llegar a la formación de la MOb 111.
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Síntesis de PICTET – SPENGLER
Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos con buenos rendimientos, dando aldiminas que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas.
Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones orto al grupo aminoetilo, razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posición para al activante.
Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OH-
El análisis retrosintético de una isoquinoleina formada por el método de Pictet-Spengler[4]muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:
Proponer un plan de síntesis para la siguientes Isoquinoleinas: | MOb 112
| ….. | MOb 113
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Análisis. La MOb 112, se desconecta, según lo propuestos por Pictet-Spengler. Así, resulta que los materiales de partida, son un derivado del benzaldehído y un formaldehído.
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Síntesis. La ciclación ocurre en medio ácido y se utiliza el DDG, para aromatizar la hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112 |
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Análisis Siguiendo a Pictet – Spengler, para la desconexión de la MOb 113, se arriba al material de partida, como el 4-(2-hidroxietil)-1,2-bencenodiol |
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Síntesis Se aplica la síntesis de Pictet – Spengler, para formar la MOb 113 |
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Síntesis de BENZODIAZINAS
Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.
Cinnolina |
Quinazolina |
Ftalizina |
Quinoxalina | ||||||||||||||||||||||||||
Síntesis de las Cinnolinas
De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su síntesis:
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Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula: | MOb 114
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Análisis La MOb 114, se empieza a desconectar, tomando en cuenta la síntesis de Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. De este modo, se arriba al orto-nitrotolueno, como material de partida
Síntesis La formación de la MOb 114, por el diseño que se propone, estará limitada por el rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno. |
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Síntesis de las Quinazolinas.
Dentro de las síntesis clásicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes:
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ii. Otras variantes:
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Proponer un diseño de síntesis, para la siguiente quinazolina: | MOb 115
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Análisis. Se inicia la desconexión de la MOb 115, con una IGF, para desconectar por el enlace C-N, y llegar a una molécula precursora o equivalente sintético, que hace vislumbrar la síntesis de esta molécula por una de las variantes de la síntesis de Niementowski. |
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Síntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fácilmente obtenible a partir del benceno y seguir con la nitración de la misma, para introducir el grupo amino, que transformado en amida y amoniaco permiten llegar a la MOb 115.
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Síntesis de Ftalizinas.
La Ftalizinas, pueden prepararse en función del siguiente análisis retrosintético:
Las limitaciones de esta síntesis, están en relación a aquellas que se presentan en la preparación del compuesto 1,2-dicarbonílico aromático.
Proponer un diseño de síntesis para la siguiente molécula: | MOb 116
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Análisis. Con los IGFs necesarios sobre la MOb 116, se forma una molécula precursora cuya desconexión, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto dicarbonílico aromático y el tiofeno. La molécula de partida previsible es el anhídrido ftálico. |
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Síntesis. El anhídrido ftálico es un buen material de partida por su bajo costo y fácil preparación. El resto de reacciones, permiten mostrar el uso de la hidrazina. Se utiliza el POCl3, como agente directo para desplazar el OH e introducir el Cl, para la síntesis de la MOb 116. |
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Síntesis de Quinoxalinas
Las quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros de la benzodiazina más fáciles de preparar. Así, la síntesis de las Quinaxolinas podría encararse según el criterio que se siga en la desconexión inicial de la molécula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos.
Sintetizar las siguientes moléculas: | MOb 117
| MOb 118 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Análisis. El Flúor, de la MOb 117, es fácilmente sustituido por un nucleófilo, como la pirrolidina. La desconexión C=N, imínica se efectúa en una de las formas tautoméricas del precursor formado. |
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Síntesis. El compuesto dicetónico y el diamino aromático, no presentan dificultad en su preparación, como materiales de partida de la MOb 117
Análisis. Se inicia la desconexión por el enlace C-N de la amida presente en la MOb 118 y posteriormente por los enlaces imínicos. El 3-amino-4-nitrobenzoato de etilo, puede ser todavía desconectado hasta la anilina como material de partida. |
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Síntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario 3-amino-nitrobenzoato de etilo, que se combina con el oxaldehido y posteriormente con la morfolina para formar la MOb 118 |
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Síntesis de INDOLES
El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.
Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho
Síntesis de FISCHER
Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.
Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido. |
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Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:
Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción.
En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6-
El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera: |
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Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: | MOb 119
| MOb 120
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Análisis. La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión de la MOb 119. La desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.
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Síntesis: A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de forma la MOb. 119
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Análisis. La retro-transposición de la MOb 120, permite ver las estructuras de la cetona y el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la su síntesis. |
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Síntesis. Se protege los OH de la molécula de partida, formando un acetal cíclico y se reduce el grupo nitro para luego diazotar el amino. La reducción del diazocompuesto formado con sulfito de sodio, permite obtener el derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego conduce a la MOb 120 |
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Síntesis de BISCHLER
Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una a-arilaminocetona, que se prepara a partir de una anilina y un a-halocarbonilo.
Utilizando a-aminocetonas N-aciladas, la ciclación es más controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas: | MOb 121
| ….. | MOb 122
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Análisis. La MOb 121, el 3-fenil- 1H-indol, puede llevarse por dos IGFs hacia una estructura, desconectable por un enlace C-C, según propone la síntesis de Bischler. La anilina es una buena molécula de partida para la síntesis de la MOb 121. |
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Síntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego reaccionará con el a-bromo benzofenona, para formar una molécula que cicla con PPA. La aplicación de una base como el KOH y calor, se forma la MOb 121 |
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Análisis. La MOb 122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta según las previsiones de una síntesis de Bischler. Lo que conduce a la anilina como material de partida simple y asequible. |
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Síntesis. Nuevamente, se inicia la síntesis de la MOb 122, con la anilina y según la síntesis de indoles de Bischler y un alfa-bromo butanal |
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Síntesis de REISSERT
En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al grupo nitro sean suficientemente ácidos, y por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su formación, para combinarse con un compuesto carbonílico.
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: | MOb 123
| MOb 124
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Análisis. La MOb 123, es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexión, tomando en cuenta la síntesis de indoles de Reissert. De este modo, se llega al p-xileno como material de partida.
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Síntesis. El p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido, para ciclarse, descarboxilarse y así formar la MOb 123 |
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Análisis. La MOb 124, se empieza a desconectar según la estrategia que mejor convenga, para vincularlo con la síntesis de Reissert. |
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Síntesis. El material de partida que se propone para la síntesis de la MOb 124, puede prepararse a partir del benceno |
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Síntesis de LEIMGRUBER-BATCHO
Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posición orto al grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: | MOb 125
| ….. | MOb 126
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Análisis. Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de Leimgruber-Batcho, para la MOb 125,
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Síntesis. El intermedio 2,4-dimetil-1-nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y continuar con las reacciones previstas en el método de Leimgruber-Batcho, para la síntesis de la MOb 125. |
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Análisis. El grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la presencia de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo amino. La MOb 126, puede así, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno
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Síntesis. Para introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un organomagnésico, con el acetileno. La ciclación se produce por una reacción del grupo amino con el triple enlace. Las reacciones que siguen permiten formar la MOb 126. |
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Síntesis de BENZOFURANOS
El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de hulla y es mucho más estable al atasque químico que el furano.
Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de benzofuranos:
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Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes benzofuranos: | MOb 127
| ….. | MOb 128
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Análisis. La estrategia de desconexión, en la MOb 127, se direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reacción de condensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehído |
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Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar la MOb 127
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Análisis. La MOb 128 se funcionaliza con la adición de un grupo –COOEt, que permite luego desconectar por el enlace C=C. El compuesto dicarbonílico intermedio se forma por la reacción de un bromoéster con un derivado cetónico del fenol. |
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Síntesis. Se utiliza la condensación de Claisen, para formar los intermediarios que suegra ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final para formar la MOb 128. |
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Síntesis de BENZOTIOFENOS
El benzotiofeno, es la impureza azufrada más importante del naftaleno técnico, por lo que el benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de índigo tiene un gran valor.
Los métodos sintéticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano, pero se pueden mencionar los siguientes métodos.
a. A partir de benzotioderivados adecuados:
b. Por intermedio de una reacción de Diels-Alder
c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehído en un anillo bencénico por un nucleófilo azufrado adecuado y subsiguiente ciclización.
Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas: | MOb 129
| ….. | MOb 130
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Análisis. MOb 129 |
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Síntesis MOb 129 |
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Análisis MOb 130 |
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Síntesis MOb 130 |
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Problemas
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes moléculas:
1
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| 4
| 5
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6 | 7
| 8
| 9
| 10
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11
| 12
| 13
| 14
| 15
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16
| 17
| 18
| 19
| 20
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21
| 22
| 23
| 24
| 25
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26
| 27
| 28
| 29
| 30
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31
| 32
| 33
| 34
| 35
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36
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| 38
| 39
| 40
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41
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Referencias bibliográficas
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http://www.organic-chemistry.org/Highlights/
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Autor:
Wilbert Rivera Muñoz
Potosí –o- Bolivia
(UATF 2009)
[1] . CASON J. Química Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651
[2] Una buena desconexión es: Aquella que permite obtener moléculas precursoras, cuya síntesis es mucho más fácil que la molécula desconectada La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reacción involucrada en la desconexión
[3] CASON J. Op. Cit. Pág. 665
[4] Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representación suiza y actuó como secretario del Congreso de Química de Ginebra. Como representante de la Helvética Chemica Acta, una de las principales revistas internacionales de química, siguió realizando una intensa labor en las reformas de la nomenclatura química que siguieron a la de Ginebra.
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