3. Actividad profibrinolítica: el endotelio produce dos activadores del plasminógeno: 1. Tisular (TPA) y 2 Uroquinasa (u-PA) plasmina lisis coágulo.
4. Propiedades Procoagulantes (protrombóticas):
a. actividad proagregante fundamentalmente se realiza a través del colágeno IV – V endotelial que libera TxA2, con la consecuente adhesión, agregación y degranulación de las plaquetas. La unión de las plaquetas al endotelio está mediada por varias proteínas entre ellas la más importante FvW ( es liberada por trombina, endotoxinas, DDAVP –desmopresina-
b. actividad procoagulante: el endotelio tiene actividad tromboplastica una vez que presente una injuria. El FT reacciona con VII+Ca, para activar X. El endotelio estimulado por endotoxinas activa al FT. Al endotelio se une FIXa,VIIa X, puede activar XII, KAPM. Además produce la síntesis del inhibidor fisiológico del activador del plasminógeno (PAI –1) favereciendo el riesgo trombótico. La endotoxina y la trombina estimulan la sintesis dePAI-1.
Fase plaquetaria
Las plaquetas son restos citoplasmáticos de los megacariocitos de la MO, mide de 2 a 3 mm de diámetro,VM=10 días, circulan sin adherirse al endotelio o a otras plaquetas. La cubierta plaquetaria contiiene glucoproteínas (GP) receptores para proteínas adhesivas y agonistas responsables de la adhesión y agregación. Contiene 2 tipos principales de gránulos citoplasmáticos: 1. Los gránulos a: contienen tromboglobulina, PF4, factor de crecimiento, FvW, FV, fibrinógeno. 2. Gránulos densos: ADP, ATP, Ca, serotonina.
Estas sustancias son importantes para la hemostasia, reparación tisular.
¿Cómo se forma el coágulo hemostático?
Después de producirse el daño vascular, las plaquetas se agrupan en la lesión y se adhieren al sub-endotelio o al tejido perivascular expuesto –Adhesión plaquetaria- , siendo el componente más importante el colágeno, uniéndose a los receptores de la membrana a través de GPIb/IX y FvW. Simultáneamente, se produce la secreción plaquetaria, El ADP adhiere las plaquetas entre sí, creciendo el coágulo –Agregación plaquetaria.
La adhesión y agregación plaquetaria implica secreción, por lo cual favorece más a la adhesión y agregación de plaquetas degranuladas.
¿Qué papel juegan las plaquetas en la formación de fibrina?
Las plaquetas activadas van a ofrecer el ambiente ideal al proveer los FP necesarios para la fase fluida, especialmente FP3, quien tiene afinidad por Va, VIIIA,IX, Ixa
Fase plasmática
Este proceso es dinámico, multifactorial que va a conllevar a la formación de la fibrina (insoluble) mediante la activación de una serie de enzimas proteolíticas secuenciales: activación por contacto de la coagulación, la formación del activador intrínseco del X y del activador extrínseco del X, la vía común, trombina actúa sobre el fibrinógeno y fibrina insoluble mediante XIII.
Fase de contacto: se activa al ponerse en contacto la sangre o plasma con superficies extrañas cargadas negativamente (tejido conectivo por ruptura endotelial, colágeno, dextran, vidrio). Para su iniciación, amplificación y propagación requiere de: FXII, PK, K-APM (zimógeno) y FXI (cofactor no enzimático). Cómo se inicia: por la activación del XII por inter-acción con PK – XI sobre su superficie o por autoactivación
La fase de contacto se inicia con la unión del XII a una superficie cargada negativamente (vidrio, caolin, colágeno, tejido conectivo subendotelial o fosfolípidos plaquetarios). La activación del XII se inicia por la interacción con PK o XI, o bien por autoactivación. Una vez activado XIIa es capaz de activar al XI y PK para formar XIa y calicreína, los cuales activan recíprocamente al XII. La PK circula en plasma formando complejo con KAMP, al entrar en contacto con superficies negativas, son absorbidos sobre ella junto al XII. La calicreína libera bradiquinina mediador de múltiples acciones de la resp. Inflamatoria: incrementando la permeabilidad vascular, inducción del dolor, vasodilatación de pequeños vasos y contracción de fibra de músculo liso. El KAMP actúa como cofactor del XIIa, aumentando su capacidad de activar al XI y a la PK, e incrementa la velocidad de activación del XII por la calecreina.. Así, que XII, PK, KAMP participan en la coagulación como en la liberación de quininas. Además la calicreína y el XIIa son capaces de convertir el plaminógeno a plasmina y de activar la primera fracción del complemento C1. La deficiencia de los factores de la fase de contacto no ocasiona trastornos hemorrágicos.
El factor XI circula unido a KAMP y es activado por XIIa o tripsina, por la trombina y XIa en presencia de superficies cargadas negativamente. El XIa activa al IX, quien puede ser activado a través de la vía extrinseca mediante el complejo VIIa- FT. Una vez activado, el IXa convierte al X a Xa, en presencia de un complejo VIIIa, FP, Ca, IXa. La función del VIII es la de cofactor, acelerando la activación del X, del mismo modo que el V activa la conversión de protrombina a trombina. La trombina convierte al VIII en VIIIa, también es activado por Xa.
Vía extrínseca: cuando la sangre entra en contacto con extractos tisulares se desencadena inmediatamente la coagulación. A esta vía se le denomina extrínseca porque necesita de la participación de un factor ajeno al plasma como es el factor tisular (TS) para inniciarla.
El FT se expresa normalmente en la membrana celular de múltiples tejidos: cerebro, pulmón, placenta y riñón, pero es preciso que se produzca una lesión tisular para que dicho factor se exponga en la superficie celular y entre en contacto con el plasma, se sabe que los monocitos y células endoteliales son capaces de expresar FT si son estimulados por interleucina 1 o endotoxina. Cuando se produce un daño tisular, el contacto de las membranas celulares que contienen FT con el plasma conduce a la unión del VII con el FT. El VII se une a la fracción fosfolipidica del FT a través del Ca. El VII es activado por Xa y VIIa. Una vez activado forma un complejo con FT activando al X.
Conexiones de ambas vías: El primer punto de conexión se produce entre el XIIa y el VII, generándose VIIa con lo cual el XIIa no solo dispara la vía intrínseca sino la extrínseca. Otro puntos de conexión: el Xa incrementa la actividad del VII; la activación del IX por el complejo FT, VIIa.
El Xa convierte a la protrombina en trombina, aunque por sí mismo es capaz de activar es una reacción lenta, la velocidad de esta reacción se incrementa con la formación de un complejo Va, FP,Ca, Xa. El factor V actúa como cofactor en la activación de la protrombina por el Xa, además actúa como cofactor en la activación de la proteína C por la trombina en la superficie de las células endoteliales y es activado por trombina. La trombina así genereda ocupa un lugar central en la hemostasia debido a sus múltiples acciones enzimáticas: no solo actúa sobre el fibrinógeno, XIII, V sino sobre la protrombina, VIII, XI, proteína C y S. Además, su acción se extiende sobre las plaquetas, induciendo su agregación, y sobre las células endoteliales, estimulando la producción y secreción de prostaciclina, FvW, e inhibidor del activador del plasminógeno.
La trombina actúa sobre el fibrinógeno (por ruptura enzimática) liberando dos fibrinopéptidos A y dos fibrinopéptidos B. La moléccula resultante después de la liberación de los fibrinopéptidos es el monómero de fibrina. El siguiente paso es la polimerización de espontánea de los monómeros de fibrina, esto es muy soluble. El último paso es la formación de una malla resistente e insoluble, para lo cual se requiere la acción del XIII y Ca. El XIII es activado por la trombina.
Mecanismo de control de la coagulación
Existen fundamentalmente tres mecanismos naturales de anticoagulación:
1- sistema AT-III-Heparina que produce entre otros inhibición de la proteasa vitamino k-dependiente
2- sistema de la proteína C que inhibe los cofactores de la coagulación
3- el inhibidor de la vía extrínseca, denominado EPI o LACI
Sistema AT-III-Heparina: la AT-III es una proteína plasmática que inhibe la trombina, a otras proteasas vitaminoK-dependientes: IXa, Xa, XIIa, calecreína y plasmina. La heparina acelera la acción anticoagulante. Su importancia fisiológica como anticoagulante, se ha demostrado en los pacientes con deficiencia de AT-III con la manifestación clínica de episodios tromboembólicos recurrentes.
Sistema de la Proteína C: dicho sistema consta de dos proteínas plasmáticas vitamino K dependientes: PC y proteína S (PS) y un receptor de la trombina situado en las superficies endoteliales -la trombomodulina (TM).-
Cuando la trombina es generada en lugar de la lesión, el exceso de trombina se une a la TM de las células endoteliales. La TM modifica la especificidad por el sustrato de la trombina, de forma que se inhibe su capacidad de activar la coagulación y de forma simultánea se incrementa enormemente su capacidad de activar la PC. Este complejo Trombina –TM activa a la PC, la cual una vez activadad (PCa), se disocia del complejo de activación . La PCa forma un complejo con la PS en las superficies plaquetarias o endoteliales. La unión de ambas proteínas a las superficies se realiza mediante Ca. La PS actúa como cofactor favoreciendo la unión de la PCa a la superficie fosfolipídica mediante el Ca. El complejo PCa-PS inactiva a los factores Va y VIIIa , la PCa inactiva al inhibidor tipo I del activador del plasminógeno y de esta forma favorece la fibrinolisis. La PCa tiene dos inhibidores: el inhibidor de la PC y la alfa-1 antitripsina. La importancia anticoagulante de la PC y PS se demuestra por la alta incidencia de accidentes tromboembólicos en pacientes con déficit congénitos de estos. .
Inhibidores de la vía extrínseca: el complejo ATIII-Heparina inhibe todas las proteína VitK dependientes excepto VIIa, este factor es inhibido por el inhibidor de la vía extrínseca LACI o EPI.
Otros inhibidores naturales de la coagulación:
1. Cofactor II de la heparina: inhibidor selectivo de la trombina, aumenta su actividad en presencia de heparina, su déficit está asociado a trombosis.
2. Alfa- 2 Macroglobulina: inhibe la trombina
3. Alfa –1 antitripsina: inhibe al XIa, plasminógeno, PCa, quizás trombina. Su déficit no produce trombosis.
4. Inactivador del C1: inhibe al C1, XIIa, plasmina. La deficiencia produce edema angioneurótico, pero no de manifestaciones trombóticas.
Sistema Fibrinolítico
Su papel fundamental está relacionado con la eliminación de la fibrina que eventualmente se puede depositar en el árbol vascular, además está implicado en la biología de la inflamación, en la remodelación tisular, en la invasión tumoral, y la metastasis.
La activación del plasminógeno necesita de activadores, que pueden tener su origen en el plasma, en extractos naturales o en derivados de la orina.. Estos activadores son: la estreptoquinasa forma primero un complejo con el plasminógeno, y este activa al plasminógeno; la uroquinasa, la estafiloquinasa modo de acción similar a la estreptoquinasa; y el activador tisular del plasminógeno. También es activado por XII. Una vez activado se forma la plasmina, quien tiene acción sobre la fibrina, degrada los factores V y VIII, fibrinógeno. El sustrato natural de la plasmina es la fibrina. Los inhibidores de la fibrinolisis son: alfa 2 antiplasmina, alfa 2 macroglobulina, glicoproteína rica en histidina, C1 inhibidor, inhibidores específicos del activador del plasminógeno de tipo tisular y del activador tipo uroquinasa: PAI 1(tipo endotelial) principal inhibidor fisiológico de la activación del plasminógeno, PAI 2(placentario), PAI 3(urinario)
Pruebas de laboratorio:
1. Tiempo de trombina: mide el tiempo que tarda el fibrinógeno en transformarse en fibrina, cuando a un plasma citratado se le añade una solución de trombina. TT 18´´ -20´´, patológico>2´´. Con esta prueba podemos determinar una deficiencia de fibrinógeno y/o anomalías de la molécula del fibrinógeno (disfibrinogenemias). Así mismo, puede tratarse de CID donde se producen grandes cantidades de productos de degradación del fibrinógeno y fibrina
2. Tiempo de protrombina: mide la vía extrínseca de la coagulación y la final común hasta la formación de fibrina, mide de 12´´ -14´´, se expresa como relación dividendo el TP del paciente entre el tiempo control. Su alteración aislada debemos pensar en hepatotatías crónicas, deficiencia VII, V, X. En la ingesta de cumarínicos, hepatopatias severas,y transfusiones masivas sin adecuado reemplazo de los factores de coagulación se puede prologar el TP y PTTa.
3. PTTa: mide la vía intrínseca, si está prolongado y corrige al 50% debemos pensar en deficiencia de VIII y IX, sino corrige debemos pensar que estamos en presencia de un inhibidor: contra el factor VIII y el anticoagulante lúpico (síndrome de anticuerpos antifosfilipidicos), este último afecta todas las pruebas donde interviene los fosfolípidos, incluyendo el TT y PTT. Dicho síndrome no produce hemorragias y más bien está asociado a trombosis arterial o venosa recidivante y muerte fetal y abortos espontáneos. 4. Recuento plaquetario. Tiempo de sangría: mide la reacción endotelio-plaquetaria, por el método de Ivy es de 2 a 7 minutos.
Autor:
Antonio
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